Krónikus veseelégtelen betegek

(2003-ig „Klinikai orvostudomány és pszichológia interdiszciplináris tudományterületen” program)

Krónikus veseelégtelen betegek

életminőségét meghatározó tényezők:

alvászavarok és vérszegénység

Dr. Molnár Miklós Zsolt Doktori értekezés

Budapest, 2005

Témavezető: Dr. Mucsi István Bizottsági elnök: Dr. Járay Jenő

Hivatalos bírálók: Dr. Szűcs Anna, Dr. Deák György

Szigorlati bizottsági tagok: Dr. Rosivall László, Dr. Deák György és Dr. Németh Attila Programvezető: Dr. Kopp Mária; 2003-ig: Dr. Tringer László

Doktori Iskola vezetője: Dr. Rajna Péter

Kutatóhely: Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézet

Tartalomjegyzék

1. Bevezetés 8

2. Szakirodalmi áttekintés 11

2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége 11

2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése 11

2.1.2 Dializált betegek életminősége 12

2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége 16

2.2 Alvászavarok 19

2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló

alvászavarok és tüneteik 19

2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben 21

2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után 26

2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk 27

2.3 Anémia krónikus veseelégtelen betegekben 29

2.3.1 Az anémia definíciója, hatásai és kezelése 29 2.3.2. Az anémia előfordulása és hatásai predializált betegekben 31 2.3.3. Az anémia előfordulása és hatásai dializált betegekben 32 2.3.4 Az anémia előfordulása és hatásai transzplantáción átesett betegekben 35

3. Hipotézisek, célkitűzések 38

4. Módszerek 40

4.1 „Az alvászavarok gyakorisága és életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében” tanulmány módszertani sajátosságai 40 4.2 „Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében” és a

„Vérszegénység vesetranszplantációt követően” vizsgálatok módszertanának egyedi

elemei 43

4.3 A vizsgálatokban alkalmazott statisztikai módszerek 47

5. Eredmények 48

5.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály

betegeinek körében 48

5.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 57

5.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően 72

6. Megbeszélés 83

6.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében 83

6.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 87 6.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően 92

7. A kutatásokból levont következtetések, új eredmények összegzése 97

8. Köszönetnyilvánítás 100

9. Irodalomjegyzék 101

10. Saját közlemények jegyzéke 126

11. Összefoglaló 131

12. Summary 132

A dolgozatban használt rövidítések jegyzéke

ACEI - Angiotenzin konvertáló enzim inhibitor anti-HCV - Hepatitis C vírus elleni antitest BDI - Beck Depression Inventory

BMI - Body Mass Index, Testtömeg index

BNO-10 - Betegségek Nemzetközi Osztályozása 10. kiadás

CAPD - Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, Folyamatos ambuláns peritoneális dialízis

CPAP - Continuous Positive Airway Pressure, Folyamatos pozitív légúti nyomás CRP - C-reaktív protein

DOPPS - Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study

DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV.

EDS - Excessive Daytime Sleepiness, kóros nappali aluszékonyság EEG - Elektroenkefalogram

eGFR – Becsült glomeruláris filtrációs ráta EMG - Elektromiogram

EOG - Elektrookulogram EPO - Eritropoetin

ESRD - End stage renal failure, végstádiumú veseelégtelenség

ESRD-SI - End-Stage Renal Disease Severity Index, komorbiditást mérő skála ESS - Epworth Sleepiness Scale, Álmosságot mérő nemzetközileg használt skála FACIT - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, www.facit.org GFR - Glomeruláris filtrációs ráta

HBsAg - Hepatitis B vírus felületi antigén HD - Hemodialízis

Hgb - Hemoglobin

HRQoL - Health Related Quality of Life, Egészséggel összefüggő életminőség ICSD - International Classification of Sleep Disorders, Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása

IIRS - Illness Intrusiveness Ratings Scale, Betegségteher Index

KDQoL - Kidney Disease Quality of Life Questionnaire, életminőség kérdőív Kt/V, spKt/V - Dialízis dózisát mérő dimenzió nélküli szám

MDRD - Modification of Diet in Renal Disorders

MICS - Malnutrition and Inflammation Complex Syndrome, malnutríciós-gyulladásos komplex szindróma

MMF - Mycophenolat mofetil

MSLT - Többszörös Alváslatencia Teszt (Multiple Sleep Latency Test) MWT – Ébrenmaradási Készség Teszt (Maintenance of Wakefulness Test)

NKF K/DOQI - National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Non WL - Nem várólistás betegek

OSAS - Obstructive Sleep Apnea Syndrome, Obstruktív alvási apnoe szindróma PLMS - Periodic Limbs Movement in Sleep, Alvás alatti periodikus lábmozgások PSG - Poliszomnográfia

PTH, iPTH - Parathormon

REM - Gyors szemmozgással járó alvás (Rapid Eye Movement) RLS - Restless Legs Syndrome, Nyugtalan lábak szindróma RLSQ - RLS-Diagnostic Questionnaire, RLS-t szűrő kérdőív SF-36 - Short Form 36

TRESAM – Transzplantáltak vérszegénységével foglalkozó európai felmérés (Transplant European Survey of Anemia)

TSAT - Transzferrin szaturáció Tx - Vesetranszplantált

USRDS - United States Renal Data System VAS - Vizuális analóg skála

WL – Várólistán szereplő betegek

Táblázatok jegyzéke

1. táblázat: A 78 beteg demográfiai és klinikai paraméterei, illetve az egyes skálákon elért

átlagos eredmények. . 49

2. táblázat: Alvászavarban szenvedő, illetve nem szenvedő betegek demográfiai és klinikai

paraméterei 50

3. táblázat: Az egészségi állapot betegek által becsült értékét (vizuális analóg skála, VAS) és az életminőséget (Betegségteher Index, Illness Intrusiveness Ratings Scale, IIRS) befolyásoló tényezők elemzése lineáris regresszió segítségével 55 4. táblázat: Betegek demográfiai adatai az “RLS krónikus vesepótló kezelést igénylő

betegek körében” vizsgálatban 58

5. táblázat: Az RLS-ben szenvedő és tünetmentes betegek paraméterei a transzplantált

betegcsoportban 60

6. táblázat: Az RLS logisztikus analízise transzplantált betegek esetében 64 7. táblázat: Az RLS tüneteivel rendelkező és tünetmentes dializált betegek paraméterei 65 8. táblázat: Az RLS logisztikus analízise a teljes betegcsoportban 68 9. táblázat: Lineáris regressziós analízis különböző életminőség doménekre vonatkozóan

dializált és transzplantált betegek esetében 71

10. táblázat: A transzplantált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei 73 11. táblázat: Az immunszuppresszív terápia és a vérszegénység 78 12. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: szérum hemoglobin) 79 13. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: életminőség fizikai működés

alskálája) 82

Ábrák jegyzéke

1. ábra: Az alvászavarok gyakorisága a vizsgált populációban. A/ A vizsgálatban azonosított három fő alvászavar prevalenciája. B/ Az alvászavarban nem szenvedők, az egy, illetve egynél több alvászavarban szenvedők aránya 52 2. ábra: A betegek komorbiditása és az alvászavarok közötti kapcsolat 53

3. ábra: Az alvászavarok következményei 56

4. ábra: Az RLS prevalenciája transzplantált, várólistás és nem várólistás dializált betegek esetében 62 5. ábra: Az RLS és a krónikus veseelégtelenség stádiumai közötti összefüggés

transzplantáltakban 62

6. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma 63 7. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma dializáltakban 66 8. ábra: Életminőség domének területén elért pontszámok nyugtalan lábak szindrómában szenvedő és nem szenvedő transzplantált betegek esetében 69 9. ábra: A vashiány prevalenciája és a vérszegénység súlyossága közötti összefüggés 75 10. ábra: A szérum transzferrin szint és a vérszegénység előfordulási gyakorisága közötti

összefüggés 76

11. ábra: Vérszegény és nem vérszegény betegek életminőség doménjeinek

összehasonlítása 81

1. Bevezetés

Krónikus betegségekben, így a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körében igen gyakriak a különböző alvászavarok. Orvosi munkánk során érzékelhetjük továbbá, hogy a betegség egyéni megélése, a betegek életminősége milyen fontos klinikai tényező. Tudjuk, hogy a hasonló „klinikai, objektív paraméterekkel” rendelkező betegek betegség-megélése, életminősége milyen különböző is lehet, mennyire befolyásolja a betegek várható túlélését, hospitalizációját, gyakran együttműködését is. A fentebb említett tényezőkhöz hasonlóan igen fontos klinikai probléma a veseelégtelen betegek vérszegénysége. Az eritropoetin előtti korszak s napjaink veseelégtelen betegeinek általános állapota, életminősége összehasonlíthatatlan. A veseelégtelen betegek anémiáját tehát alapvető klinikai tényezőnek kell tekintenünk.

