2. Eredmények és értékelésük
2.4. A ligandum-kombinációs módszer vizsgálata aszimmetrikus hidrogénezési
A kétfogú heterodonor ligandumoknak – pl. foszfin-foszfitok – az enantioszelektív folyamatokban betöltött szerepének igazolása érdekében négy különböző katalizátorrendszer hatékonyságát hasonlítottam össze. A vizsgálatokat különböző szubsztrátumokkal aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban végeztem. A
módszer során homo-egy és -kétfogú illetve hetero-egy és -kétfogú ligandumokkal képzett ródiumtartalmú komplexeket használtam fel katalizátorként (80. ábra).
80. ábra Egy- és kétfogú homo- és heterodentát ligandumok
A kísérleteket a hetero-egyfogú ligandum-elegy (M, 73/MePPh2; mólarány 1:1) koordinációs tulajdonságainak vizsgálatával kezdtem. Az M és [Rh(COD)2]BF4
1:1 arányú reakciójával előállított komplex-elegy háromféle fémvegyületet tartalmazott (81. ábra). A két homo-egyfogú mellett a hetero-egyfogú komplex is megfigyelhető, arányuk megközelítőleg rendre 1:1:2. Feltételezhetően a komplexek egymással egyensúlyban lévő szerkezetek.
81. ábra Egyensúlyban lévő, katalitikusan aktív ródium-komplexek
A katalitikus reakciókban dimetil-itakonát (DMIT), (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter (AFMe) és α-acetamido-akrilsav-(Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter (AKMe) szubsztrátumok hidrogénezési reakcióit vizsgáltam. A reakcióidő 1 óra volt, mely idő alatt minden esetben 100%-os konverziót sikerült elérni. A reakciók szelektivitás értékeit a 22.
táblázat foglalja össze.
Az adatok alapján egyértelműen kitűnik, hogy az egyes katalizátorrendszerek szelektivitásának sorrendje minden szubsztrátum esetén azonos. Érdekes, hogy a homo-egyfogú 73 ligandummal módosított ródium katalizátor szelektivitása nagyobb a kétfogú 72-t tartalmazó fémkomplexek szelektivitásánál. Mindezt kitűnően alátámasztja a korábban Pringle és Reetz által megfigyelt jelenség,96,97 miszerint az egyfogú monofoszfitok számos esetben jobb enantioszelektivitást szolgáltatnak kétfogú analógjaiknál. A 6 vegyülettel és M ligandum-eleggyel módosított ródium-komplexek szelektivitása között igen jelentős különbség figyelhető meg. Meglepő módon M esetében a főtermék konfigurációja is megváltozott.
22. táblázat A különböző katalitikus rendszerekkel elért szelektivitások
Ligandum Ee (%)
Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 mL CH2Cl2-ban. Katalizátor: 0,0055 mmol 6, 72, vagy M, illetve 0,01 mmol 73 és 0,0050 mmol [Rh(COD)2]BF4. Nyomás:1 bar, reakcióidő: 60 min.
Figyelembe véve, hogy a 73-mal módosított ródium-komplex (R)-szelektív és hogy a MePPh2 ligandumokat tartalmazó komplex enantioszelektivitása nulla, megállapítható, hogy a vegyes egyfogú ligandumokkal módosított komplex (S)-szelektív. Mindez igen érdekes, hiszen a kelátképző 6-tal az (R)-termék képződött feleslegben. A kelátgyűrű jelenléte tehát jelentősen befolyásolhatja a katalizátor szelektivitását, akár a keletkező főtermék konfigurációját is meghatározhatja. A 6 és
73 segítségével elért szelektivitások között nincs szignifikáns eltérés, jóllehet 6 minden esetben nagyobb optikai hozamot eredményezett.
Az elvégzett kísérletek alapján megállapítható, hogy a hetero-kétfogú ligandumokkal, így például foszfin-foszfitokkal módosított katalizátorrendszerek szelektivitása nagyobb más, homo-egyfogú és hetero-kétfogú, illetve homo-kétfogú ligandumokat tartalmazó komplexek szelektivitásánál.
