A ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezés mechanizmusa

Aszimmetrikus hidrogénezéskor a szubsztrátum legtöbbször ún. prokirális alkén. A prokirális alkének olyan telítetlen molekulák, melyekből egy molekula hidrogén addíciójával királis termék keletkezik. A prokirális jelleg természetesen relatív tulajdonság, hiszen attól, hogy egy molekula például hidroformilezésre nézve prokirális, nem biztos, hogy a hidrogénezés tekintetében is az.

Enantioszelektív hidrogénezés során gyakran alkalmazott prokirális modellmolekula a (Z)-N-acetil--amino-fahéjsav-metil-észter (vagy (Z)--acetamido-fahéjsav-metil-észter). A molekulában lévő alkénes kettős kötés gátolja a C2-C3-rotációt, így az kétféle módon koordinálódhat a katalizátor-komplexhez. A molekula két oldalát, a Cahn-Ingold-Prelog-konvenció alapján, illethetjük a si-re és re-si jelzőkkel (21. ábra).

21. ábra A dihidrogén addíciója a prokirális alkén két oldalára

Az aszimmetrikus hidrogénezés alapja tehát első közelítésben az, hogy a katalizátor különbséget tesz a szubsztrátummolekula két oldala között. A szubsztrátum-katalizátor-komplex „két formában” létezik, amelyek egymással diasztereomer viszonyban vannak, így különböző sebességgel keletkezhetnek vagy különböző sebességgel reagálhatnak a hidrogénnel, mely eredményeként különböző mennyiségben keletkeznek a termékek. Mindez azt eredményezi, hogy a reakció kisebb-nagyobb mértékben enantioszelektív lesz.

Az irodalmi adatok alapján megállapítható, hogy a reakciók optikai hozama sőt maga a reakció mechanizmusa is függ a királis katalizátor-módosító ligandum minőségétől, de talán még ennél is döntőbb jelentőségű a hidrogénezendő olefin szerkezete. Az egyszerű poláris funkcióscsoportot nem tartalmazó olefinek hidrogénezésének optikai hozama például általában csekély. A reakció szelektivitását növeli, ha a telítetlen vegyület -szénatomján elektronakceptor csoport van, különösen karboxilcsoportok esetében, de a legkiválóbb modellvegyületek azok (például az -acil-amino-fahéjsav-származékok), amelyek a ródiummal több ponton léphetnek kölcsönhatásba, kelátgyűrűt létrehozva ezzel.

Az aszimmetrikus hidrogénezés mechanizmusát elsőként Jack Halpern és John M. Brown derítette fel részleteiben.⁶⁶ A Halpern-Brown-mechanizmus szerint, a katalitikus folyamat első lépéseként a katalizátor-komplexben a dién hidrogéneződik, és oldószerkomplex képződik (22. ábra). A vizsgált katalitikus reakciókban metanolt

alkalmaztak oldószerként. A következő lépésben az oldószert a kétfogú ligandumként viselkedő szubsztrátum helyettesíti (23. ábra).

22. ábra A dién „hidrogéneződése”

A képződött kétféle, négyzetes, planáris szerkezetű, egymással diasztereomerikus viszonyban lévő szubsztrátum komplexekre a dihidrogén cisz-addícióval addícionál, a kisebb koncentrációban jelenlevő diasztereomer azonban nagyságrendekkel gyorsabban reagál a hidrogénnel.⁶⁷ A hidrogén oxidatív addícióját a hidrogén beékelődése követi, mely a β-helyzetű szénatomot érinti, míg az α-szénatom a ródiumhoz kapcsolódik. Az így keletkező monohidrido-ródium-komplexből reduktív eliminációval képződik a két enantiomer. Ez a lépés új utat nyit a következő katalitikus ciklus számára (23. ábra).

