Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 87

allograft nefropátia fellépését követően, a vesefunkció romlásával, ahogyan azt Winkelmann és munkatársai is jelezték¹³².

Epidemiológiai felmérések az életkor előrehaladásával, illetve a női nem esetében magasabb RLS prevalenciát találtak²⁵⁴, bár nem minden vizsgálat erősítette meg ezt az eredményt¹¹⁹. Más vizsgálatokban összefüggést találtak az RLS prevalenciája és a társadalmi státusz között¹¹⁹. Saját vizsgálatunkban sem a dializált, sem a transzplantált betegek esetében nem találtunk összefüggést a RLS előfordulása valamint a nem, az életkor illetve az iskolázottság között. A vizsgálatok eredményei között tapasztalható különbséget a betegcsoportok közötti eltérés magyarázhatja. Az is elképzelhető, hogy a transzplantált betegek között esetleg a veseelégtelenséggel összefüggő tényezők is befolyásolhatják a vizsgált összefüggést.

Korábbi vizsgálatok és saját korábbi tanulmányaink szomatikus és pszichiátria társbetegségek, illetve az egészségi helyzet önértékelése esetében is igazolták az összefüggést az RLS szindróma előfordulásával különböző betegcsoportokban251,255-259. Dializált betegek esetében a magasabb iPTH szint volt mérhető, s a társbetegségek száma is magasabb volt RLS szindróma tünetetiben szenvedő, mint a tünetmentes betegek esetében.

Továbbá az alacsony dialízis dózis (spKt/V<1.2) többváltozós logisztikus regressziós modellben önálló rizikófaktornak bizonyult . Ezen felül más változó nem bizonyult az RLS önálló rizikófaktorának dializált betegekben. Több korábbi vizsgálatban is hasonló eredményt közöltek ^247,260. Ez az eredmény is alátámasztja azt a véleményt, hogy az RLS kialakulása szempontjából az urémiás állapotnak alapvető szerepe van, s ezen állapot fennállása esetén más ok kimutatása nehéz, kis betegszámmal dolgozó vizsgálatokban nem lehetséges. Vizsgálatunkban transzplantált betegek esetében a társbetegségek száma szoros korrelációt mutatott az RLS előfordulási gyakoriságával, sőt többváltozós elemzés során, a társbetegségek száma az RLS jelenlétének önálló és szignifikáns prediktora maradt mind a transzplantált, mind a teljes betegcsoportban. Az átlagnépességben a társbetegségek hasonlóan fontos szerepére hívta fel a figyelmet Berger és munkacsoportja²⁵⁴.

Korábbi epidemiológiai felmérés során összefüggést találtak a cukorbetegség előfordulása és az RLS előfordulása között¹¹⁹. Saját vizsgálatunkban ilyen összefüggést

nem találtunk. Vizsgálatunkban hasonló RLS előfordulási gyakoriságot észleltünk a cukorbetegek és a nem cukorbetegek között. Korábbi vizsgálatokban is születtek hasonló eredmények247,250,251.

A vashiány fontos szerepet tölt be az RLS szindróma patogenezisében^87,261,262. Korábbi vizsgálatok a vérszegénység és a vashiány illetve az RLS között összefüggést találtak^6,121,250 urémiás betegekben, néhány más vizsgálat ezt megerősíteni azonban nem tudta100,247,251,253. A vérszegénység kezelése intravénás vaspótlással és eritropoetinnel csökkenti az urémiás RLS tüneteit^6,121,263. Vizsgálatunkban a dializált betegek körében nem találtunk összefüggést a vashiány, a vérszegénység és az RLS szindróma fennállása között.

Az eritropoetin és a vénás vas rutinszerű adása magyarázatot adhat a várt összefüggés elmaradására²⁶³. Tanulmányunkban az RLS tüneteit mutató transzplantált betegek esetében szignifikáns mértékben alacsonyabb hemoglobin értéket észleltünk, s szignifikáns mértékben magasabb előfordulási arányban találtunk vashiányos állapotot, mint RLS tüneteivel nem rendelkező transzplantált betegek esetében. Többváltozós elemzések során a vashiány jelenléte szignifikáns és független prediktora maradt az RLS szindróma jelenlétének.