Összefoglalás
Munkám során 13 királis hibrid foszfin-foszfit ligandumot állítottam elő és tanulmányoztam ezek koordinációs kémiai sajátságait, továbbá vizsgáltam katalitikus jellemzőiket palládiumkatalizált enantioszelektív allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban és ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezésben.
Az eltérő hídméretű ligandumok előállításához öt különböző szintézisutat dolgoztam ki. Királis foszfin-foszfit ligandumot állítottam elő ciklikus szulfátészterek gyűrűnyitásával, aldehidek nukleofil addíciójával, ω-halogénalkoholok nukleofil szubsztitúciós reakciójával, ciklikus éterek gyűrűnyitásával, illetve természetes királis vegyületekből kiindulva, többlépéses szintézissel. Megállapítottam, hogy az egyes módszerek alkalmazhatósága nagymértékben függ a kívánt ligandum szerkezetétől.
A ligandumok koordinációs sajátságait Rh- és Pd-tartalmú komplexeik segítségével tanulmányoztam. Megállapítottam, hogy a ligandumok hídhosszának rendkívül nagy szerepe van a koordinációs sajátságok kialakításában. A foszfin-foszfitok elektronikus jellemzőit Se-származékaik segítségével határoztam meg. Ezek alapján igazoltam, hogy a ligandum váz-hosszának növelésével nő a koordinálódó foszforatomok σ-donor sajátsága.
A palládiumkatalizált allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban egyértelmű összefüggést állapítottam meg a ligandum elektronikus sajátságai, illetve az általuk katalizált reakció sebessége között. A foszfinocsoportban lévő foszforatom bázicitásával egyenesen arányosan nő a katalitikus reakció aktivitása. Az oldószer hatásának vizsgálata során nyert eredmények alapján megállapítottam, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése nem a reduktív elimináció. A nukleofil ágens ellenionjának mérete és a katalitikus reakció szelektivitása között érdekes összefüggést figyeltem meg: alkálifém-acetátok alkalmazásakor az ionrádiusz növelésével csöken a reakció optikai hozama. A vizsgált katalitikus folyamatokban rendkívül jó aktivitással és jó szelektivitással (74%) sikerült előállítani a reakció termékét.
Az előállított foszfin-foszfitokkal módosított ródiumtartalmú katalizátorrendszereket különböző szubsztrátumok hidrogénezési reakciójában alkalmaztam. Bizonyítottam, hogy a kelátgyűrű méretének növelésével, újabb sztereogén elem beépítése nélkül növelhető a katalitikus reakció szelektivitása és aktivitása. A nyomás hatásának vizsgálata alapján megállapítottam, hogy az 1 katalizátor-módosító ligandum alkalmazásával, dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése során, a katalitikus reakció főterméke a nagyobb koncentrációban jelenlévő diasztereomer szubsztrátum-komplexből származik. A hőmérsékletnek és a szubsztrátum szerkezetének a reakció optikai hozamára és aktivitására kifejtett hatása alapján megállapítható az alkalmazott katalizátor-komplex konformációs flexibilitásának óriási jelentősége. A 12 vegyülettel módosított ródium-komplexszel kiemelkedően jó aktivitással és szelektivitással (>99%) sikerült előállítani dimetil-itakonátból 2-metil-borostyánkősavat. A katalizátor S/Rh = 10000 szubsztrátum/katalizátor mólarány mellett is igen jó szelektivitást (>99%) szolgáltatott.
Bizonyítottam, hogy a foszfin-foszfitokkal módosított katalizátorrendszerek szelektivitása nagyobb más, homo-egyfogú és hetero-kétfogú illetve homo-kétfogú ligandumokat tartalmazó komplexek szelektivitásánál.