A mechanizmus alapfeltevései szerint – melyek kísérletileg is igazolhatók – (i) a hidrogén oxidatív addíciója irreverzibilis folyamat, illetve (ii) a hidrogén endo-helyzetben reagál cisz-addícióval a szubsztrátum molekulával. Mindezek alapján könnyen belátható, hogy a szubsztrátum koordinációja során képződő diasztereomerek, illetve a keletkező termékek (enantiomerek) sztereokémiája között közvetlen kapcsolat áll fenn. Halpern két esetben közvetlen mérési módszerekkel (NMR spektroszkópia és röntgendiffrakció segítségével) is bizonyította a vázolt mechanizmus érvényességét. Lényeges azonban megemlíteni, hogy a legtöbb esetben a katalitikus rendszer direkt módszerekkel történő tanulmányozása rendkívül bonyolult. A bemutatott mechanizmus segítségével azonban további következtetések vonhatók le, melyek kísérleti igazolása indirekt módon támaszthatja alá a mechanizmus érvényességét. Ilyen indirekt módszerként említhető a nyomás és a hőmérséklet hatásának vizsgálata.

Megfelelően nagy hidrogénnyomás mellett (k2[H2][szubsztrátumkomplex] >>

k-1[szubsztrátumkomplex]) a folyamat sztereoszelektivitását a k’1/k”1 arány szabja meg. Mindez jól magyarázza a nyomásnövelés hatására bekövetkező enantioszelektivitás-csökkenést. A hőmérséklet hatásának vizsgálatához lényeges megemlíteni, hogy – miként az már kiderült – a reakció nagy szelektivitása a diasztareomer viszonyban lévő katalizátor-szubsztrátum komplexek (hidrogénnel való reakciójuk sebességéhez viszonyított) gyors egyensúlyának következménye.

Mivel ez az egyensúlyi átalakulás általában nagyobb aktiválási entalpiájú, mint a komplex hidrogénnel történő reakciója, így a folyamat megfelelően alacsony hőmérsékleten „befagyasztható”. Feltéve, hogy a nagyobb koncentrációban jelenlévő, kevésbé reaktív diaszteromer reagál hidrogénnel (ami igaz, hiszen az enantioszelektivitás kisebb, mint 100%), elmondható, hogy az optikai hozam csökken a hőmérséklet csökkentésével.

23. ábra Az enantioszelektív hidrogénezés Halpern-Brown-féle mechanizmusa

Fontos megállapítás, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése szobahőmérsékleten a hidrogén oxidatív addíciója. A reduktív elimináció aktiválási entalpiája azonban elegendően nagy ahhoz, hogy alacsonyabb hőmérsékleten (-40

°C) ez a folyamat váljon a sebességmeghatározó lépéssé. Halpern és munkatársai ezt a jelenséget felhasználva alacsony hőmérsékleten NMR spektroszkópia segítségével bizonyították a monohidrido-ródium-komplex jelenlétét a katalitikus ciklusban.

Az egyetlen intermedier, melyet ez idáig nem sikerült kimutatni és jellemezni, a hidrogén oxidatív addíciójával keletkező szubsztrátum-dihidrido-komplex.

Létezésére a ródium(I)-hez hasonló d⁸-elektronkonfigurációjú átmenetifém-ionok hasonló aktiválási paraméterekkel rendelkező reakcióiból következtethetünk.

A Halpern-Brown-féle mechanizmus alapján tehát elmondható, hogy az enantioszelektív szintézis kritériuma az, hogy a prokirális szubsztrátum kétféle koordinációja révén kialakuló intermedierek – amelyek egymásnak diasztereomerjei – a további reakció során különböző sebességgel alakuljanak át. A termék kiralitását nem a szubsztrátum egyik oldalának kedvezőbb koordinációja, hanem a kisebb koncentrációjú diasztereomer nagyobb reakciókészsége határozza meg.

A reakció aszimmetrikus voltának feltétele tehát a diasztereomerek eltérő reaktivitása a hidrogénnel szemben. Az 1 diasztereomer komplexek stabilitása közötti különbség jól magyarázható a királis ligandum által létrehozott aszimmetrikus környezet jelenlétével, mely a szubsztrátum egyik vagy másik oldalának koordinációját kedvezőbbé teszi. Ez a klasszikus „kulcs-zár” modell azonban nem ad kielégítő magyarázatot a diasztereomerek hidrogénnel szembeni eltérő reaktivitására.