Sem az immunszuppresszív gyógyszerkombinációk, sem az egyes immunszuppresszív szerek nem mutattak összefüggést az RLS jelenlétével, a szteroidokat kivéve. A szteroid használat szignifikánsan alacsonyabb RLS prevalenciával járt együtt.

Hasonló adatot nem találtunk a szakirodalomban. Ennek kapcsán felmerül, hogy az észlelt prevalencia csökkenés összefüggésbe hozható-e azzal, hogy az RLS tünetek közismerten enyhébbek a reggeli órákban, amikor a szteroid hormonok vérszintje a fiziológiásan a legmagasabb. Elképzelhető az is, hogy Winkelmann és munkatársai által észlelt gyors RLS tünetjavulás a transzplantációt követően részben összefüggésbe hozható az ebben az időszakban használatos nagy dózisú szeroiddal. További vizsgálatok szükségesek ezen feltételezés megerősítése-elvetése céljából.

A teljes betegcsoport esetében elvégzett többváltozós elemzés során az RLS előfordulásának önálló és szignifikáns prediktora volt a vesepótló kezelés típusa.

Elmondhatjuk tehát, hogy az RLS kialakulása szempontjából alapvető szerep jut az urémiás

környezetnek. Ezt a megállapítást látszik megerősíteni az a tény, hogy a transzplantált betegek esetében szoros összefüggés volt kimutatható a krónikus veseelégtelenségi stádiumok, azaz a kreatinin clearance és az RLS előfordulási gyakorisága között.

Unruh és munkatársai korábbi vizsgálatukkal igazolták, hogy a dializált betegek körében a nyugtalan lábak szindróma jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt ²⁴⁷, míg hasonló vizsgálat transzplantált betegek esetében nem ismert az irodalomban. Saját vizsgálatainkban a KDQoL kérdőívet alkalmaztuk, mely az Unruh és munkatársai által használt kérdőívhez nagymértékben hasonló. E kérdőív segítségével megerősítettük és kiegészítettük az Unruh által közölt eredményeket. Vizsgálatunkban mind a betegségspecifikus, mind az általános életminőség domének esetében az RLS tüneteit mutató betegek életminőség pontszáma szignifikánsan alacsonyabb volt. A különbség a két csoport között, mind dializált, mind transzplantált betegek esetében, számos domén esetében elérte a klinikailag is szignifikáns mértéket. (Korábbi vizsgálat igazolta, hogy 5 pont különbség a KDQoL kérdőív egyes doménjeiben klinikailag is fontos, érezhető változást eredményez a betegek életében²³¹). Az RLS jelenléte mindkét betegcsoportban (transzplantált, dializált) több életminőség domén független és szignifikáns prediktorának bizonyult többváltozós elemzésekben.

Vizsgálatunkba nagyszámú beteget vontunk be, s széles s igen sokrétű, a különböző szocio-demográfiai és klinikai paraméterekre kiterjedő adatgyűjtést végeztünk. Elsőként vizsgáltuk az RLS előfordulási gyakoriságát a különböző krónikus veseelégtelenségi stádiumokban transzplantált betegek körében. Továbbá erőssége vizsgálatunknak, hogy a transzplantált és a várólistán szereplő dializált betegek alapvető demográfiai paraméterei igen hasonlóak voltak, mely összehasonlíthatóvá tette ezt a két betegcsoportot, valamint, hogy az általunk használt mérőeszköz az RLS szindróma szűrésére használt standard és validált kérdőíve volt, mely kiváló szenzitivitással és specificitással rendelkezik²⁶⁴.

A vizsgálatnak több olyan korlátja is van, melyeket fontos megemlíteni. A tanulmányunk keresztmetszeti jellege miatt nem alkalmas ok-okozati összefüggések femérésére. Jelenleg folyamatban van egy olyan prospektív vizsgálat munkacsoportunk részéről, melynek során dializált várólistás betegeket követünk hasonló metodikát

alkalmazva. Korábbi irodalmi adatok utaltak rá, hogy a RLS szindróma biztos diagnózisához tapasztalt klinikus által végzett klinikai vizsgálat szükséges, s a kérdőívek kevésbé megbízhatóak²⁵². Azonban ilyen nagy beteganyaggal rendelkező vizsgálat esetén a betegek részletes klinikai vizsgálata nehezen kivitelezhető, de validált kérdőívek segítségével lehetséges a nagyszámú beteg felmérése.