A foszfin-foszfit típusú ligandumok katalitikus alkalmazásának vizsgálata rendkívül sok, hasznos információt szolgáltat, mind az alkalmazott, mind pedig az alapkutatás számára. Az elért eredményeket figyelembe véve célszerűnek tartottuk a dolgozat alapját képező foszfin-foszfit típusú katalizátor-módosító ligandumok szabadalmi oltalom alá helyezését.104
A disszertáció tézisei
1. Öt szintézisutat dolgoztam ki királis hibrid foszfin-foszfit típusú ligandumok előállításra (T1. ábra). A megfelelő hidroxialkil-foszfinokat ciklikus szulfátészterek gyűrűnyitásával (I), aldehidek nukleofil addíciós reakciójával (II), ω-halogénalkoholok nukleofil szubsztitúciójával (III), ciklikus éterek gyűrűnyitásával (IV) és természetes, optikailag aktív vegyületekből kiindulva (V) valósítottam meg. A ligandumot a megfelelő hidroxialkil-foszfin és klór-foszfit reakciójában nyertem. A kidolgozott módszerek segítségével igen változatos szerkezetű ligandumok állíthatók elő, szerkezeti finomhangolásuk könnyen megvalósítható.
T1. ábra Foszfin-foszfit ligandumok elővegyületeinek előállítására kidolgozott eljárások
2. A kidolgozott eljárások segítségével 13 foszfin-foszfit típusú ligandumot (T2.
ábra) állítottam elő, melyek szerkezetét NMR spektroszkópiai és elemanalitikai
módszerek segítségével igazoltam. Az új ligandumok különböző hosszúságú alkilén-vázzal rendelkező, terminális helyzetű binaftil- vagy oktahidrobinaftil-csoportot tartalmazó királis foszfin-foszfit típusú vegyületek. Munkám során a ligandumok elővegyületeivel és származékaival együtt összesen 48 új vegyületet állítottam elő.
T2. ábra Az előállított foszfin-foszfit ligandumok
3. A ligandumok koordinációs sajátságainak jellemzésére előállítottam azok ródium- és palládiumtartalmú komplexeit, melyeket NMR spektroszkópia segítségével tanulmányoztam. Bizonyítottam, hogy a vizsgált komplexekben, a [Pd(8)Cl2] összegképletű származék kivételével, a foszfin-foszfit ligandum kelátképző vegyületként van jelen. Megállapítottam, hogy a ligandum hídhosszának rendkívüli jeletősége van a koordinációs sajátáságok kialakításában. Az öttagú kelátképző 5 ligandum ródiummal képzett bisz-kelát komplexsze a hosszabb szénlánccal rendelkező ligandumok hasonló származékaitól eltérően cisz-szerkezetű. A vizsgálatok alapján a [Pd(8)Cl2] összegképletű komplex, a ligandum nagy hídhosszának köszönhetően polimer szerkezettel rendelkezik.
4. Előállítottam a ligandumok diszeleno-származékait. E vegyületek 31P{1H} NMR spektrumaiban mérhető 1J(31P,77Se) csatolási állandó nagysága alapján következtettem a ligandumok σ-donor tulajdonságára. Megállapítottom, hogy a ligandum hídhosszának növelésével – hiperkonjugációs effektusok folytán – nő a foszforatomok donor sajátsága. A ligandum terminális biarilcsoportjának részleges telítettsége ugyancsak növeli a megfelelő foszforatom σ-donor karakterét.
5. Felismertem, hogy az előállított vegyületek mindegyike hatékonyan alkalmazható ligandumként (E)-1,3-difenilallil-acetát dimetil-malonáttal történő palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciójában, illetve prokirális olefinek ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezésében.
6. Megállapítottam, hogy a poláros oldószerek pozitív hatással vannak a reakció sebességére. Megmutattam, hogy az alkalmazott fémion jelentős mértékben befolyásolja a katalitikus reakció szelektivitását.