Az alvászavarok általában nem önállóan jelentkeznek, s ezt epidemiológiai felmérések is alátámasztják. Szomatikus és pszichés társbetegségek az alvászavarral küzdő betegek legalább felénél jelen vannak, súlyosbítva a betegek állapotát¹. A hazai és a nemzetközi gyakorlatban is az alvászavarok felismerése nem elfogadható². A szomatikus betegségek számos mechanizmussal okozhatnak alvászavart. Egyes esetekben a betegség patomechanizmusa megzavarhatja az alvás-ébrenléti ciklust. Az alapbetegség éjszakai és nappali következményei egyaránt hatnak az alvásra, hiszen a betegeknek gyakran megváltozik az életmódjuk (például kevesebbet mozognak, rendszertelenebbül élnek, sziesztáznak napközben). Nem szabad elfeledkeznünk a krónikus betegségekhez gyakran társuló pszichés következmények (elsősorban depresszió, szorongás) alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásáról sem. További szempontként említendő a különböző terápiás eljárások alvásra kifejtett hatása.

Az utóbbi 10-15 évben egyre több közlemény foglalkozott a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, illetve végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízissel kezelt betegek körében előforduló alvászavarokkal. A tanulmányokból kiderül, hogy e betegpopulációban igen gyakori ez a probléma, a betegek döntő többségénél hosszabb- rövidebb ideig kimutatható valamely alvászavar. Arra is utalnak adatok, hogy az alvászavarok hozzájárulnak a betegek rosszabb életminőségéhez^3-5. A vizsgálatok döntő többségében az alvászavarok diagnosztikájára kérdőíves módszereket alkalmaztak. Az

alvás- és ébrenléti zavarok definitív diagnosztizálását célzó poliszomnográfiás vizsgálatok száma e betegcsoportban csekély, bár számuk az utóbbi években kismértékű növekedést mutat^5-14.

A különböző vizsgálatok adatai szerint a dializált vesebetegek 30-80%-a panaszkodik alvással kapcsolatos problémákra. Ezek hátterében legtöbbször inszomnia vagy ún.

elsődleges alvásbetegségek, mint nyugtalan lábak szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS), alvás alatti periodikus lábmozgászavar (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), centrális vagy obstruktív alvási apnoe állnak. Ezt alátámasztandó csak néhány adatot említek: inszomniás panaszokról a peritoneális vagy hemodialízis kezelésben részesülők 50%-a számolt be, szemben az egészséges kontrollcsoportban tapasztalható 12%-os prevalenciával¹⁵. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint a művesekezelés technikai feltételeinek javulása ellenére sem változott az inszomnia prevalenciája¹⁶. RLS-t, illetve PLMS-t végstádiumú vesebetegek 30-69%-ában írtak le^17,18. Az obstruktív alvási apnoe prevalenciája a különböző közlemények alapján 50%-70% a krónikus veseelégtelenség betegek körében^8,17,19-21. Ez a szám jóval magasabb az átlagpopulációs vizsgálatokban kimutatott 2-4%-os értéknél, még akkor is, ha figyelembe vesszük, hogy az életkor előrehaladtával a prevalencia nő²². Bár a túlzott nappali álmosságnak az alvászavarokon kívül számos más oka is lehet, a fentiek tükrében nem meglepő, hogy a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 30-66%-ánál mutattak ki túlzott nappali álmosságot^8,12,14,23.

Az elmúlt évtizedben az életminőség kutatások száma is megnőtt az orvosi irodalomban. Pontos költség-hatékonysági elemzések ma már elképzelhetetlenek az életminőséget jellemző paraméterek figyelembevétele nélkül. Az "objektív" tényekhez és adatokhoz szokott szakemberek számára szükséges annak megismerése, hogy az életminőség, mint "szubjektív" paraméter számos megbízható vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora^24-29. Az életminőség -kutatások igen fontosak a krónikus betegségben szenvedők, így a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek monitorozásában is. Választ adhatnak többek között olyan alapvető kérdésekre, hogy az egyes betegek esetében mely vesepótló modalitás bíztosítja a várható legjobb minőségű életet, illetve melyek azok a tényezők, amelyek a

betegek mindennapi életében a legtöbb problémát okozzák. Ezeknek a tényezőknek a felderítése, izolálása vezethet el oda, hogy céltudatosan kezeljük őket megkönnyítve ezzel a betegek életét. Ilyen tényezők például az alvászavarok és az anémia jelenléte^3-5.

Ross és munkatársainak metaanalízise igazolta, hogy a krónikus betegségekben, tumoros megbetegedésben, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anémia kezelése a betegek életminőségének javulásához vezet³⁰. Az irodalomban nagyszámban találunk olyan vizsgálatokat, melyek a dialíziskezelésben részesülő betegek vérszegénységével foglalkoznak, s az utóbbi években egyre inkább nő a predialízis stádiumban levő betegek anémiáját vizsgáló tanulmányok száma is^31-35. Viszonylag kevés azonban a vesetranszplantált betegek anémiáját vizsgáló tanulmány^36,37. A vesetranszplantált betegek fiziológiai értelemben hasonlítanak a predialízis stádiumában levő betegekhez, így feltételezhető, hogy az anémia kezelése ebben a betegcsoportban is pozitív hatást fejtene ki a betegek életkilátásaira, életminőségére. Ezidáig csak egy tanulmány vizsgálta az anémia kezelésének életminőségre kifejtett hatását ebben a betegcsoportban³⁸. Az anémia prevalenciájának felmérése, s életminőségre kifejtett hatása tehát további vizsgálatokat igényel.

Kutatásaim során a veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó számos tényező közül az alvászavarokat és a vérszegénységet, s azok potenciális következményeit elemeztem. Jelen dolgozatban a veseelégtelen etegek alvászavarainak és a poszttranszplantációs anémiája kérdéskörét vizsgálom.

2. Szakirodalmi áttekintés

2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége 2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése

Az életminőség és annak mérése a klinikai kutatásban az utóbbi években, évtizedben egyre nagyobb szerepet nyert. A krónikus betegségekben a betegek állapotának jellemzésére hagyományosan használt, objektívnek tartott biológiai és klinikai paraméterek nem mutatják teljességében a betegek valódi állapotát. A kezdetleges módszertani bizonytalanságok után napjainkban számos, különböző betegcsoportokon végzett vizsgálat bizonyítja, hogy a megfelelő eszközökkel és módszerekkel mért egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life - HRQoL) a morbiditás és a mortalitás független prediktora. Napjainkban a korábbi végpontok (morbiditás, mortalitás) mellett egyre gyakrabban találkozunk az életminőséggel, mint végponttal a különböző klinikai vizsgálatokban és a költség-hatékonysági, illetve egészség-gazdasági elemzésekben.

Általános értelemben az életminőség meglehetősen komplex, alapvetően szociológiai fogalom³⁹. Az orvosi kutatásokban az egészséggel kapcsolatos életminőséggel (Health Related Quality of Life - HRQoL) foglalkozunk, jelezve, hogy számos olyan tényezőt (pl. jövedelem, szabadság, lakókörnyezet stb.), mely globálisan az életminőség fontos meghatározója, figyelmen kívül hagyunk, ezáltal a hangsúly az egészséggel szorosabban összefüggő tényezőkre kerül.

