Fontosabb zsírsav anyagcsere-változások jelentősége daganatokban 20

Számos az energiaelőállítással és -tárolással vagy a sejtmembrán létrehozásával és működésével kapcsolatos folyamatban (51), akár jelátviteli folyamatokban és bizonyos gének aktiválásában is részt vesznek a lipidek, zsírsavak, szfingolipidek, szterollipidek, glicerolipidek és glicero-foszfolipidek. Ezekben a folyamatokban kulcsfontosságúak a zsírsavak, amelyeket egyetlen acetil-KoA lánchosszabítással a zsírsav-szintáz (FAS) hoz létre (51, 52). A létrejött telített és telítetlen zsírsavakat a legkülönbözőbb módon használhatja fel (pl. β-oxidáción energianyerés, membránfelépítés), illetve raktározhatja a sejt, a szervezet. Adott helyzetekben a sejt raktározott, saját anyagait – a zsírsavakat és a koleszterolt – lebonthatja, majd anyagcsere köztestermékként felhasználhatja növekedés és osztódás közben (53-55).

A zsírsav bioszintézis egyik központi irányítója az SREBP transzkripciós faktor (56).

Más szabályozó faktorokkal együtt hangolja össze a zsírsavak felépítéséhez szükséges enzimek együttműködését (pl. acetil-KoA-liáz, a FAS és a deszaturázok) (57). A β-oxidáció és a zsírsavszintézis szabályozásában, fokozásában számos onkogén transzkripciós faktor, útvonal (c-Myc, MYCN, MYCL, katenin) vesz részt (58). A β-katenin onkogén szerepét a nem Warburg fenotípusú zsírsavfüggő növekedésű hepatocelluláris carcinoma sejtekben bizonyították az elmúlt években. (59). Jól ismert az

21

is, hogy a magas szabad zsírsavszint gátolja a GLUT4-függő glükózfelvételt (60) vagy a hipertrófizált zsírszövet fokozott TNFα termelése indukálja a szisztémás gyulladásos folyamatokat a tumor környezetében (61). Egyre jobban ismert és feltárt az elhízás, a diabétesz és a metabolikus szindróma – mint lipidmetabolizmust is érintő „kóros”

állapotok – daganatkialakulást segítő összefüggése és hatása (61). A zsírsavszintézis sebességmeghatározó enzime az acetil-KoA vagy KoA karboxiláz (ACC), így expressziója és aktivitása fontos a carcinogenezis folyamatában. Preklinikiai modellkísérletekben igazolták, hogy tüdő carcinoma sejtek növekedéséhez és túléléséhez elengedhetetlen (62). A zsírsavanyagcsere egy másik fontos enzime a carnitin-palmitoltranszferáz (CPT1A), amely a lipidszintézissel ellentétes folyamatokban játszik fontos szerepet. A mitokondrium külső membránjában aktiválódott zsírsavak a mitokondrium belső membránba jutását segítik, ami a β-oxidáció feltétele. Érdekes, hogy a CPT1A overexpresszió is gyakori a legkülönbözőbb daganatok progressziójában (pl.

emlő-, gyomor-, prosztata-, tüdődaganatokban, lymphomákban, myelomákban), míg az expresszió csendesítése egyértelműen gátolja a β-oxidáció folyamatait (63). Daganatok esetében a CPT1A fokozott termelése és aktivitása inkább a lipidlebontó (lipolítikus), mint lipidszintetikus folyamatokkal áll összefüggésben. A lipidanyagcsere dinamikus alkalmazkodása a daganatos progresszióban fontos tényező; a sejtek túlélési és proliferációs igényeinek megfelelően biztosítja a sejtek metabolikus alkalmazkodását, plaszticitását (63). A lipidanyagcsere-gátlók várható eredményei kombinációs terápiában azzal is összefügghetnek, hogy már egy tényező gátlása is a lipidmetabolizmus bonyolult szabályozásában a sejtek metabolikus alkalmazkodását blokkolhatja (64).

