Az aszimmetrikus katalízis mérföldkövei

Az optikai aktivitás jelenségét először Arago (1811) figyelte meg hemiéderes kvarckristályok vizsgálata során. Ezek a kristályok a síkban poláros fény síkját elforgatják. A kristályoknak kétféle formája létezik, melyek azonos szögben ugyan, de ellentétes irányokban forgatják a fényt.

Később Biot kísérletei nyomán kiderült, hogy bizonyos vegyületek (pl. a borkősav) oldatai is rendelkezhetnek optikai aktivitással. 1848 és 1853 között Pasteur igazolta, hogy az optikai aktivitás kapcsolatban áll a molekulák aszimmetriájával. A XIX. század végén Kekulé, Le Bel és van’t Hoff munkássága révén bebizonyosodott, hogy a Pasteur által említett aszimmetria leginkább a szénatom tetraéderes térorientációjával magyarázható.

Ezek az elméleti megfontolások nélkülözhetetlenek voltak a kiralitás fogalmának megértéséhez és ezen keresztül a királis vegyületek szintézisének tervezéséhez, megvalósításához.

Az optikailag aktív vegyületek szintézisére általánosan három lehetőség adódik:

(a) racemátokból: ekkor a keletkező racém elegyet alkotó komponensek három lehetséges módon különíthetők el: preferált kristályosítás, kinetikai rezolválás¹ vagy diasztereomer kristályosítás segítségével;

(b) optikailag inaktív szubsztrátumból: aszimmetrikus szintézis segítségével, biokatalitikus vagy kemokatalitikus úton;

(c) természetes, optikailag tiszta kiindulási anyagokból, szintézissel.

A természetes, optikailag tiszta vegyületek, mint azt már a bevezetőben említettem, csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre, így a (c) módszerrel történő szintézis nagyobb méretekben ritkán kivitelezhető.

Az (a) és (b) módszer közötti határozott különbség az, hogy, míg a klasszikus megoldásnál egy mol királis segédanyaggal legjobb esetben egy mol optikailag tiszta végterméket lehet kinyerni, addig enantioszelektív katalízissel kis mennyiségű királis

katalizátorral, nagy mennyiségű királis végtermék állítható elő. Emellett a racém elegyek elválasztásakor a nem kívánt enantiomer általában elvész, így az értékes enantiomer szintézisének hozama, az adott elválasztási lépést tekintve, legfeljebb 50, enantioszelektív szintézisek során ez az érték megközelítheti a 100-ot is.

A biológiailag aktív vegyületek (gyógyszerek, növényvédőszerek, stb.) jelentős része optikailag is aktív. Az enantiomerek eltérő biológiai hatást mutathatnak, sőt a kívánt biológiai aktivitás gyakran csak az egyik enantiomerhez kötődik. Az egyik izomer tehát igen gyakran szennyezőanyag, amely nemkívánatos mellékhatásokat eredményezhet, feleslegesen terhelheti a szervezetet és a környezetet. Az 1960-as évek tragikus Contergan-története hívta fel a figyelmet a sztereokémia és az enantioszelektív szintézisek jelentőségére.² Mindamellett az optikailag tiszta anyag hatékonysága többszöröse lehet a racemát hatékonyságának, ezért alkalmazása a racemáttal szemben jelentős profitot eredményezhet.

Az átmenetifém-katalizált aszimmetrikus szintézisek közös sajátossága, hogy valamilyen fémorganikus komplex koordinációs övezetében játszódnak le. Ezen tudományág fejlődésének kulcslépése volt az ún. „wilkinsoni-komplex”

([Rh(PPh₃)₃Cl]) felfedezése, mely sokféle vegyület atmoszférikus nyomáson történő hidrogénezését tette lehetővé.³ Számos szerves kémiai reakcióban mutatott katalitikus aktivitást, így izomerizációban, karbonilezésben, oligomerizációban, stb. Emellett segítségével tisztázni tudták a katalitikus ciklus alapvető összefüggéseit is.⁴

Rendelkezésre állt tehát egy kiváló homogén katalizátor, amelyet Horner és Knowles – egymástól függetlenül – módosítottak. Optikailag inaktív trifenil-foszfin helyett királis foszfint – (S)-fenil-metil-propil-foszfint alkalmazva -etil-sztirol hidrogénezési reakciójában, szerény mértékű aszimmetrikus indukciót értek el.⁵ Később felismerték azt is, hogy a katalitikusan aktív ródium-komplex in situ, tehát a reakcióelegyben is előállítható [Rh(dién)Cl]2 komplex és a megfelelő foszfin reakciójával. Ezután a kutatás Schrock és Osborn munkájával folytatódott, akik [Rh(dién)(PR3)2]⁺ típusú komplexeket állítottak elő és alkalmaztak hidrogénező katalizátorokként.⁶