Jelenleg nincs egységes definíció a HRQoL fogalmára. Az egészséggel kapcsolatos életminőség fogalma az egészség testi, pszichológiai és szociális vonatkozásait, valamint a betegséggel, illetve a betegség kezelésével kapcsolatos területeket foglalja magába annak figyelembevételével, hogy ezek elkülönülő, a páciens tapasztalatai, hiedelmei, értékei, elvárásai és percepciója által alapvetően befolyásolt területek. Fontos annak hangsúlyozása, hogy az életminőség az egyénnek saját egészségi állapotáról alkotott szubjektív véleménye, a betegség megélésén, a betegséghez való alkalmazkodáson alapul.⁴⁰ Ennek megfelelően például az önbecslésen alapuló fizikai teljesítőképességet, funkcionalitást leíró életminőség értékek nem azt jelentik, hogy a páciens milyen fizikai állapotban van, hanem azt, hogy milyen állapotúnak érzi magát. Természetesen ez azt is jelenti egyben, hogy objektív mérőeszközökkel (pl. terheléses vizsgálatok) két hasonlóan

teljesítő, hasonló „objektív eredményekkel” rendelkező ember életminősége lényegesen eltérő lehet. Az életminőség tehát egy szubjektív paraméter, mely számos vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora^24-28. Több tanulmány igazolta, hogy az egészséggel összefüggő életminőség három fő tényezője, a szociális támogatottság, a depresszió és a betegség percepciója végstádiumú vesebetegek körében is a mortalitás független prediktora^25,27,41.

Az egészséggel kapcsolatos életminőség legalkalmasabb felmérése a személyes interjú, azonban erre csak ritkán, például új kérdőívek kidolgozása során kerülhet sor.

Különösen nehéz és problematikus a feladat akkor, ha az életminőséget vagy annak egyes területeit kvantitatíve akarjuk meghatározni. E célra a gyakorlatban leggyakrabban egy komplex elméleti koncepció, korábbi interjúk, valamint ismételt pszichometriai analízis és értékelés alapján kidolgozott kérdőíveket használunk. A kérdésekre adott válaszokat pontozzuk. A pontokat egy matematikai algoritmus alapján összegezve és átalakítva kapjuk meg az adott domén vagy skála összpontszámát.

2.1.2 Dializált betegek életminősége

A dializált betegek életét a betegség és kezelésének számos szövődménye nehezíti. A szövődmények egy része bár az életkilátásokat befolyásolja, tünetszegény (pl.

magas vérnyomás), más részük (pl. anémia, csontbetegség) a mindennapi életet is döntően befolyásolja, az életkilátásokra, a morbiditásra is dokumentált hatással rendelkezik. Vannak azonban olyan, a betegek mindennapi életét nagymértékben megkeserítő tünetek is (pl.

viszketés), melyek életkilátásra gyakorolt hatása elhanyagolható. A dialízis kezeléssel gyakran invazív beavatkozások járnak együtt, melyek nagy hatással vannak a betegek életminőségére. Mindezek alapján érthető, hogy a szokásos klinikai, laboratóriumi markerekkel a betegek állapota csak részlegesen írható le, s a különböző kezelési modalitások összehasonlítása során nagy szerep jut a betegek szubjektív állapot- percepcióját is megjelenítő egészséggel kapcsolatos életminőségnek.

Az alacsonyabb szociális támogatás, a rosszabb compliance és a betegség hatásainak negatív percepciója számos vizsgálatban a mortalitás független prediktorának bizonyult^28,41. DeOreo 1000 dializált beteget vizsgáló tanulmányában a betegek SF-36 skálával mért

funkcionális állapota a mortalitásnak és a hospitalizációnak ugyanolyan fontos prediktora volt, mint a dialízis minőségét és mennyiségét jellemző biokémiai paraméterek. Az életminőség skála minden 5 pontnyi emelkedésével a 2 éves túlélés 10%-kal nőtt⁴¹. Mapes és munkatársai a multikontinentális, több, mint 7000 beteg adatait elemző Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS) előzetes eredményei alapján megerősítették, hogy a KDQoL (Kidney Disease Quality of Life Questionnaire) skálával mért életminőség a morbiditás és a mortalitás jó prognosztizáló tényezője²⁸. A tanulmány szerint a KDQoL kérdőívben a fizikális vagy a mentális komponensben elért magasabb pontszám 5-8%

rizikócsökkenést jelent a hospitalizációban, és 9-23% csökkenést a mortalitásban.

Az eddigi vizsgálatok eredményei alapján a veseelégtelen betegek életminőségét befolyásoló tényezők közül a következők bizonyultak a leginkább lényegesnek: a beteg kora, neme, a kísérőbetegségek, az anémia, a szociális tényezők, az alkalmazott kezelés fajtája és hatékonysága, a depresszió és a tápláltság.

2.1.2.1 Demográfiai tényezők

Számos tanulmány során a nők rosszabb életminőséget jeleztek, mint a férfiak.

Ezt megfigyelték dialízis előtt álló^42,43, dializált^44,45, és sikeres veseátültetetésen átesett betegek^46,47 esetében is. A jelenség valószínűleg részben visszavezethető arra a megfigyelésre, hogy a nők általában negatívabb betegségpercepcióval rendelkeznek, s szociális szerepük ellátása is jobban sérül betegségük miatt, mint a férfiaké. Több tanulmány eredményei szerint az életminőség az életkor előrehaladtával romlik^46,48-50, míg más vizsgálatok ezt cáfolják^51,52. A gyakrabban használt kérdőívek nem veszik figyelembe a különböző korcsoportokra jellemző eltérő fizikai aktivitást. Lehetséges, hogy a végstádiumú veseelégtelenség életminőségre gyakorolt hatása az idősebb betegek körében kisebb, ami az idős betegek csökkent elvárásaival lehet kapcsolatos, azaz az idős betegek feltehetően könnyebben veszik tudomásul a betegség és a kezelés által jelentett terheket és korlátokat, mint a fiatalok⁵³.

2.1.2.2 Szociális tényezők

A munkanélküliség, az alacsony iskolai végzettség és a kevés jövedelem rosszabb életminőséggel jár együtt mind a dialízis előtt álló veseelégtelen betegek^42,43, mind a

dializáltak körében⁴⁶. Munkaképes korban a foglalkoztatottság az életminőséget jelentősen befolyásoló tényező. Általában a betegek csak kis százaléka tudja folytatni munkáját a dialízis kezelés megkezdése után, s bár az egészségi állapot javul transzplantáció után, a betegek foglalkoztatottsága többnyire nem változik számottevően⁴⁷.

2.1.2.3 Pszichés tényezők, depresszió és alvászavar

A leggyakoribb pszichés probléma végstádiumú veseelégtelenségben a depresszió. A dializáltak körében előforduló depresszió incidenciájáról eltérő adatokat közöltek^54-58, mely részben a különböző diagnosztikus kritériumok és mérőeszközök használatával magyarázható: például Beck Depresszió Kérdőívvel (BDI) a dializált betegpopuláció több, mint 70%-ának volt valamilyen mértékű depressziója, míg az Amerikai Pszichiátriai Társaság kritériumai szerint ugyanez 6-18 %^55,56.

A vesebetegek alvászavarai és szomatikus állapotuk közötti kapcsolatot is elemezték⁵. A nappali közérzetre, teljesítőképességre, testi-lelki jólétre kiható alvászavar és a depresszió befolyásolhatják a krónikus betegséggel való megküzdési stratégiát ("coping"), ami a terápiás compliance-re is hatással lehet. Ez azért is kiemelt fontosságú, mert a vesepótló kezeléssel kapcsolatos non-compliance súlyos állapotromláshoz vezet.

Veseelégtelen betegek körében az inszomnia a leggyakoribb alvászavar, s ez sokszor pszichés betegségekkel, depresszióval társul⁵⁹.

A szociális támogatottság mortalitásra gyakorolt szerepét számos krónikus betegségben szenvedő csoportban leírták^60-62. Ezt az összefüggést végstádiumú veseelégtelen betegek körében is demonstrálták^53,60,63. Ismert, hogy a magasabb szociális támogatottságú betegek korábban fordulnak nefrológushoz, a hangulatuk és az életminőségük is jobb⁶¹.

2.1.2.4 Tápláltsági állapot

A tápláltsági állapot egyike azoknak a tényezőknek, amelyek jelentős hatással vannak a vesebetegek morbiditására és mortalitására, ezért meglepő, hogy kevés vizsgálat történt a tápláltsági állapot és az életminőség kapcsolatának felderítésére dializált betegek körében. Az olasz DIA-QOL csoport 300 dializált beteg életminőségét vizsgálta az SF-36 skála segítségével. Azt találták, hogy a tápláltsági állapotot legpontosabban a szérum

albuminszint jelezte, melynek alacsony értékeihez a skála fizikai alskáláján elért alacsonyabb pontszámok párosultak⁴⁴. Több mint ezer dializált betegtől Dwyer és munkatársai által felvett kérdőív (SF-36) elemzése azt mutatta, hogy a tápláltsági állapot néhány egyszerű paramétere (pl. étvágy, energiabevitel, szérum albumin) szoros összefüggésben van a betegek életminőségével a komorbiditás, illetve a dialízis dózis eltéréseinek figyelembe vétele után is⁶⁴. Egy másik tanulmány 289 véletlenszerűen kiválasztott dializált betegen végzett keresztmetszeti vizsgálat szerint az alacsony albuminszint a beteg életkorától, nemétől, a vesebetegség kiváltó okától, a dialíziskezelés időtartalmától és az egyéb kísérőbetegségektől függetlenül is összefüggésben volt az életminőség skálával mért csökkent fizikai és szociális funkciókkal, valamint a vesebetegség okozta teher nagyságát jellemző pontszámokkal⁶⁵.