Összefoglalva elmondható, jelen tanulmány az első nagyobb transzplantált beteganyaggal dolgozó vizsgálat, mely a RLS szindróma gyakoriságát hivatott összehasonlítani dializált és transzplantált betegek között. A különböző változókra történő korrekció után is szignifikáns mértékben alacsonyabb RLS előfordulási gyakoriság volt detektálható transzplantált betegekben dializált betegekhez viszonyítva. Transzplantált betegekben a szteroid használat, a vashiány, a krónikus veseelégtelenség stádiumai és a társbetegségek száma bizonyult a RLS szindróma önálló és szignifikáns prediktorának, míg dializált betegek esetében ez az alacsony dialízis dózisra (spKt/V<1.2) volt elmondható. Ez igazolta, hogy az ismert rizikótényezőkön kívül (vashiány, társbetegségek) a csökkenő kreatinin clearance, s ezáltal az urémiás környezet RLS szindróma tüneteit képes okozni.

Elmondható továbbá, hogy mind dializált, mind transzplantált betegek körében a nyugtalan lábak szindróma jelenléte az életminőség romlásához vezetett. További vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, milyen összefüggés van a szteroid használat és az RLS előfordulási gyakorisága között.

6.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően

Vizsgálatunkban a közel ezer vesetranszplantált beteg egyharmadánál találtunk vérszegénységet ¹⁴⁴. A vizsgált betegek 15%-nál állt fenn közepes vagy súlyos (férfiakban 120 g/l-nél kevesebb, nőkben 110 g/l-nél kevesebb szérum hemoglobin) fokú vérszegénység, s ezen betegek több mint 70%-a nem részesült kezelésben.

A poszttranszplantációs vérszegénység előfordulási gyakoriságát 20-40%

közöttinek találták. A különbséget részben az is magyarázhatja, hogy a vizsgálatokban eltérő definíciókat használtak. Két korábbi vizsgálat, mely hasonló definiciót alkalmazott, hasonló eredményeket kapott. A TRESAM vizsgálat 38.6%-os prevalenciát³⁶, míg Lorenz és munkatársai 39.7%-os prevalenciát közöltek¹⁴⁵. Saito és munkatársai alacsonyabb 23.3%-os prevalenciáról számol be¹⁹⁷, bár az általuk használt definíció (férfiakban 128 g/l alatti, nők esetében 115 g/l alatti) némiképp eltért a saját vizsgálatunkban alkalmazottól.

Az általunk vizsgált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei hasonlóak voltak, mint a korábbi vizsgálatokban szereplő betegek demográfiai adatai. A poszttranszplantációs vérszegénység pontosabb megértése céljából a betegeket négy csoportba osztottuk a transzplantáció óta eltelt időnek megfelelően. Az első csoportba került betegek, akiknél kevesebb, mint egy év telt el a transzplantáció óta, a legalacsonyabb hemoglobin és transzferrin értékkel rendelkeztek. Erre részben az szolgálhat magyarázatul, hogy ebben az időszakban még érvényesülhet a korábbi időszakban végzett dialízis kezelés hatása.

Bár a vashiány a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulásának egyik lehetséges magyarázata, mégis kevés vizsgálat elemezte a két állapot összefüggését. Mix és munkatársai vizsgálata megállapította, hogy mindössze a betegek 20%-nál történik a vas státusz meghatározására szolgáló vizsgálat³⁷. A vashiány megállapítására a legjobb módszer a hipokróm vörösvértestek százalékos arányának megállapítása²⁶⁵ bár ez a módszer nem mindig áll rendelkezésre. Következésképpen kevésbé pontos módszerek, pl.:

a szérum ferritin szint, transzferrin szaturáció is gyakran használatosak. Lorenz és munkatársai keresztmetszeti vizsgálatukban 20.1%-os vashiányos prevalenciát állapítottak meg hipokróm vörösvértest százalékos arányát, mint módszert használva¹⁴⁵. Mivel

vizsgálatunk során a hipokróm retikulociták százalékos arányának meghatározására nem volt lehetőség, így a vashiány jelenlétét a transzferrin szaturáció alapján határoztuk meg.

