Foszfin-foszfit típusú ligandumok

Királis foszfin-foszfitot katalizátor-módosító ligandumként először Takaya és Nozaki alkalmaztak sztirol enantioszelektív hidroformilezési reakciójában. Az axiális kiralitású Binaphos-szal (4. ábra; a) módosított ródiumtartalmú katalizátorral rendkívül jó regio- és enantioszelektivitást értek el (88% elágazó láncú termék, 94%

ee).³⁰

4. ábra Az első foszfin-foszfit ligandumok

Később a királis foszfin-foszfit típusú ligandumok katalitikus alkalmazása kiterjedt számos más reakciótípusra is, így például hidrogénezésre,31,30c,d,e,f

hidroborálásra,³² aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúcióra,³³ enantioszelektív hidrocianálásra,³⁴ gyűrűnyitásos metatézis polimerizációs reakciókra,³⁵ alternáló szén-monoxid-alkén kopolimerizációra,³⁶ konjugált addíciós reakciókra³⁷, illetve palládiumkatalizált hidrofoszforilálásra.³⁸

A foszfin-foszfit típusú ligandumok két, eltérő koordinációs sajátságú foszforatommal rendelkeznek: a foszfinocsoportban lévő foszforatom jó σ-donor, míg a foszfit egységben lévő jó π-akceptor jelleggel bír. Természetesen a két foszforatom környezetének sztérikus jellemzői is nagyban különbözhetnek. Az utóbbi időben széles körben elterjedt a foszfin-foszfit ligandumok alkalmazása enantioszelektív hidrogénezési reakciókban. Számos prokirális szubsztrátummolekula aszimmetrikus redukcióját valósították meg kiemelkedően jó szelektivitással és aktivitással. Az elért ígéretes eredmények ellenére alkalmazásuk kevésbé elterjedt aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban. Lényeges megemlíteni továbbá, hogy a foszfin-foszfit típusú ligandumok többnyire egyszerűen előállíthatók könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási vegyületekből.

Zhang és munkatársai dehidroaminosav-észterek aszimmetrikus hidrogénezésében alkalmazták a katalizátor módosítására a Binaphos egyik származékát (4. ábra; b). A katalizátort in situ állították elő a ligandum és [Rh(COD)2]PF6 komplex felhasználásával, mellyel α-acetamido-akrilátok és különböző dehidrofenilalanin-származékok hidrogénezési reakcióiban több mint 99%-os enantioszelektivitást értek el.³⁹

Később Chan és Yeung ferrocén alapú foszfin-foszfit ligandumot (5. ábra) állítottak elő, melyet dehidroaminosavak aszimmetrikus hidrogénezésében alkalmaztak.⁴⁰ A katalizátort in situ készítették [Rh(COD)2]BF4 prekurzorból királis ligandummal. A reakció szelektivitása ebben az esetben nem mondható kiemelkedőnek, hiszen az elért legjobb optikai hozam is csak 89% volt, ugyanakkor enamidok aszimmetrikus hidrogénezése során, 87,5%-os enantioszelektivitással sikerült N-(1-feniletil)acetamidot előállítani.

5. ábra Ferrocén-vázas foszfin-foszfit ligandum

Monoszacharid alapú foszfin-foszfit ligandumokat (6. ábra) állítottak elő Claver és munkatársai.^41,30c Az in situ képzett ródium-komplexeik (pl.

[Rh(COD)2]BF4-ból kiindulva) dehidroaminosavak aszimmetrikus hidrogénezési reakcióinak kiváló katalizátoraiként említhetők. Segítségükkel α-acetamido-akrilsav-metil-észter és (Z)-α-acetamido-fahéjsav-α-acetamido-akrilsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése több mint 99%-os enantioszelektivitással valósítható meg.