2.1.2.5 A dialízis módja és hatékonysága

Az eddigi vizsgálatok nem mutattak összefüggést a hemodialízis során alkalmazott membrán típusa (cellulóz vagy szintetikus), a dializátumban használt puffer (bikarbonát vagy acetát) vagy a Kt/V (dialízis dózisa) érték és az életminőség között⁶⁶, bár ezt részben az alkalmazott eszközök és vizsgálati elrendezés problémái is magyarázhatják.

Evans és munkatársai vizsgálatában a folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek jobb életminőségről számoltak be, mint hemodializált társaik⁶⁷.

Cameron és munkatársai 49 publikált összehasonlító vizsgálat metaanalízise során arra keresték a választ, hogy a különböző vesepótló kezelések milyen hatással vannak az életminőség két komponensére, a pszichoszociális jólétre és az emocionális disztresszre.

Eredményeik szerint a dialízis központokban hemodializált betegek nagyobb lelki disztresszről számoltak be, mint az otthon hemodializáltak. A folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek pszichoszociális jólét terén magasabb pontszámot értek el, mint a kórházi hemodializáltak⁶⁸. Ugyanakkor a szerzők felhívták a figyelmet két fontos szempontra: (1) bár az elemzésbe bevont vizsgálatok eredményei alátámasztani látszanak a jelenlegi klinikai tapasztalatokat, a metaanalízis következtetéseit megkérdőjelezheti a nem publikált, nem szignifikáns eredményeket mutató vizsgálatok esetleges létezése. (2) Ugyancsak a vizsgálatok értékét csökkenti az a tény, hogy számos

vizsgálat esetében az összehasonlított csoportok több faktor (kor, nem, iskolázottság, foglalkoztatottság) tekintetében különböztek. Mivel ezek a faktorok önmagukban is összefüggésben vannak az életminőséggel, a szerzők szerint az irodalomban publikált vizsgálatok alapján nem zárható ki, hogy az eltérő vesepótló kezelésben részesülő betegek életminősége között észlelt különbség a kezelések előtt már fennálló, a kezeléstől független tényezőknek tulajdonítható.

2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége

Több nemzetközi vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a vesetranszplantált betegek életminősége jobb, mint dializált társaiké ^68-70. Cameron és munkatársai által elvégzett, a korábbiakban már említett metaanalízis szerint a transzplantált betegek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el a pszichoszociális jólét domén esetében, illetve szignifikánsan alacsonyabb emocionális disztresszről számoltak be, mint hemodializált társaik⁶⁸. Fujisawa és munkatársai az SF-36 kérdőív segítségével mérték fel transzplantált és hemodializált betegeik életminőségét. Eredményeik szerint a transzplantált betegek életminősége jobb volt (fizikai funkció, fájdalom, szociális funkció, általános egészség domének mentén), mint transzplantációs várólistán nem szereplő hemodializált társaiké⁶⁹. A következőkben a transzplantált betegek életminőségét meghatározó tényezőket vesszük sorra.

2.1.3.1 Demográfiai tényezők

Míg dializált betegek esetében az életkor és az életminőség összefüggése nem egyértelmű, addig transzplantált betegek esetében az eddig ismert adatok amellett szólnak, hogy az idősebb betegek azonos életkorú egészséges társaikhoz viszonyított életminősége jobb, mint fiatalabb betegtársaiké⁷¹. Mivel a vizsgálatok száma igen csekély, a kérdés további vizsgálatokat igényel. Felmerül továbbá a kérdés, hogy az idős vesepótló kezelésben részesülő betegek esetében a transzplantáció nyújt-e előnyöket. Sem etikai, sem szakmai okok nem indokolják, hogy az idősebb betegek transzplantációjáról lemondjunk⁷².

Jassal és munkatársai által végzett számítások szerint idősebb betegek esetében gazdaságosabb lehet a transzplantáció elvégzése abban az esetben, ha a beteget belátható időn belül transzplantálják. A várólistán eltöltött hosszú idő azonban drámai módon csökkenti a várható gazdasági előnyöket⁷³. Az életkoron kívül a betegek neme és rassza is befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Johnson és munkatársai vizsgálata szerint az afro-amerikaiak, illetve a nők esetében kisebb életminőség-nyereség várható vesetranszplantációt követően⁷⁴. Rebollo és munkatársai is igazolták a nem életminőséget befolyásoló szerepét ebben a betegcsoportban⁷⁰.

2.1.3.2 Pszichés és szociális tényezők

A veseelégtelen betegekről eddig megismert adatok alapján feltételezhető, hogy a depresszió jelenléte negatívan befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Egy jelenleg is tartó vizsgálat szerint transzplantált betegek körében gyakoriak a depressziós tünetek, melyek azonban szignifikáns mértékben javulnak a terápiás intervencióként alkalmazott pszichoterápia után⁷⁵. További, az életminőséget meghatározó tényező a betegek iskolázottsága⁷⁰. Az alacsonyabb iskolai végzettséggel rendelkező betegek a fizikai életminőség alskálák esetében szignifikánsan rosszabb életminőséget jeleztek, mint magasabb végzettséggel rendelkező társaik⁷⁰.

2.1.3.3 A kezeléssel kapcsolatos tényezők

Diabéteszes nefropátiában szenvedő betegek esetében a kombinált vese- hasnyálmirigy transzplantáció jobb életminőséget eredményez, mint a vesetranszplantáció önmagában^76-78. Egyes adatok arra utalnak, hogy az életminőség nyereség csak a diabétesszel összefüggő életminőség többletben merül ki⁷⁹. További fontos tényező a transzplantált betegek vesefunkciója. Fujisawa és munkatársai által végzett regressziós analízis eredménye szerint a transzplantált betegek életminőségének több doménje esetében is a szérum kreatinin szint független prediktornak bizonyult⁶⁹. A betegek immunszuppresszív kezelése is befolyással lehet a transzplantált betegek életminőségére,

de a kérdést részletesebben vizsgáló tanulmányok hiányoznak. Az eddig elvégzett tanulmányok alapján valószínűsíthető, hogy a cyclosporin terápia mellett a betegek életminősége jobb, mint az azathioprin alapú, régebben használt kombinációk mellett ^80,81. A cyclosporin mellett napjainkban egyre elterjedtebb a tacrolimus alapú immunszuppresszió a vesetranszplantált betegek esetében. Egy összehasonlító vizsgálat eredménye szerint a tacrolimus alapú immunszuppresszióval kezelt betegek életminősége jobb volt, mint a cyclosporin alapú kombinációval kezelt betegeké ⁸². Rebollo és munkatársai által végzett tanulmány szerint a transzplantált betegek életminőségét három, korábban még nem említett tényező is befolyásolja: a komorbid betegségek száma, a transzplantáció óta eltelt idő és a szérum hemoglobin értéke⁷⁰.

2.2 Alvászavarok

2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló alvászavarok és tüneteik

2.2.1.1 Leggyakoribb alvászavarok

Az alvászavarok osztályozását több nemzetközi klasszifikációs rendszer is ismerteti (BNO-10., DSM-IV, ICSD). A legrészletesebb az Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Sleep Disorders - ICSD), mely 84 féle alvászavart ismertet.

Jelen dolgozatomban csupán a krónikus veseelégtelenségben és a végstádiumú veseelégtelenségben leggyakoribb négy alvászavart tekintem át.