Jóllehet nem meglepő, hogy a nagyobb termodinamikai stabilitású komplex reaktivitása kisebb, azonban a stabilitás-különbség önmagában nem ad kielégítő magyarázatot a reakciók enantioszelektivitására, ahhoz ugyanis sokkal nagyobb stabilitásbeli eltérésre lenne szükség. Feltehetően a kisebb stabilitású 1’

szubsztrátum-komplex valamivel kisebb aktiválási szabadentalpiával alakul át diasztereomerjénél a nagyobb stabilitású 2’ dihidrido-komplexszé. A keletkezett 2 jelű komplexek stabilitása tehát éppen ellentétes a kiindulási 1 jelű komplexek stabilitásához képest (24. ábra).

24. ábra Az aszimmetrikus hidrogénezés „hajtóereje”

A 100%-os enantioszelektivitást megközelítő katalitikus rendszerek esetében óriási aktiválási szabadentalpia-különbséget (ΔΔG*) kell a katalizátornak biztosítania. A ΔΔG* = -RTlnE (E: enantiomerarány, E = [R]/[S]) képlet segítségével például megmutatható, hogy nagyobb enantioszelektivitás tartományban az ugyanakkora optikai hozam-változás sokkal nagyobb szabadentalpia-különbség biztosítását igényli. Az enzimatikus szelektivitást megközelítő hidrogénező katalizátorok szerkezeti finomhangolása révén bekövetkezett, jelentéktelennek tűnő enantioszelektivitás-változás mögött tehát rendkívüli katalitikus teljesítmény nyugszik.

Fontos azonban megjegyezni, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés Halpern-Brown-féle mechanizmusa, nem általános érvényű, nem alkalmazható minden katalitikus rendszerre. Imamoto és Gridnev kutatásai nyomán kiderült, hogy erősen bázikus karakterű difoszfin ligandumokkal módosított ródiumtartalmú katalizátorok esetében, α-dehidroaminosavak hidrogénezése során, a dihidrogén oldószerkomplexre történő addíciója megelőzheti a szubsztrátum koordinációját.⁶⁸ A Halpern-Brown-mechanizmussal („unsaturated-modell”) szemben, ezen új elképzelés

(„dihydride-modell”) szerint a reakció sebességmeghatározó lépése az olefin koordinációja a dihidrido-komplexhez. A mechanizmus egyik érdekes következménye, hogy a nyomás növelésének hatására a reakció sebessége ugyan növekszik, hiszen nő az oldószer-dihidrido-komplex koncentrációja, azonban az enantioszelektivitás elvben állandó marad, értéke nem csökken. A jelenség azzal magyarázható, hogy a dihidrogén addícióját követő lépésben keletkező, diasztereomer viszonyban lévő oktaéderes szubsztrátum-dihidrido-komplexek aránya független a nyomástól, így a belőlük keletkező termékek mennyisége is független marad.

Heller és munkatársai β-acilamino-akrilátok hidrogénezésének vizsgálata során megállapították, hogy a Halpern-Brown-mechanizmussal ellentétben, a főtermék nem a kisebb koncentrációban jelenlévő síknégyzetes szubsztrátum-komplexből származtatható, hanem a nagyobb mennyiségben előforduló disztereomer hidrogénnel történő reakciójának eredménye.⁶⁹ A mechanizmus egyik érdekessége, hogy magyarázatot adhat a nyomás emelése hatására bekövetkező enantioszelektivitás-emelkedésre, hiszen a nagyobb koncentrációban jelenlévő diszetereomer reagál gyorsabban a dihidrogénnel. A reakció sebességmeghatározó lépése szobahőmérsékleten ez esetben is – akár a Halpern-Brown-mechanizmus esetén – a hidrogén oxidatív addíciója.

A bemutatott lehetséges mechanizmusok kiváló bizonyítékai annak, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés alapvetően kinetikai folyamatok eredője. A reakció aktivitásának és szelektivitásának növelése érdekében a reakciókörülmények gondos megválasztása szükséges. Jóllehet számos esetben a kísérleti megfigyelések nem igazolják a Halper-Brown-féle mechanizmus alapfeltevéseit, az elmélet azonban az aszimmetrikus hidrogénezési reakciók jelentős részét jól leírja, alkalmazása mindmáig általánosan elterjedt.