7. Lineáris összefüggést állapítottam meg a ligandum foszfinocsoportjában lévő foszforatom σ-donor sajátsága és a palládium-katalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció sebességi állandója között. Bizonyítottam, hogy a ligandum
hídhosszának és így elektronküldő karakterének növelése – a transz-befolyás révén – növeli a katalitikus reakció aktivitását.
8. Felismertem, hogy a reakció megvalósítható környezetbarát „zöld”
oldószerekben, például etilén- és propilén-karbonátban. Alkilén-karbonátokban a katalitikus reakció aktivitása nagyobb, mint az oldószerként gyakran alkalmazott metilén-kloridban.
9. Bizonyítottam, hogy a vizsgált allil-helyzetű szubsztitúciós folyamatban a foszfin-foszfit ligandumokkal módosított palládium katalizátorok kiemelekdő aktivitással (486 1/h) szolgáltatják a reakció termékét.
10. Aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban, a nyomás hatásának vizsgálata alapján megállapítottam, hogy az 1 ligandum ródium-komplexszével katalizált reakcióban a Halpern-Brown-féle mechanizmussal ellentétben a katalitikus reakció főterméke feltehetően a nagyobb koncentrációban jelen lévő diasztereomer szubsztrátumkomplexből képződik. A nyomás emelésének hatására a reakció enantioszelektivitása kis mértékben nőtt (90,1%-ról 94,7%-ra).
11. Kimutattam, hogy a (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában a kelátgyűrű méretének növelésével nő a reakció aktivitása és szelektivitása. A jelenség a ligandumok foszforatomjainak növekvő σ-donor sajátságaival magyarázható. Kelátképző hibrid ligandumokkal aszimmetrikus hidrogénezés során elsőként sikerült egyértelmű összefüggést megállapítani a ligandum hídhossza és a katalitikus reakció aktivitása és szelektivitása között.
12. Bizonyítottam, hogy a részlegesen telített oktahidrobinaftil-csoporttal rendelkező ligandumok nagyobb enantioszelektivitással szolgáltatják a katalitikus hidrogénezés termékét, mint H0-analógjaik.
13. Aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban megmutattam, hogy a ligandum sztereogén elemeinek kooperációja kiemelkedő jelentőségű a reakció enantioszelektivitásának tekintetében. Dimetil-itakonát hidrogénezésében a 11 ligandummal 87,6%-os enantioszelektivitást értem el, míg azonos körülmények között 10-el ez az érték 99,2%.
14. Felismertem, hogy a ligandumok prokirális olefinek ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezésében kiemelkedően nagy aktivitást és enantioszelektivitást biztosítanak. A 12 vegyület ródium-komplexsze dimetil-itakonát hidrogénezése során 2 óra alatt, S/Rh = 10000 szubsztrátum/katalizátor mólarány mellett, 100%-os konverzióval és 99,1%-os enantioszelektivitással szolgáltatta a reakció termékét. A 12-vel elért, enzimatikus rendszereket megközelítő enantioszelektivitás (>99%) kiváló példája a ligandum tudatos szerkezeti finomhangolásának.
Theses of the dissertation
1. Five synthetic routes have been developed for the preparation of phosphine-phosphite type ligands (Scheme T1). The desired hydroxyalkyl phosphines were synthesized by the ring opening of cyclic sulfate esters (I), the nucleophilic addition of aldehydes (II), the nucleophilic substitution of ω-halogenoalcohols (III), the ring opening of cyclic ethers (IV) and starting from natural chiral compounds (V). The chiral ligands were prepared by the reaction of the corresponding hydroxyalkyl phosphines and chlorophosphites. The synthetic methodologies developed are suitable for the design of highly modular ligand structure and therefore the fine tuning of the ligands can easily be implemented.
Scheme T1 Synthetic methods for the preparation of hydroxyalkyl phosphines
2. By means of the preparation methods 13 novel ligands have been synthesized (Scheme T2) whose structures were characterized by NMR spectroscopy and elemental analysis. The novel ligands are phosphine-phosphite type compounds
possessing alkylene backbones of different length and binaphthyl or octahydrobinaphthyl terminal moieties. During the scientific work, 48 new compounds were synthesized and characterized including the ligands, their precursors and derivatives.