2.2.1.2 Inszomnia

Az inszomnia lényegében egy tünet. Inszomniáról beszélünk, ha az alvás nem felel meg alapvető funkciójának, folyamata megzavart, tartalma megrövidült és nem vezet a szellemi-fizikai készenléti állapot restorációjához⁸³. Az inszomniás tünetek (elalvási vagy átalvási nehézség, korai ébredés, a kialvatlanság nappali következményei) hátterében gyakran találunk életmódból következő vagy depresszióval összefüggő panaszokat. Az inszomniás panaszok hátterében igen gyakran depresszió húzódik meg, s a két fogalom között bonyolult, kétirányú kapcsolat áll fenn^84,85. A kapcsolat kétirányú, mert az inszomnia nem csupán a depresszió egyik vezető tünete lehet, hanem a kezeletlen inszomnia depresszióhoz, szorongásos zavarokhoz, alkoholizmushoz is vezethet⁸⁶. Az inszomnia diagnosztizálása anamnesztikus adatokon alapul, azonban fontos szerepe van az alvásnaplóból nyert adatoknak is. Az inszomniás panaszok gyakran másodlagos eltérések, más primer alvászavarok tünetei: az RLS elalvási, a PLMS pedig átalvási inszomniát okozhat. Az inszomniák kezelésében alapvetően oki terápiára kell törekednünk. Szomatikus betegek kezelésében különösen lényeges, hogy lehetőleg a nem gyógyszeres kezelési módokat részesítsük előnyben, illetve kombináljuk a farmakológiai terápiával⁸³.

2.2.1.3 Mozgászavarok: nyugtalan lábak szindróma (RLS) és alvás alatti periodikus lábmozgászavar (PLMS)

Az RLS, mely fájdalommal járó kellemetlen mozgászavar, nyugalmi helyzetben, elsősorban az alsó végtagokban jelentkezik. A kórkép diagnosztizálása során feltétlenül szükséges a következő négy alaptünet megléte⁸⁷: 1, a láb mozgatásának kényszere, melyhez gyakran társul kellemetlen érzészavar; 2, a mozgásra való késztetés elsősorban nyugalomban jelentkezik (ülve, fekve); 3, a mozgásra való késztetés mozgással (járkálás, nyújtózás) megszűnik vagy enyhül, s ez az enyhülés legalább a mozgás idejéig eltart; 4, a tünetek elsősorban vagy kizárólag este, éjszaka jelentkeznek. A tünetek cirkadián ingadozást mutathatnak, este rosszabbodnak, elalvási inszomniát okozva. A betegség átlagpopulációs prevalenciája 2%-15%, s nagymértékben rontja a betegek életminőségét.

Az RLS lehet idiopátiás (elsődleges, familiáris) és másodlagos megbetegedés. A szekunder RLS patofiziológiájában egyik vezető ok az urémia jelenléte. Kialakulásában metabolikus tényezők (urémia, diabétesz), idegrendszeri eltérések, a dopamin anyagcsere zavara, egyes esetekben perifériás neuropátia, anémia, vashiány, vitamin - és nyomelemhiány is szerepet játszhat, s terhességben is megjelenhet.

Az RLS tüneteivel rendelkező betegek 80%-ban egy másik alvásbetegség, a csupán alvás közben jelentkező periodikus lábmozgászavar (PLMS) is jelen van. A PLMS során a páciens rendszeresen, 20-40 másodpercenként, az éjszaka során akár több száz alkalommal megmozdítja a lábát, lábujját vagy lábfejét, s ez alvásfragmentálódáshoz és következményes nappali aluszékonysághoz vezethet.

2.2.1.4 Alvási apnoe

Az alvásfüggő légzészavarok közül értekezésemben megemlítem a centrális alvási apnoet, és részletesebben ismertetem az obstruktív alvási apnoe szindrómát (OSAS). A centrális apnoe elsősorban különböző neurológiai betegségek kapcsán vagy krónikus szívelégtelenségben jelentkezik, és a légzés központi szabályozásának alvás alatti instabilitását jelenti, mely légzésszünetekkel jár⁸⁸. Az OSAS a felső légutak ismétlődő

elzáródásával, hangos, egyenetlen (malignus) horkolással járó légzészavar^89,90. Az OSAS prevalenciája az átlagpopulációban 2%-4%, s az életkor előrehaladtával emelkedik²². A folyamat alapja, hogy alvás alatt csökken a garat izomtónusa. A kórkép kialakulásában szerepet játszanak továbbá az elhízás következtében fellépő anatómiai elváltozások, egyes hajlamosító kranio-faciális elváltozások, életmódbeli tényezők és a garatizmok neuropátiája és miopátiája⁸³. A garat az izomtónus csökkenése miatt időszakosan elzáródik, melynek következtében mikroébredések jönnek létre, s ez alvásfragmentálódáshoz és a szimpatikus idegrendszer aktiválódásához vezet. Az alvásfragmentáció egyik vezető tünete a nagyfokú nappali aluszékonyság. Az alvásfragmentáció különböző neuro-hormonális elváltozásokat eredményez, újra, meg újra aktiválja a szimpatikus idegrendszert, melynek következtében súlyos szekunder betegségek lépnek fel vagy romlanak (hipertónia, stroke, infarktus, impotencia, csökkent glükóz tolerancia, csökkent memória és koncentrációkészség, s más neuropszichiátriai tünetek). A szekunder betegségeken túl az OSAS más egyéb súlyos következménnyeket (elalvásos balesetek) is eredményez^91,92.

Az obstruktív alvási apnoe és a magasvérnyomás betegség összefüggése régóta ismert az irodalomban^93,94 és az eddigi adatok arra utalnak, hogy az OSAS a hipertenzió és a következményes kardiovaszkuláris morbiditás, a stroke és a miokardiális infarktus rizikótényezője az átlagpopulációban⁹⁵. Az eddigi legismertebb vizsgálat a "Walla Walla Project" kutatási eredményei azt mutatták, hogy az obstruktív alvási apnoe jelentős mértékben aluldiagnosztizált kórkép⁹⁶. Az OSAS diagnosztizálásának arany standardja a poliszomnográfiás vizsgálat, de ismert PSG segítségével validált, a tünetek jelenlétét vizsgáló szűrőeszköz, validált kérdőív is.

2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben 2.2.2.1 Alvászavarok krónikus veseelégtelenségben szenvedők körében

Kevés irodalmi adat ismert, mely a veseelégtelen betegek alvászavaraival foglalkozik. A tanulmányokban a beválasztott betegcsoport rendkívül változatos, az alkalmazott módszertan kevésbé standardizált, mely az eredmények összehasonlíthatóságát is megnehezíti. Az elmúlt években elvétve jelent meg egy-egy, a predializált betegek

alvászavaraival foglakozó tanulmány, a transzplantált vesebetegekről pedig szinte kizárólag esettanulmányok állnak rendelkezésre.

Az alvászavarok prevalenciája vesebetegek körében 30-80% körüli3-21,23,97-113. A különbséget az eltérő beteganyag és módszertan okozhatja. Rendkívül kevés azon vizsgálatok száma, mely az „aranystandard” éjszakai poliszomnográfiás alvás- vagy nappali éberségi vizsgálatot alkalmaz az alvászavarok gyakoriságának és jellemzőinek vizsgálatára.

Az eddig megismert adatok alapján a veseelégtelenségben szenvedők alvászavarainak etiológiájában feltételezhető tényezőket három nagy csoportba oszthatjuk⁸³. Ilyen tényezők lehetnek a patofiziológiai okok (sav-bázis háztartás és elektrolit zavarok, urémiás toxinok, renális eredetű anémia és polineuropátia, gyógyszerek), pszichés tényezők (hangulatzavarok, szorongásos kórképek, aggódás, szexuális zavarok, pszichoszociális problémák), életmódból adódó tényezők (mozgásszegény életmód, szunyókálás dialízis alatt, korai felkelés a reggeli kezelés miatt)⁸³. A fenti tényezők megerősítésére illetve elvetésére azonban igen kevés adat áll rendelkezésünkre.

