A sorsolt kontrollcsoportú kettős - vak kísérlet Az NFIP vizsgálat
Méret Arány Méret Arány American Journal of Public Health vol. 45 (1955) 1-63.o.
Azt is láthatjuk az 1. táblázatból, hogy az NFIP vizsgálat az oltás hátrányára torzított. A sorsolt kontrollcsoportú kísérletben az oltás 71-ről 28-ra csökkentette a megbetegedések százezerre vetített arányát; az NFIP vizsgálatban ennél kisebb a csökkenés – százezrenkénti 54-ről 25-re –, nem is kevéssel. A torzítás fő oka az összemosódás volt. Az NFIP kezelt csoportjában csak olyan gyerekek voltak, akiknek a szülei hozzájárultak az oltáshoz. A kontrollcsoportban azonban olyan gyerekek is voltak, akiknek a szülei nem adták az oltáshoz a hozzájárulásukat. A kontrollcsoport nem volt a kezelt csoporttal összemérhető.
A sorsolt kontrollcsoportú kettős - vak elrendezés a minimumra szorítja a torzítást – főként ezért, amikor csak lehetséges, ezt használjuk. Van ezen felül egy fontos technikai előnye. Ennek bemutatásához játsszuk el az ördög ügyvédjének szerepét – tételezzük fel, hogy a Salk-féle oltás hatástalan. Ekkor a megbetegedési arányok különbözőségét a kezelt és a kontrollcsoportok között pusztán a véletlen okozza. Mennyire valószínű ez?
Az NFIP elrendezésnél az eredményeket számos véletlenszerű tényező befolyásolja: milyen családok járulnak hozzá a kezeléshez, milyen gyerekek járnak második osztályba, és így tovább. A kutatóknak azonban nincs elég információjuk ahhoz, hogy az egyes kimenetelek esélyét megbecsüljék. Ezért nem tudják kiszámítani, mekkora eséllyel jöhetne létre véletlenül ekkora különbség a megbetegedési arányok között. Ezzel szemben a sorsolt kontrollcsoportú kísérletbe egyetlen, megtervezett ponton lép be a véletlen: ott, ahol az alanyokat a kezelt, és a kontrollcsoporthoz sorolják.
5H. K. Beecher, Measurement of Subjective Responses (Oxford University Press, 1959., 66-67.old.). Ld. még Berton Roueché, The Medical Detectives (New York: Washington Square Press, 1984., II. kötet, 9. fejezet). Újabb keletű hivatkozások pl. K. B. Thomas, "General practice consultations: is there any point in being positive?" British Medical Journal vol. 294 (1987), 1200-1202. o. és J. A. Turner és mtsai., "The importance of placebo effects in pain treatment and research", Journal of the American Medical Association vol. 271 (1994) 1609-1614. o.
Kontrollált kísérletek
Az ―ördög ügyvédje‖ hipotézis alapján az oltásnak nincs hatása. E feltevés szerint néhány gyermeknek az a sorsa, hogy gyermekbénulással fertőződjenek; és ehhez semmi köze annak, hogy a kezelt, vagy a kontrollcsoportba kerülnek. Minden gyerek 50-50% eséllyel kerül a kezelt, illetve a kontrollcsoportba – mintha pénzfeldobással döntenénk. Minden gyermekbénulásos eset 50-50% eséllyel bukkan fel a kezelt, vagy a kontrollcsoportban.
Ennélfogva a gyermekbénulásos esetek száma a két csoportban nagyjából meg kell egyezzen. Az eltérések megfelelnek a pénzfeldobásnál mutatkozó véletlen ingadozásnak. Ezt a fajta ingadozást a statisztikusok jól ismerik. Ki tudják számítani, mekkora az esély egy akkora eltérésre, amekkorát láttunk. E számításokra a 27.
fejezetben kerítünk sort, az esély pedig minimális – egy az egymilliárdhoz.
2. 2. A Porta-Cava sönt
A májzsugorodás egyes eseteinél a betegeknek oly súlyos vérzésük támadhat, amibe belehalnak. A kezelés egyik lehetséges módja, hogy a véráramot műtéttel, az úgynevezett porta-cava sönt kialakításával, egy áthidaláson [bypass] keresztül új pályára terelik. A műtét, mellyel az áthidalást kialakítják, hosszú és kockázatos. Egyensúlyban vannak-e az előnyök a kockázatokkal? Több, mint ötven vizsgálat foglalkozott e műtéti bavatkozás hatásosságával.6 A 2. táblázatban foglaljuk össze az eredményeket.
1.2. táblázat - Vizsgálat a porta-cava söntről folytatott 51 vizsgálatról. A jól tervezett vizsgálatok szerint a műtét keveset vagy semmit sem ér. A gyengén tervezett vizsgálatok eltúlozzák a műtét hasznát.