6. ábra Monoszacharid-vázas ligandumok

Pizzano és kutatócsoportja fenilén- és etilén-vázas foszfin-foszfit ligandumokat (7. ábra) állítottak elő, melyek ródium-komplexeivel rendkívül jó enantioszelektivitást (több mint 99%-os) értek el (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése során.^42,30g A ligandumok [IrCl(COD)₂] prekurzorral képzett komplexei pedig iminek aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában szolgáltattak jó eredményeket (72-85% ee).⁴³ A vegyületek továbbá

kiváló eredményeket nyújtottak α,β-telítetlen enolészter foszfonátok (91-98%

ee),^44,30f és 2-metil-kinolin (73% ee)⁴⁵ aszimmetrikus hidrogénezési reakcióiban.

7. ábra Fenilén- és etilén-vázas foszfin-foszfit ligandumok

Van Leeuwen és munkatársai királis 1,3-propilén-vázzal rendelkező ligandumokat állítottak elő (8. ábra).^30d Az új ligandumok között szerepeltek sztereogén foszforatomot tartalmazó vegyületek is. (Z)--Acetamido-fahéjsav-metil-észter és acetamido-akrilsav-metil-(Z)--Acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése során jó enantioszelektivitással (általánosan 90-99%) nyújtották a kívánt terméket. A tanulmány érdekes megállapítása, hogy a sztereogén foszforatom szerepe a reakció optikai hozamára csekély, alapvetően a vázban lévő sztereogén elem befolyásolja a reakció szelektivitását. Fontos megjegyezni, hogy, amennyiben a ligandum egynél több sztereogén elemmel rendelkezik, döntő jelentőségű lehet azok együttes, eredő hatása a reakció optikai hozamára.

A ligandum-család emelett jó szelektivitást nyújtott aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban is (83% ee).³³

8. ábra Királis 1,3-propilén híddal rendelkező foszfin-foszfit ligandumok

Sztereogén elemekkel rendelkező, 1,2-diszubsztituált etilén-vázas foszfin-foszfit ligandumokat állított elő Vidal-Ferran és csoportja (9. ábra).⁴⁶ Az új ligandumkönyvtár segítségével kiemelkedő aktivitással és enantioszelektivitással hidrogéneztek különböző dehidroaminosav-észtereket (99% ee), itakonsav-származékokat (99% ee), α,β-telítetlen enolészter foszfonátokat (92% ee)⁴⁷ és 2-metilkinolint (93% ee).⁴⁸ Kiváló példaként említhető, hogy a 3,4-bisz(acetoxi)-(Z)--acetamido-fahéjsav-metil-észter (L-DOPA prekurzor) aszimmetrikus hidrogénezése 99%-os enantioszelektivitással valósítható meg.⁴⁹ A diciklohexil-foszfino-csoporttal rendelkező ligandummal bizonyos szubsztrátumok (pl. telítetlen enolészter-foszfonátok) esetében jobb enantioszelektivitást értek el, mint difenil-foszfino-csoportot tartalmazó analógjával (9. ábra).⁵⁰ A ligandumokkal módosított palládium-komplexek kielégítő enantioszelektivitással adták a (E)-1,3-difenilallil-acetát és dimetil-malonát aszimmetrikus allilezési reakciójának termékét (81% ee).⁵¹

9. ábra Királis etilén-vázas foszfortartalmú ligandumok

Börner és munkatársai tetrahidrofurán-vázas ligandumokat állítottak elő és vizsgáltak allil-acetát hidroformilezési reakciójában.⁵² A ródiumkatalizált folyamat során a legjobb regioszelektivitást (76/24 az elágazó láncú izomer javára) az a ligandummal, a legjobb enantioszelektivitást (44%) pedig a b vegyülettel érték el (10.

ábra).