Nincs elegendő adat arra vonatkozóan sem, hogy a dialízis kezelés típusa, ideje vagy a beállítás paraméterei miképpen befolyásolják az alvászavarok jelenlétét. Bliwise és munkatársai vizsgálatai szerint a reggeli turnusban kezelt betegek túlélési esélyei jobbak társaikénál¹¹¹. A szerzők ezt az eredményt a délutáni/esti műszak alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásával magyarázták. A tanulmány eredményeinek megbízhatóságát csökkenti az a tény, hogy nem megfelelően kontrollálták a különböző műszakokban kezelt betegek esetlegesen eltérő komorbiditását, klinikai állapotát. Mendelson és munkatársai nem találtak eltérést a dialízis napján és az azt követő napon vizsgálva az alvászavar súlyosságát¹¹². Egy másik tanulmányban 135 dializált beteg közül 47% panaszkodott alvászavarra, s ez utóbbiak fele a problémát a kezelés megkezdésének idejére vezette vissza¹¹³. Holley és munkatársai kérdőíves tanulmányában mind a hemodializált mind a peritoneális dialízisben részesülők közel 50%-a panaszkodott alvászavarra. A vizsgált demográfiai és pszichés paraméterek közül csupán a koffeinfogyasztás és az aggódás érzése mutatott összefüggést az alváspanasszal, a dialízis dózisa (Kt/V) nem¹⁵. Egy másik vizsgálatban a betegek 85%-a panaszkodott inszomniára. A tanulmány eredményei szerint a reggeli turnusba járók szignifikánsan kevesebbet aludtak a kezelést megelőző éjszaka, mint

a délutáni műszakosok¹¹⁴. Az irodalmi adatok tehát közel sem egyértelműek abban a tekintetben, mely paraméterek befolyásolják az alvászavarok kialakulását ebben a betegcsoportban.

2.2.2.2 Inszomnia vesebetegek körében

Az ismert mechanizmusokon túl életmódbeli, biológiai és a dialízis kezeléssel összefüggő tényezők játszhatnak szerepet az inszomnia kialakulásában ebben a betegcsoportban. A legtöbbet vizsgált biológiai tényező a melatonin metabolizmus változása. Két különböző vizsgálat egyaránt magas melatoninszintről, a fiziológiás melatoninritmus megváltozásáról számolt be^115,116.

Az eddig közölt vizsgálatok közül a legnagyobb beteganyagot Sabbatini és munkatársai dolgozták fel, közel 700 krónikusan hemodializált beteget vizsgálva. A betegek 45%-a volt inszomniás, és az inszomnia előfordulása a magas PTH szinttel, az életkorral és a dialízisen töltött kumulatív idővel mutatott pozitív korrelációt. Nem sikerült korrelációt igazolni az inszomnia jelenléte valamint a dialíziskezelés típusa, a hemoglobinszint és a vizsgált életmódbeli tényezők (koffein- és alkoholfogyasztás, dohányzás) között¹⁶.

Az inszomnia egy tünet, melynek hátterében gyakran primer alvásbetegség (például RLS vagy PLMS) állhat, ezért az inszomnia magas prevalenciáját részben primer inszomnia, részben ezen alvászavarok inszomniát okozó tünetei okozzák. Azokban a vizsgálatokban, ahol az RLS és PLMS jelenlétét külön nem vizsgálták, összemosódhatnak a különböző inszomniát okozó alvászavarok. Ugyancsak gyakran áll inszomniás panaszok hátterében depresszió. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 25%–50%-ánál észlelhetünk depressziós tüneteket, és 8%–22%-uknál major depresszió igazolható^117,118.

2.2.2.3 Nyugtalan lábak szindróma (RLS) és periodikus lábmozgás-zavar (PLMS) vesebetegek körében

A veseelégtelen betegek körében kialakuló szekunder RLS patomechanizmusában az urémia mellett más tényezők (neuropátia, anémia, egyéb komorbiditás, immobilizáció a kezelés alatt stb.) is szerepet játszhatnak.

Veseelégtelen betegek körében az RLS prevalenciáját 10%-80%-nak találták, szemben az átlagpopulációs 2%-15%-os értékkel¹¹⁹. Az ezidáig ismert legnagyobb prevalenciát Holley és munkatársai találták. A dializált betegek 80%-a panaszkodott RLS- re, ami szignifikánsan magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz képest¹⁵. Sabbatini korábban említett vizsgálatában az inszomniás betegek felénél (vagyis a vizsgált közel 700 hemodializált beteg körülbelül egynegyedénél) lehetett kimutatni az RLS valamely tünetét¹⁶. A mindmáig legnagyobb betegszámú célzott vizsgálatban a 204 végstádiumú vesebeteg egyötöde számolt be az RLS tüneteiről¹²⁰. A vizsgálat eredményei arra is rámutatnak, hogy az RLS tüneteivel rendelkező betegek szignifikánsan gyakrabban kérték, hogy a dialíziskezelést az előírtnál hamarabb fejezzék be, mint az RLS tüneteitől mentes társaik, s regressziós analízist is végezve igazolták, hogy az RLS jelenléte független prediktora a dialíziskezelés idő előtti befejezésének. Feltételezhető, hogy az RLS okozta mozgáskényszer miatt kérték a betegek a kezelés korábbi befejezését. Ennek is jelentős szerepe lehet abban, hogy a szerzők a 2.5 éves követés során szignifikánsan emelkedett mortalitást találtak az RLS-ben szenvedők között. Ez a vizsgálat rámutat arra is, hogy az alvászavarok milyen összetett módon, sokszor közvetetten befolyásolják a vesebetegek életkilátásait. Benz és munkatársai az RLS-hez hasonló összefüggést találtak PLMS esetében. Eredményeik szerint a PLMS a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának független prediktora¹⁸.

A szekunder RLS egyik oka lehet a vérszegénység jelenléte. Veseelégtelen betegeket vizsgálva Roger és munkatársai összefüggést találtak az RLS és az anémia között. Igazolták, hogy az RLS tünetei csökkennek eritropoetin kezelés hatására¹²¹. Hasonló eredményt kaptak a SLEEPO vizsgálat során PLMS esetében. Az anémia eritropoetinnel való kezelése csökkentette a PLMS tüneteit⁶.

2.2.2.4 Alvási apnoe vesebetegek körében

Veseelégtelen betegek körében mind a centrális, mind az obstruktív alvási apnoe előfordulását leírták, azonban az OSAS-ról jóval több irodalmi adat ismert. Hasonlóképpen a többi alvászavarokkal foglalkozó vizsgálathoz, az OSAS szerepét vizsgáló tanulmányok módszertana is igen eltérő, mely részben magyarázhatja az eltérő eredményeket is. Walker és munkatársai kérdőíves vizsgálatában a betegek 13%-ánál merült fel az apnoe gyanúja²³. PSG-t alkalmazva Kimmel és munkatársai veseelégtelen betegek körülbelül 60%-ánál igazoltak alvási apnoe szindrómát²⁰. Centrális típusú apnoera vonatkozóan jóval kisebb betegszámú vizsgálatok ismertek. Mendelson és munkatársai 11 beteg közül 5 beteg esetében mutattak ki centrális apnoet¹¹². Egy átfogóbb vizsgálat során a centrális és obstruktív alvás apnoe prevalenciáját az átlagpopulációs értéknél (2%-4%) sokkal magasabbnak (50%-80%) találták mind a hemodializált, mind a peritoneális dialízis kezelésben részesülő betegek körében¹²².

Az OSAS egyértelmű kardiovaszkuláris rizikótényezőnek számít az átlagpopulációban. Ezek alapján feltételezhető, hogy hasonlóképpen rizikótényezőt jelent veseelégtelen betegek körében. Az utóbbi időben több közleményben is vizsgálták az alvásfüggő légzészavarok és a vesebetegség kapcsolatát^123-125. Az obstruktív alvási apnoe szindróma magasvérnyomást okozó hatása révén hozzájárulhat a veseelégtelenség progressziójához, továbbá szerepet játszhat a krónikus veseelégtelenségben megjelenő kardiovaszkuláris szövődmények patogenezisében és más, ezidáig elsősorban az urémiára visszavezetett tünetek (mint például neuropszichiátriai tünetek, kognitív problémák, fáradtság) kialakulásában¹²⁶ is. Ezen feltételezéseket megerősíti Zoccali és munkatársai vizsgálata, amely igazolta, hogy az obstruktív alvási apnoe okozta nokturnális hipoxémia előre jelzi a kardiovaszkuláris szövődményeket dializáltakban¹²⁷.

Hanly és Pierratos igazolta, hogy az éjszakai (nokturnális) hemodialízis kezelés jelentősen csökkenti az obstruktív alvási apnoe súlyosságát¹¹.