Forrás: N. D. Grace, H. Muench,and T. C. Chalmers, "The present status of shunts for portal hypertension in cirrhosis", Gastroenterology, vol. 50 (1966) 684-691. o.
32 vizsgálatban nem volt kontrollcsoport (a táblázat első sora): e vizsgálatok 24/32-e azaz 75%-a kifejezetten lelkes volt az áthidalást illetően – azt a tanulságot vonták le, hogy az előnyök határozott túlsúlyban vannak a kockázatokhoz képest. 15 vizsgálatban volt kontroll, de a kezelt vagy kontrollcsoporthoz sorolást nem randomizálták (azaz nem sorsolással döntötték el). Csak 10/15-ük, azaz 67%-uk volt az áthidalást illetően kifejezetten lelkes. Az a 4 vizsgálat azonban, mely sorsolt kontrollcsoporttal dolgozott, keveset érőnek vagy teljesen értéktelennek mutatta a műtétet. A rosszul tervezett vizsgálatok eltúlozták a kockázatos műtét hasznát.
6N. D. Grace, H. Muench and T. C. Chalmers, "The present status of shunts for portal hypertension in cirrhosis", Gastroenterology, vol.50 (1966) 684-691. o. Mi J. P. Gilbert, R. J. Light és F. Mosteller "Assessing social innovations: an empirical guide for policy" c.
közleményében (Benefit Cost and Policy Analysis Annual, 1974) találtuk ezt a példát.
Kontrollált kísérletek
7
Egy sorsolt kontrollú kísérlet azzal kezdődik, hogy pontosan meghatározzuk a beteg-populációt. Vannak, akik alkalmasak a kísérletre. És vannak, akik nem alkalmasak: mert túl betegek ahhoz, hogy alávethetők legyenek a kezelésnek; mert a betegségük másfajta; vagy mert nem járulnak hozzá a kezeléshez (lásd a folyamatábrát).
Először meghatározzuk, kik alkalmasak; ezután az alkalmasakat sorsolással kezelt, és kontrollcsoportra osztjuk.
Így aztán csak olyan betegek kerülnek összehasonlításra, akik alávethetők lettek volna a kezelésnek. Tehát: a kontrollcsoport éppen olyan, mint a kezelt. Rosszul tervezett kísérleteknél ezzel szemben megesik, hogy a beavatkozásnak nem alávethetőekből alakítják ki a kontrollt. Vagy ha az alkalmasak közül választják is a kontrollt, a sebész még mindig dönthet úgy, hogy az egészségesebbeket operálja, a betegebbeket meg a kontrollhoz teszi.
Ilyen fajta torzítás működhetett a májkapuvénai áthidalás rosszul kontrollált vizsgálatainál. A megműtött betegeknek a jól kontrollált és a rosszul válogatott kontrollú vizsgálatoknál egyaránt körülbelül 60%-a volt még életben 3 évvel az operáció után (3. táblázat). A sorsolt kontrollú kísérleteknél a kontrollcsoportokban is 60%
körüli volt a hároméves túlélési arány. Azoknál a vizsgálatoknál azonban, ahol a kontrollcsoportot nem sorsolták, csak a kontrollcsoportok 45%-a élt még 3 évvel a kísérlet után.
Azt, hogy ki alkalmas a műtétre, a sebészek, úgy tűnik, hasonlóan döntötték el a kétfajta kísérletnél. Ennek megfelelően, a műtött csoportok túlélési arányai valóban hasonlóak a kétféle kísérletnél. Miben volt hát a lényeges differencia? A sorsolt kontrollú kísérleteknél a kontroll általános egészségi állapota hasonlított a megműtött betegekéhez. A nem megfelelően kontrollált kísérleteknél volt egy olyan tendencia, hogy a betegebb pácienseket a műtéti csoportból eltávolítsák és a kontrollhoz sorolják. Ez a magyarázata a műtét szempontjából kedvező torzításnak.