Mix és munkatársai által korábban leírt 20%-nál³⁷ jóval több vasháztartásra vonatkozó adatot begyűjtöttük, mégis hozzávetőleg a betegek egyharmadánál nem álltak rendelkezésre ezek az adatok. A 685 vasháztartásra vonatkozó adattal rendelkező betegek több, mint 10%-nál volt jelen vashiány, bár ez a szám Lorenz és munkatársai szerint¹⁴⁵ valószínűleg egy alábecsült adat. Vizsgálatunkban a vashiány jelenléte nem volt a poszttranszplantációs vérszegénység jelenlétének erős prediktora, de a nők körében egyértelmű összefüggés volt kimutatható a vérszegénység súlyossága és vashiány jelenléte között. Korábbi tanulmányban Kahng és munkatársai igazolták, hogy a korai vasterápia nők körében képes megelőzni a vérszegénység kialakulását²⁶⁶.

Fontos kiemelni, hogy vizsgálatunkban a szérum transzferrin szint az egyik legerősebb prediktora volt mind a szérum hemoglobin szintnek, mind a vérszegénység jelenlétének, a különböző egyéb faktorokra történő korrekció után is. Érdekes módon azonban az összefüggés iránya a szérum hemoglobin szint és szérum transzferrin szint között fordított volt, mint azt várnánk vashiányos állapotban. Teljesen hasonló összefüggést találtak Lorenz és munkatársai¹⁴⁵, azonban a szerzők nem térnek ki ezen érdekes összefüggés lehetséges magyarázatára.

Szérum transzferrin szint a tápláltság egyik fontos markere, s negatív összefüggést mutat a krónikus gyulladás jelenlétével²³⁴. A fehérje-energia malnutrició és a krónikus gyulladás (malnutriciós-gyulladásos komlex szindróma-MICS) a dializált betegekben negatív összefüggést mutat a klinikai kimentellel és az EPO rezisztencia révén hozzájárulhat a dializált betegek vérszegénységéhez234,267,268. A dializált betegek esetében a szérum albumin, ferritin, transzferrin és CRP szintek a malnutriciós-gyulladásos komplex szindróma felmérésére szolgáló markerek^234,235. Vizsgálatunkban szignifikáns pozitív összefüggést találtunk a szérum albumin, transzferrin és hemoglobin szintek között, míg ezen paraméterek negatív összefüggést mutattak a CRP szinttel. Többváltozós analízis során a szérum albumin és CRP szint a szérum transzferrin szint önálló és szignifikáns prediktorának bizonyult. Ezen paramétereket is bevéve egy többváltozós modellbe a

szérum hemoglobin és a vérszegénység előfordulásának erős önálló, s szignifikáns prediktora csak a szérum transzferrin maradt.

A CRP szint nem mutatott összefüggést a szérum hemoglobin szinttel, valamint a vérszegénység előfordulásával. Ennek egyik lehetséges magyarázata az, hogy a CRP egy akut fázis fehérje, mely az akut gyulladás jó markere, míg a szérum transzferrin (és albumin) szint sokkal jobban jelzi a malnutrició és a krónikus gyulladás jelenlétét a szervezetben. További vizsgálatok szükségesek ezen hipotézis igzolásához.

Az általunk vizsgált betegcsoportban a korábbi vizsgálatok eredményeihez hasonlóan a különböző lehetséges együttható tényezőkre történt korrekció után a becsült kreatinin clearance a szérum hemoglobin és a vérszegénység előfordulásának független és szignifikáns prediktora maradt ^36,145,198. A vizsgált betegek legalább 74%-a hármas vagy annál rosszabb krónikus veseelégtelenségi stádiumba sorolható. Ez a prevalencia valószínűleg alulbecsült, s a 60 ml/perc filtrációnál magasabb becsült clearance-szel rendelkező betegek esetében is bizonyára fennáll vesekárosodás. A vérszegénység előfordulása pozitív összefüggést mutatott a krónikus veseelégtelenség stádiumaival hasonlóképpen Karthikeyan és munkatársai eredményeihez²⁶⁹.

Immunszuppresszív szerek, elsősorban az azathioprin és a mycophenolat mofetil korábbi vizsgálatokban összefüggést mutatott^36,213 a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulásával, míg más vizsgálat ezt az összefüggést nem tudta igazolni²⁷⁰. Jelen vizsgálatunkban nem találtunk összefüggést az immunszuppresszív gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk alkalmazása valamint a szérum hemoglobin szint, illetve a vérszegénység előfordulása között. Különböző gyógyszerfelhasználási szokások magyarázhatják az észlelt különbséget.