10. ábra Tetrahidrofurán-vázas ligandumok

Bakos és kutatócsoportja különböző méretű kelátgyűrűk kialakítására képes foszfin-foszfit ligandumok platina-komplexeinek koordinációs sajátságait vizsgálta.⁵³ Meglepő módon, az a ligandum (11. ábra) egy ekvivalens [Pt(CH3CN)2Cl2] komplexszel transz-[Pt(P-OP)2]Cl2 összetételű komplexet ad, mely vegyület körülbelül 25 óra alatt, szobahőmérsékleten rendeződik át cisz-[Pt(P-OP)Cl₂] összetételű komplexxé. A folyamatban elsőként képződő termék tehát a kinetikai kontroll eredménye, mely később a nagyobb termodinamikai stabilitású vegyületté rendeződik át. A b ligandum esetében hasonló jelenséget nem tapasztaltak: az egyetlen képződő termék a cisz-[Pt(P-OP)Cl₂] komplex volt (11. ábra). A kialakuló kelátgyűrű mérete tehát jelentős mértékben befolyásolhatja a ligandum koordinációs tulajdonságait.

11. ábra Különböző méretű kelátgyűrűk kialakítására képes foszfin-foszfit ligandumok

Breit és kutatócsoportja foszfabarralén-vázzal rendelkező katalizátor-módosító ligandumokat állított elő (12. ábra).⁵⁴ A vegyületeket dehidroaminosavak ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezési reakcióiban vizsgálták. A hidrogénezett termék jó hozammal és kielégítő enantioszelektivitással (88%) képződött.

12. ábra Foszfabarralén-vázas vegyületek

Müller és munkatársai foszfabenzol-alapú ligandumokat állítottak elő (13.

ábra).⁵⁵ A vegyületeket (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter és dimetil-itakonát ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában tesztelték. Az elért legjobb optikai hozamok elmaradnak más foszfin-foszfit típusú ligandumokkal elért eredményektől (rendre 62 és 78% ee).

13. ábra Foszfabenzol-alapú ligandumok

A ligandumok szintézisének egyik lényeges eleme a szerkezet tudatos és precíz megtervezése. A vegyületek modularitása nagyszámú új molekula előállítását teszi lehetővé, melyek közül azonban gyakran csak néhány bizonyul katalitikus szempontból megfelelőnek. A szintézis ugyanakkor az esetek többségében igencsak időigényes. A fenti nehézségekre kínál megoldást a Schmalz és kutatócsoportja által kidolgozott eljárás, mellyel – a kombinatorikus kémia lehetőségeit megragadva – nagyszámú értékes foszfin-foszfit típusú vegyület állítható elő (14. ábra).⁵⁶ A vegyületek szintézisére kidolgozott eljárást később tökéletesítették.⁵⁷ Az új ligandumok segítségével sztirol hidroborálási reakciójában 91%-os enantioszelektivitással állítottak elő 1-feniletanolt (14. ábra, a).³² A b ligandum felhasználásával Schmalz kiemelkedően jó szelektivitással állított elő egy antiszeptikus hatású vegyületet.⁵⁸ Az elért enantioszelektivitás jobb volt, mint a vegyület szintéziséhez általánosan alkalmazott BINAP nyújtotta optikai hozam.

Fontos megemlíteni, hogy a TADDOL-egységet tartalmazó ligandumok általában jobb szelektivitással szolgáltatták a hidroborálási reakciók termékét, mint a binaftilcsoporttal rendelkező vegyületek.

14. ábra TADDOL-egységet tartalmazó ligandumok

Van Leeuwen és Reek szupramolekuláris stratégiával előállított foszfin-foszfit ligandumokat (SUPRAPhos ligandumok) vizsgáltak difenilallil-acetát aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciójában (15. ábra).⁵⁹ Az alkalmazott katalitikus rendszer 24 órás reakcióidő mellett teljes konverzióval és legfeljebb 70%-os

enantioszelektivitással adta a kívánt terméket. Az elért eredmények alapján bizonyították, hogy a koordinálódó donoratomok közötti híd hosszának rendkívüli hatása van a reakció szelektivitására. A ligandumok ugyanakkor rendkívül jó szelektivitást biztosítottak ciklohexenil-acetát kinetikai rezolválása során.⁶⁰

15. ábra Szupramolekuláris stratégiával előállított foszfin-foszfit típusú ligandumok