1.3. táblázat - Sorsolt kontrollcsoportú kísérletek összehasonlítása olyan kísérletekkel, melyeknél a kontroll nem sorsolt: a hároméves túlélés arányai a májkapuvénai áthidalás vizsgálataiban (kerekített százalékok)
Sorsolt kontroll Nem sorsolt
Műtöttek 60 60
Kontrollcsoport 60 45
3. 3. Történeti kontrollok
Sorsolt kontrollcsoportú kísérletet végezni nehéz. Ezért az orvosok sokszor használnak kevésbé jó kísérleti elrendezéseket. Például kipróbálnak egy új kezelést egy betegcsoporton, akiket aztán egy "történeti kontrollhoz"
hasonlítanak: olyan betegekhez, akiket a régi módon kezeltek, valamikor régebben. A baj az, hogy a kezelt csoport és a történeti kontroll között a kezelésen túl más lényeges különbségek is lehetnek. Kontrollált kísérletnél a vizsgálat kezdetén rendelkezésre áll a kezelésre alkalmas betegek egy csoportja. Közülük egyeseket
Kontrollált kísérletek
a kezelt, másokat a kontrollcsoportba sorolnak: ez a besorolás egyidejűleg történik: mindkét csoportba ugyanakkor. Jó vizsgálatok egyidejű, kortárs kontrollcsoportot használnak.
A porta-cava sönt vizsgálatai (2. szakasz) közül a rosszul kontrolláltak némelyike történeti kontrollt használt;
mások kortárs kontrollal dolgoztak, de nem randomizálták a csoportba sorolást. A kísérleti terv fontos – ezt az előzőekben láttuk. Ebben a szakaszban is erről lesz szó. A koszorúereken végzett bypass operáció egy szívkoszorúér-megbetegedéseknél használatos, széles körben elterjedt – és nagyon költséges – műtét. Chalmers és munkatársai e műtét 29 értékelő vizsgálatát hasonlították össze (4. táblázat első sora). A vizsgálatok közül 8 volt sorsolt kontrollú, közülük 7-nek a véleménye teljesen elutasító volt a műtét értékét illetően. Ezzel szemben 21 vizsgálat használt történeti kontrollt – közülük 16 vélekedett pozitívan. A rosszul tervezett vizsgálatok inkább lelkesedtek a műtétért. (A táblázat többi sora ugyanígy olvasható, más kezelésekről jutnak hasonló következtetésekre.)
1.4. táblázat - Vizsgálatok vizsgálata. Négy terápia sorsolt kontrollú és történeti kontrollt használó kísérletekkel végzett értékelése. A vizsgálatok összefoglalt végkövetkeztetését ábrázoljuk: pozitívan vélekednek-e a terápiáról (+), vagy negatívan (-).
Megjegyzés: 5-FU: vastagbél-rák kezelésére használják; BCG: melanoma kezelésénél; DES: vetélés megelőzésére.
Forrás: H. Sacks, T. C. Chalmers, and H. Smith, "Randomized versus historical controls for clinical trials", American Journal of Medicine, vol. 72 (1982), 233-240.o.7
Mitől van, hogy a jól tervezett vizsgálatok kevésbé lelkesek, mint a nem megfelelően tervezettek? A koszorúér-bypass műtétre vonatkozó, 6 sorsolt kontrollos és 9 történeti kontrollos vizsgálat közül ismerjük a betegek 3 éves túlési arányszámait, mind az operált betegekre, mind a kontrollra (5. táblázat). A sorsolt kontrollos kísérleteknél a kezelt és a kontroll csoportokban nagyjából egyforma volt a túlélési arány. Ezért nem lelkesedtek a kutatók a műtétért: nem mentett meg életeket.
7H. Sacks, T. C. Chalmers, and H. Smith, "Randomized versus historical controls for clinical trials", American Journal of Medicine, vol. 72 (1982), 233-240.o. A "sorsolt kontrollú vizsgálat" kifejezést nem szigorú értelemben használják. Az eredeti táblázatban véralvadásgátlók szívizom-elhalást (infarktust) követő alkalmazására vonatkozó adatok is szerepeltek. Az alvadásgátlók klinikai vizsgálatainak értelmezéséről még a 80-as években is viták zajlottak. Azóta jelentős változáson mentek át a thrombolitikus terápiák, sok az új kísérlet. Áttekintést adnak:
J. D. Talley, "Review of thrombolytic intervention for acute myocardial infarction – is it valuable?" Journal of the Arkansas Medical Society, 91 (1994), 70-79. o.
C. H. Hennekens, "Thrombolytic therapy: pre- and post-GISSI-2, ISIS-3, and GUSTO-1", Clinical Cardiology vol. 17 suppl. I (1994), 115-117. o.
R. Collins, R. Peto, S. Parish and P. Sleight, "ISIS-3 and GISSI-2: no survival advantage with tissue plasminogen activator over streptokinase, but a significant excess of strokes with tissue plasminogen activator in both trials", American Journal of Cardiology vol. 71 (1993), 1127-1130. o.
M. J.Stampfer et al., "Effect of intravenous streptokinase on acute myocardial infarction: pooled results from randomized trials", New England Journal of Medicine vol. 307 (1982), 1180-1182. o.
Coronary Artery Disease vol. 5 no. 4 (1994).
Kontrollált kísérletek
9