Jelen tanulmányunkban az ACEI használata összefüggést mutatott a magasabb szérum hemoglobin szinttel és ez az összefüggés az után is megmaradt, hogy különböző lehetséges változókra is korrigáltunk többváltozós modellünkben. A poszttranszplantációs eritrocitózisban szenvedő betegek kizárását követően ez az összefüggés megszűnt a változók között. Ezek alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a kezdetben észlelt összefüggés a poszttranszplantációs eritrocitózisban szenvedő betegek számára előírt ACEI kezelésnek tulajdonítható.

A vizsgált betegcsoportban a vérszegény betegek 20%-a részesült EPO kezelésben.

Ez az adat a korábbi közleményekben szereplő adatoknál magasabb^36,37,198, de még mindig igen alacsony. Még a súlyos vérszegénységben szenvedő betegeknek is csak 28%-a részesült EPO kezelésben. Az EPO használat összefüggést mutatott továbbá a krónikus veseelégtelenség stádiumaival is. Az Európai ajánlások szerint (The European Best Practice Guideline) a 110 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegeknél EPO kezelés szükséges. A vizsgált betegcsoportban 118 beteg esetében volt a szérum hemoglobin szint kevesebb mint 110 g/l. Közülük mindössze 31 beteg részesült EPO kezelésben.

A vérszegénységben szenvedő betegek vizsgálatunk szerint szinte az összes életminőség domén területén rosszabb életminőségről számoltak be, mint nem vérszegény betegtársaik. Elsősorban az életminőség fizikai teljesítőképességgel kapcsolatos doménjei esetében a két csoport közötti különbség olyan nagy volt, mely egyértelmű klinikai szignifikanciát is jelzett. Tudomásunk szerint ezidáig nem ismert olyan vizsgálat az irodalomban, mely vesetranszplantált betegek körében a vérszegénység életminőségre gyakorolt hatását vizsgálta volna. Muirhead és munkatársai korábbi közleményükben a krónikus allograft nefropátiában szenvedő betegek esetében a vérszegénység EPO-val való kezelése során az életminőség javulását látták³⁸. Saját vizsgálatunkban nem találtam különbséget az EPO-val kezelt és nem kezelt vérszegény betegek életminősége között. Ezt részben a kis betegszám és a vizsgálat keresztmetszeti jellege magyarázhatja. További vizsgálatok szükségesek a kérdés pontosabb megválaszolása szempontjából. Nem találtunk különbséget a vashiányos állapotú betegek és ettől az állapottól mentes társaik életminősége között. Többváltozós modellben vizsgálva a vérszegénység életminőségre gyakorolt hatását megállapítottuk, hogy a vérszegénység jelenléte elsősorban az életminőség fizikai doménjei tekintetében önálló és szignifikáns rizikótényező, tehát a betegek fizikai funkciójának rosszabbodását eredményezi.

Eredményeink tárgyalásánál fontos figyelembe vennünk vizsgálatunk korlátait. A vizsgálat egy transzplantációs centrum bevonásával készült, így az itt nyert eredmények nem általánosíthatók ennek figyelembevétele nélkül. Vizsgálatunkban számos olyan adatot nem tudtunk összegyűjteni, melyek befolyással lehetnek a poszttranszplantációs

vérszegénység kialakulására (hisztokompatibilitás paraméterek, donor adatok, az akut rejekciók száma és kezelése) nem kerültek rögzítésre. Továbbiakban az eredményeket az is befolyásolhatja, hogy a betegek 30%-nál nem állt rendelkezésünkre a vasháztartásra vonatkozó adat. A vashiány definiálása a transzferrin szaturációval történt, mivel nem álltak rendelkezésünkre a betegek hipokróm vörösvértestek százalékos arányáról adatok.

További prospektív vizsgálatok szükségesek annak tisztázására, miképpen befolyásolja a poszttranszplantációs vérszegénység kezelése, az EPO kezelés a betegek klinikai kimenetelét, s milyen a költség-hatékonysága ennek a terápiának. Vizsgálatunkban először fogalmaztuk meg, hogy a malnutriciós-gyulladásos komplex szindróma befolyásolhatja a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulását. E jelenség további részleteinek elemzése további vizsgálatok feladata.