Scheme T2 Phosphine-phosphite ligands
3. In order to evaluate the coordination chemistry of the new ligands, rhodium and palladium complexes have been synthesized and characterized by NMR spectroscopy. It was proven that the ligands have chelating behavior except 8 in its [Pd(8)Cl2] type complex. It was stated that the ligand’s tether length has a profound effect on their coordination features. In the rhodium bis chelate complex of 5 the two ligands coordinate to the metal center forming cis and trans species in a 4/1 molar ratio unlike in the cases of other ligands, were the only product is the trans complex.
According to the experimental observations in the reaction of [Pd(PhCN)2Cl2] and 8, the product has a polymeric structure due to the longer tether length of the ligands.
4. In order to evaluate the σ-donor ability of the ligands, their diseleno derivatives have been synthesized. By measuring the magnitude of the 1J(31P,77Se) coupling constants of the corresponding selenophosphates and phosphine selenides, the σ-donor ability of the phosphorous functionalities can be characterized. It was established that the σ-donor ability of the ligands increases with the increasing tether length due to the hyperconjugative effects. The partially saturated nature of the ligands’ biaryl moiety also increases the donating ability of the corresponding phosphorus atom.
5. It has been recognized that all of the ligands form catalytically active species with palladium and rhodium in asymmetric allylic alkylation and in enantioselective hydrogenation reactions, respectively.
6. It has been proven that polar solvents have a positive effect on the catalyst activity.
It was also shown that the alkali metal counterion of the nucleophile has a significant role in determining enantioselectivity.
7. A quantitative relationship has been established between the σ-donor ability of the phosphorus atom in the phosphine moiety and the first order rate constant of the catalytic reaction. It was proven that increasing the length of the ligands’ backbone and therefore the electron donating feature of the phosphorus atoms leads to an
enhancement in the catalytic activity due to the trans influence of the phosphine moiety.
8. It has been recognized that the palladium-catalyzed reaction can be performed in environmentally friendly „green” solvents such as in ethylene or propylene carbonate.
In alkylene carbonates the activity of the catalytic process was found to be better than in methylene chloride.
9. It has been proven that the palladium complexes modified by phosphine-phosphite ligands provided outstanding activities (up to 486 1/h) in the allylic alkylation reactions of 1,3-diphenylallyl-acetate.
10. In asymmetric hydrogenation reactions it has been established that the main product of the catalytic reaction originates from the major diastereomeric substrate complex unlike in the case of the Halpern-Brown mechanism. Increasing the hydrogen pressure, the selectivity of the reaction slightly increased (from 90.1% to 94.7%).
11. It has been shown that increasing the chelate ring size causes an enhancement in the activity and selectivity of the asymmetric hydrogenation of (Z)-α-acetamidocinnamic acid methyl ester. It can be explained by the increasing σ-donor ability of the ligands applied. To the best of our knowledge, this is the first study that establishes unambiguous relationship between the catalyst activity/selectivity and the length of the backbone of heterobidentate ligands.
12. It has been proven that ligands having H8-binaphthyl moieties provided better enantioselectivities compared to their H0-analogues.
13. It has been shown that the cooperation of the stereogenic elements of the ligands has a profound effect on the enantioselectivity. In the hydrogenation of dimethyl
malonate 11 provided 87.6% ee, while 10 gave the hydrogenation product with 99.2% optical yield.
14. It has been proven that the phosphine-phosphite ligands ensure outstanding activities and enantioselectivities in the rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of prochiral olefins. The rhodium complex of 12 provided the hydrogenated product with 100% conversion and 99.1% ee in 2 hours, at a substrate/catalyst molar ratio of 10000 when dimethyl itaconate was used as substrate. The outstanding enantioselectivity achieved by the Rh-complex of 12 (>99%) is an excellent example for the successful fine tuning of the ligand’s structure.