A foszfortartalmú katalizátorok fejlődésének következő állomásaként említhető a Kagan és munkatársai által előállított és a katalizátor módosítására elsőként alkalmazott királis ditertcier foszfin, a DIOP (2. ábra), mellyel prokirális dehidroaminosavak hidrogénezésében 74%-os enantioszelektivitást értek el.⁷ Később a Knowles által kidolgozott, ugyancsak kelátképző tulajdonságú difoszfint, a Dipamp-ot (2. ábra),⁸ már ipari méretekben is alkalmazták. A ligandum segítségével a Parkinson-kór gyógyítására alkalmazott L-DOPA 94%-os enantioszelektivtással állítható elő.⁹ Az egyfogú foszfortartalmú ligandumok mellett tehát megjelentek a több koordinatív kötés kialakítására is képes kelátképző ligandumok. A kétfogú ligandumok alkalmazása során, a képződő kelátkomplexek konformációs merevségének köszönhetően ugyanis jelentős mértékben csökkenhet a katalitikus ciklusban keletkező konformerek száma, mely növelheti a reakció szelektivitását. E felismerés révén a katalizátor-módosító ligandumok egy újabb generációja született meg. Prokirális olefinek aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában rendkívül jó enantioszelektivitást biztosító katalitikus rendszereket állítottak elő kelátképző királis ditercier foszfin ligandumok alkalmazásával (2. ábra).

2. ábra Kelátképző királis ditercier foszfinok

A kelátképző ditercier foszfin ligandumok alkalmazása a dolgozat egyik témájaként választott palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban ugyancsak elterjedt (3. ábra).¹⁰ E reakcióban a már említett vegyületek¹¹ mellett, gyakran alkalmazott ditercier foszfin-típusú ligandumok a 3. ábrán láthatók.¹² Az allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban kiváló eredményeket értek el továbbá azaszemikorrin (95% ee),¹³ bisz-oxazolin¹⁴ (97% ee) és diaziridin¹⁵ (>99%) ligandumokkal módosított palládium-katalizátorokkal. Emellett a kiemelkedő szelektivitást és aktivitást biztosító foszfinooxazolin¹⁶ ligandumok alkalmazása ugyancsak elterjedt az aszimmetrikus allilezési reakciókban.¹⁷

3. ábra Aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban alkalmazott királis ditercier foszfin típusú katalizátor-módosító ligandumok

Az elmúlt években a foszfortartalmú katalizátorrendszereknek újabb típusai jelentek meg, melyek aktivitása és szelektivitása bizonyos reakciókban felülmúlja a korábban alkalmazott rendszerek katalitikus teljesítményét. Az utóbbi időben rendkívül nagy hangsúlyt kapott a C1-szimmetriájú, kétfogú katalizátor-módosító ligandumok alkalmazása.¹⁸ Az ilyen L-L’ típusú vegyületek koordinálódó donoratomjainak eltérő sztereo-elektronikus sajátságai révén tovább csökkenhet a katalitikus reakcióban megjelenő izomerek száma, amely a folyamatban a

sztereokémiai kontroll egyértelmű növekedését eredményezi.¹⁹ Mindamellett – például hidrogénezési reakciókban – a prokirális szubsztrátummolekula koordinációját is jelentős mértékben befolyásolhatja a donoratomok eltérő sztereo-elektronikus sajátsága.^19a Mindezek eredményeként számos kétfogú, L-L’ típusú ligandumot állítottak elő – így például P-N,²⁰ P-O,²¹ P-S²² vagy P-P’ típusú ligandumokat – és alkalmaztak különböző katalitikus szintézisekben. Ilyen új katalizátor-módosító vegyületként említhetők a P-P’ típusú, C1-szimmetriájú foszfin-foszfinit,²³ foszfin-foszfonit²⁴, foszfin-foszforamidit²⁵ és foszfin-foszfit ligandumok.

Fontos továbbá megjegyezni, hogy az elmúlt években bizonyos egyfogú királis foszfinit,²⁶ foszfonit,²⁷ foszforamidit,²⁸ illetve foszfit²⁹ ligandumok felhasználásával is sikerült nagy hatékonyságú és szelektivitású homogén és heterogén katalizátorrendszereket előállítani.