2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után

A mai napig igen kevés irodalmi adat áll rendelkezésünkre a vesetranszplantáción átesett betegek körében fellépő alvászavarok prevalenciájáról és az azokat meghatározó faktorokról. Feltételezhetnénk, hogy a vesefunkció javulásával, a dialízis kezeléssel együttjáró problémák megszűnésével az alvászavarok prevalenciája csökken a dializált betegekhez képest. A transzplantáltaknál alkalmazott gyógyszerek központi idegrendszeri mellékhatásai azonban befolyásolhatják az egyes alvászavarok előfordulását ebben a betegcsoportban is. Az immunszuppresszív szerként alkalmazott tacrolimusról korábbi tanulmányok igazolták inszomniát okozó hatását^128,129. Az alvászavarok megjelenését további tényezők is befolyásolhatják ebben a betegcsoportban. Ilyen tényezők lehetnek:

már a transzplantáció előtt is fennálló alvászavarok jelenléte, a fájdalom, a betegek krónikus veseelégtelensége (predialízis állapota), a sebészeti beavatkozás, s annak esetleges szövődményei, az intenzív osztályos kezelés mellékhatásai, a különböző komorbid betegségek kialakulása vagy fennállása (diabétesz, neuropátia), az életkor, a diéta és egyéb életviteli tényezők, pszichológiai rendellenességek.

Az irodalomban összesen két esettanulmány ismert, melyekben összesen 3 beteget bemutatva leírták az obstruktív alvási apnoe javulását vesetranszplantációt követően^130,131. Unruh és munkatársai ezzel ellentétes eredményt kaptak 7 beteg követéses vizsgálata során.

Az obstruktív alvási apnoe a vesetranszplantáció után is változatlanul jelen volt ezekben a betegekben (Unruh - személyes közlés). Az eddig ismert legalaposabb tudományos kézirat ebben a témakörben Winkelmann és munkatársai tollából született, akik 11 RLS-ben szenvedő dializált betegük tüneteinek javulását vagy az RLS megszünését észlelték vesetranszplantációt követően. A betegek egy részében a tünetek - különböző idő elteltével - visszatértek, illetve egy betegnél az ismételt transzplantációt követően újra megszűntek¹³². Érdekes eredményük, hogy az RLS tünetei néhány nappal a sikeres vesetranszplantációt követően szinte azonnal megszűntek.

2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk 2.2.4.1 Túlzott nappali álmosság, aluszékonyság, fáradtság

Az alvászavarok egyik leggyakoribb tünete a nappali aluszékonyság. További nappali következmények lehetnek a kognitív zavarok, a teljesítményromlás, valamint a neuropszichiátriai tünetek jelenléte. Hemodializált vesebetegek körében igen gyakori a kezelés alatti szunyókálás és az egyik leggyakoribb panasz a fáradtság¹³³. Hanly és munkatársai a "Többszörös Alváslatencia Teszt" (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) segítségével vizsgálták a klasszikus, másnaponta történő hemodialízisről a minden éjszaka történő (nokturnális) dialízisre átkerülő betegek álmossági szintjét¹². A klasszikus csoportba tartozó betegek felénél tapasztaltak kóros nappali álmosságot. A nokturnális programra átkerülő betegek alvási apnoejának súlyossága csökkent, azonban a PLMS frekvenciája és az alvásfragmentáció nem javult. A nokturnális programban szereplő betegek közül a nappali kóros aluszékonyságban szenvedő alcsoport PLMS-je és álmossági szintje ugyanakkor kismértékű javulást mutatott. A szerzők a kapott eredményekből arra következtettek, hogy az álmosságot az urémia és a periodikus lábmozgászavar okozta.

Parker és munkatársai kérdőívet és MSLT-t is alkalmazva a betegek jelentős hányadánál igazoltak fokozott álmosságot¹⁴. A dializált betegeknél gyakori tünet a kezelést követően kialakuló fáradtság ("postdialysis fatigue"), melynek egyik összetevője az álmosság lehet⁵⁴.

2.2.4.2 Az alvászavarok életminőségre gyakorolt hatása

Mivel életünk közel egyharmadát alvással töltjük, így jogosan merül fel a kérdés, hogy az alvászavarok hogyan befolyásolják életminőségünket. Az alvászavarok jelenléte életünk minden terültére kihatással lehet, így jogos a feltételezés, hogy az alvásproblémák az életminőség minden főbb dimenziójára (mentális, fizikai egészség, társas kapcsolatok stb.) hatással lehetnek. Az elmúlt években jelentek meg az első irodalmi adatok, melyek az alvászavarok és az életminőség közötti kapcsolatot vizsgálták^4,5,97,134.

Az obstruktív alvási apnoe életminőségre gyakorolt negatív hatását a „Sleep Heart Health Study” vizsgálatban igazolták⁹¹. Ezt az eredményt erősítették meg Sanner és

munkatársai PSG segítségével végzett vizsgálatukban⁵. Az inszomnia életminőségre gyakorolt negatív hatását is több vizsgálat igazolta, bár az összefüggés fennállása természetesen nem jelent ok-okozati kapcsolatot^135-137. Iliescu és munkatársai hemodializált betegek életminőségének és alvásának kapcsolatát vizsgálták. Az alváskérdőívben elért összpontszám az életkorra, nemre, albumin szintre, hemoglobinra, komorbiditásra és a depresszió fennállására való korrekció után is független prediktora volt az életminőség kérdőív fizikai és mentális összpontszámának⁴. Saját korábbi vizsgálatainkban az alvászavarok (inszomnia, RLS vagy OSAS) tüneteit mutató betegek körében rosszabb életminőséget (fokozottabb betegségterhet) tapasztaltunk, mint az alvászavarban nem szenvedőknél, mind általános (“lllness Intrusiveness Rating Scale”), mind betegségspecifikus ("Kidney Disease Quality of Life") életminőség kérdőív alkalmazásával^97,134. Az életminőségre gyakorolt negatív hatásuk mellett az alvászavarok jelentős társadalmi-gazdasági hatással is rendelkeznek135,138-142.

2.2.4.3 Morbiditás, mortalitás

Viszonylag kevés és kis betegszámú vizsgálat foglalkozott az alvás tartamának és az alvászavarok jelenlétének mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatásával. Az alvásdepriváció több negatív hatását is sikerült korábban igazolni (immunszuppresszió, balesetek stb.). A túl rövid, illetve túl hosszú ideig tartó alvásról is igazolták, hogy összefüggést mutat a mortalitással. Az OSAS és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás között egyértelmű kapcsolat mutatható ki^89-96. Bár a vizsgálatokat nem veseelégtelen betegek körében végezték, mindenképpen felmerül az obstruktív alvási apnoe szerepének lehetősége veseelégtelen betegek körében is^123-127. Ismertek irodalmi adatok arra vonatkozóan, hogy dializált betegek esetében a PLMS és az RLS a mortalitás független prediktora, bár az itt felmerülő mechanizmusok vagy tényezők jelenleg még nem ismeretesek^120,143.

2.3 Anémia krónikus veseelégtelen betegekben 2.3.1 Az anémia definíciója, hatásai és kezelése

A vérszegénység az általános népesség és a veseelégtelen betegek körében is gyakori probléma. A NKF K/DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 2000-ben kiadott irányelveinek megfelelően a krónikus veseelégtelen betegek anémiáját a következőképpen definiáljuk:

! premenopauza és prepubertáns állapotában lévő betegek esetében 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin (33%-nál kisebb hematokrit),

! posztmenopauzában lévő nők és felnőtt férfiak esetében 120 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin (36%-nál kisebb hematokrit).

Fontos módszertani kérdés, hogy dializált betegek esetében az anémia vizsgálatakor mikor történjen a minta nyerése. Bár a dialízis kezelés utáni vérminta jobban tükrözné a beteg valódi állapotát (száraz súly miatt), azonban a jelenleg kialakult klinikai gyakorlat alapján a dialízis kezelés előtt, vagy megkezdésekor nyert vérmintát használják a különböző irányelvek.

A vesetranszplantáción átesett betegek körében a vérszegénység definiciója eltér a dialízis kezelésben részesülő betegek esetében alkalmazott definíciótól. Az Amerikai Transzplantációs Társaság (American Society of Transplantation) a következőképpen definiálja az anémiát vesetranszplantált betegek esetében: férfiak esetében 130 g/l-nál; nők esetében 120 g/l-nál alacsonyabb szérum hemoglobin szint¹⁴⁴. Vizsgálatonként változik, hogy az Amerikai Transzplantációs Társaság vagy a NKF K/DOQI irányelveket használják vesetranszplantált betegek esetében.

Mivel krónikus veseelégtelen betegek körében igen gyakori a vashiány kialakulása ennek vizsgálata is elengedhetetlen. Krónikus veseelégtelen betegek körében a vérképzéshez szükséges vaskínálat fenntartásához a következő laboratóriumi paraméterek megtartására kell törekedni: transzferrin szaturáció ≥20% és a szérum ferritin szint ≥100 ng/ml. A vashiány mérésének egy korai és érzékenyebb módszere a hipokróm vörösvértestek megnövekedett aránya. Hipokróm vörösvértesteknek tekintünk egy vörösvértestet, ha hemoglobin koncentrációja kisebb mint 280 g/l. Fiziológiás esetben ezen

sejtek aránya kevesebb mint 2.5%. A vesetranszplantált betegek esetében a vashiány mérése szempontjából a hipokróm vörösvértestek aránya a legérzékenyebb módszer^145,146. Az anémiás krónikus veseelégtelen betegek 25%-37.5%-ban vashiány kimutatható ^147,148. Amennyiben a vashiányt kezeljük a betegek vérszegénysége is javul¹⁴⁹.

Több színvonalas vizsgálat igazolta, hogy a vérszegénység jelenléte növeli a kardiovaszkuláris halálozás esélyét krónikus veseelégtelen betegek körében31,35,150-153. Napjainkra emellett az összes vesepótló modalitás esetében igazolták az anémia életminőségre kifejtett negatív hatását 30,34,38,66,154-164.

Veseelégtelen betegek normokrom, normociter anémiája esetében az anémia kialakulását igen nagy valószínűséggel az eritropoetin hiánya okozza. Lineáris összefüggést találtak a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és a hematokrit érték között 48 gyermek vizsgálata során¹⁶⁵. Hasonló eredményt közöltek McGonigle és munkatársai 31 krónikus veseelégtelen gyermek vizsgálata során¹⁶⁶. Ebben a két vizsgálatban 20-35 ml/perc/1.73 m²-es GFR között már szignifikáns anémia megjelenését észlelték.

A krónikus veseelégtelenségben szenvedők vérszegénységének kezelése humán rekombináns eritropoetin pótlásával történik. Napjainkra a humán rekombináns eritropoetin alkalmazása következtében a dializált betegek körében nagymértékben lecsökkent a transzfúzió gyakorisága. Az eritropoetin kezelés hatására ismételten meginduló vérképzés gyakran vashiány kialakulásához vezet, így a kezelés másik alappillére a vasháztartás egyensúlyban tartása, a vaspótlás.

Az eritropoetin kezelés eredménytelenségének hátterében a következő rendellenességeket feltételezhetjük: vashiány, gyulladásos folyamatok, krónikus vérvesztés, osteitis fibrosa cystica, alumínium toxicitás, különböző hemoglobinopátiák, folsav és B12 vitamin hiány, myeloma multiplex, alultápláltság, hemolízis, eritropoetin elleni antitest jelenléte.

Az eritropoetin terápiának számos mellékhatását ismerjük. Leggyakoribb mellékhatás a magasvérnyomás. Korábban lehetséges szövődményként merült fel a magas szérum kálium szint, az esetlegesen fokozódó görcskészség, s az érelzárodások valószínűségének megnövekedése is. Későbbi vizsgálatok igazolták, hogy a görcskészség elsősorban a hipertenzív enkefalopátiával hozható összefüggésbe¹⁶⁷, a fokozódó érelzárodások sem voltak igazolhatóak152,168,169. Összehasonlító tanulmányok eredményei

szerint a magas szérum kálium szint hasonló gyakorisággal fordult elő eritropoetin kezelésben részesülő és nem részesülő betegek körében^170,171.

2.3.2. Az anémia előfordulása és hatásai predializált betegekben

A vesefunkció beszűkülésével párhuzamosan a vese endokrin funkciója, az eritropoetin szintézis is károsodik. A krónikus veseelégtelen betegeket 5 különböző stádiumba sorolhatjuk beszűkült vesefunkciójuknak megfelelően:

1. stádium: vesekárosodás és GFR≥90 ml/perc

2. stádium (enyhe károsodás): 89 ml/perc≥GFR≥60 ml/perc 3. stádium (közepes károsodás): 59 ml/perc≥GFR≥30 ml/perc 4. stádium (súlyos károsodás): 29 ml/perc≥GFR>15 ml/perc 5. stádium (veseelégtelenség): 15 ml/perc≥GFR

Valószínűleg már a 3. stádiumban megindul az eritropoetin szintézis csökkenése, mely a 4. stádiumban szignifikáns anémia kialakulásához vezet^165,166. Ezek alapján érthető, hogy az anémia gyakori a predializált betegek körében. Perlman és munkatársai a predializált betegek 34%-nál talált 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin értéket¹⁷². Hörl és munkatársai a nefrológusnál történő első jelentkezéskor vizsgálva a betegeket 68%-nál találtak 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin értéket¹⁷³. A magasabb hematokrit értéknek, az eritropoetin kezelésnek számos pozitív hatását igazolták predializált betegek körében.

Egyik ilyen hatás a munkabíró-képesség fokozódása¹⁷⁴. A vérszegénység továbbá a bal kamra hipertrófia és a következményes kardiovaszkuláris betegség rizikófakora¹⁷⁵. Levin és munkatársai azt találták, hogy a predializált betegek 38.9%-ánál bal kamra hipertrofia volt kimutatható, mely gyakoribb volt a rosszabb vesefunkcióval rendelkező betegek esetében.

A szérum hemoglobin érték 10 g/l-vel való csökkenése 6%-kal, míg a kreatinin clearance 5 ml/perc-es csökkenése 3%-kal növelte a bal kamra hipertrófia kialakulásának esélyét¹⁷⁶. Vizsgálatokkal igazolták továbbá, hogy a predializált betegek vérszegénysége eredményesen kezelhető^33,157. Ezért is nehezen érthető, hogy miért olyan alacsony az eritropoetin használat, illetve a vaspótlás ebben a betegcsoportban¹⁷².

Az anémia kezelésének az életminőségre kifejtett pozitív hatását már a predializált stádiumban is észlelték. Kleinman és munkacsoportja randomizált, placebo-kontrollált

vizsgálat segítségével igazolta az eritropoetin életminőségre kifejtett pozitív hatását ebben a betegcsoportban¹⁵⁷. Revicki és munkatársai randomizált vizsgálatban igazolták, hogy predializált betegekben az eritropoetin kezelés hatására fellépő hematokrit szint növekedése a betegek életminőségének javulásával társul ³⁴.

A predializált betegek esetében is találtak összefüggést a vérszegénység jelenléte és a betegek mortalitása között. Fink és munkatársai összefüggést találtak a dialízis kezelést megelőző eritropoetin kezelés és a betegek dialízisen történt halálozása között. Több ezer beteget vizsgáló tanulmányukban 20%-kal alacsonyabb halálozást észleltek a predialízis stádiumában eritropoetin kezelésben részesülő betegek körében. A eritropoetin kezelésnek a dialízisen töltött első 19 hónap túlélési adataira volt a legnagyobb hatása, ezt követően a kezelt és a kezeletlen csoport között észlelt mortalitási különbség megszűnt³⁵. Hasonló eredményeket publikáltak idős betegek esetében. A közel 90000 idős veseelégtelen beteget vizsgáló tanulmány eredményei azt igazolták, hogy ebben a betegcsoportban is csökken a betegek halálozása abban az esetben, ha a betegek predialízis stádiumában eritropoetin kezelésben részesülnek³¹. Az anémia ebben a betegcsoportban is valószínűsíthetően elsősorban a betegek kardiovaszkuláris halálozásához járul hozzá.

2.3.3. Az anémia előfordulása és hatásai dializált betegekben

Dializált betegek fennmaradó endokrin vesefunkciója az esetek jelentős részében nem képes kielégítő vörösvértestképzést fenntartani, ennek következtében jelentős hányaduk vérszegénnyé válik. A humán rekombináns eritropoetin 1989-es észak-amerikai bevezetését követően a dializált betegek körében a vérszegénység előfordulási gyakorisága nagymértékben attól függött, hogy a szakmai irányelvek milyen célhematokrit értékek elérését javasolták. A United States Renal Data System (USRDS) adatai szerint 1993-ban az eritropoetin kezelésben részesülő betegek átlagos hematokrit értéke 30.2% volt, s a betegek 43%-nak hematokrit értéke 30% alatt volt. A céltartományok emelését követően 1997 végére az átlagos hematokrit érték is 32.4%-ra nőtt¹⁷⁷.

Több tanulmány is megerősítette a magasabb hematokrit számos jótékony hatását ebben a betegcsoportban. A magasabb hematokrit értékkel rendelkező betegek esetében az oxigén felhasználás növekedését^178-181, az izomerő és funkció¹⁸², a kognitív és agyi