1.1.2 Metabolikus heterogenitás és adaptációs mechanizmusok a daganatok növekedésében, progressziójában

Az előzőekben áttekintett anyagcsere-útvonalak eltolódásai, arányváltozásai különböző metabolikus fenotípusokat határozhatnak meg. Azok a sejtek, amelyek képtelenek alkalmazkodni a megváltozott bioenergetikai feltételekhez, átmeneti proliferációgátlást követően nekrózis, apoptózis vagy egyéb mechanizmusok útján elpusztulnak. Azok a sejtek azonban, amelyek metabolikusan is gyorsan alkalmazkodnak (rugalmasak, metabolikus plaszticitásuk jelentős) előnyre tesznek szert a környező

22

sejtekkel szemben. Ilyen esetekben vagy az adott útvonalak elemeinek expressziója, aktivitása nő meg igen gyorsan, vagy a sejtek már alapesetben is rendelkeznek többféle, gyorsan aktiválható meglévő útvonal elemeivel a metabolikus hálózatban. A legújabb vizsgálatok szerint utóbbi több útvonal gyors elérési lehetőségével rendelkező sejtek, az ún. hibrid metabolikus fenotípusú sejtek csoportját alkotják. Ezek egy időben jelentős aerob glikolízis és OXHPOS aktivitással vagy akár más bioenergetikai folyamatok (pl.

autofágia, glutaminolízis, protein és egyéb más aminosavak lebontása) gyors aktiválására, a citromsavciklus sokirányú köztestermék feltöltésére képes kapacitásokkal rendelkeznek (65).

A növekvő szolid daganat hipoxiás magja, a véráramba kerülés, az epithelialis-mesenchymalis átalakulás (EMT) és a kolonizált mikrokörnyezethez való alkalmazkodás mind olyan változás a tumorsejtek életében, ami metabolikus adaptáció nélkül nem mehet végbe. Ez a típusú alkalmazkodóképesség (plaszticitás) elengedhetetlen a tumorsejtekben (66). Az alkalmazkodás során megjelenő tulajdonságok egymást kölcsönösen befolyásolhatják, és összefüggnek különböző onko- és szupresszorgének (MYC, TP53, PTEN, TSC1/2) (67, 68) vagy jelátviteli útvonalak (PI3K/mTOR/Akt, Ras) (69, 70) szabályozatlan túlműködésével is. A HIF1α egyik legjobban ismert hatása az, hogy indukálja az angiogenezist VEGF termelésen keresztül, magas szintje számos, további jelentős metabolikus átrendeződést is eredményez: növeli pl. a glikolízis számos fontos enzimének, köztük a HK2-nek a kifejeződését, fokozza a glükóz receptorok expresszióját, a glükóz- és a glutaminfelvételt, a glutaminolízist, a csonka citrátkör alapú zsírsavszintézist (71). Ez a kompenzáció olyan bioenergetikai teremthet meg a sejtek számára, ami elősegíti tovább növekedésüket és túlélésüket.

Tápanyaghiány megfelelő vérellátás mellett is felléphet, ilyenkor csökken az ATP-termelés és aktiválódik a sejtek energiaszintjének őre, az AMP aktivált protein kináz (AMPK) (72). Az AMPK foszforilált állapotban a lebontó folyamatokat támogatja (73), növeli a glükóz- és a zsírsavfelvételt, valamint a glutamin citrátciklusba való betöltését is (74). Gátolja az mTOR-aktivitást, a glükoneogenezist, a glikogénraktározást (75), illetve aktiválja a P53-at (76) is. Az mTOR-aktivitás csökkenésével párhuzamosan beindítja a lizoszóma-biogenezist és az autofágiát, így a tumorsejtek alacsonyabb metabolikus aktivitási szinten is túlélhetnek. A tumorsejtekben a magas HIF1α szint inkább a glikolízist támogatja, míg az AMPK az OXPHOS-t (65, 77).

23

A tumorsejtek migrációja, véráramba jutása, inváziója, áttétképzése a malignitás fontos jellegzetességei, a bekövetkező EMT átalakulások (78) is hatással lehet a sejtek anyagcseréjére, metabolikus fenotípusára. Eddigi irodalmi adatok alapján ezek az EMT közben bekövetkező metabolikus változások sejttípus függőek. Egyes tumorsejtekben a glikolitikus flux, a GLUT3, a glutaminolízis, a GLS1 szint emelkedik meg (79), míg más sejtekben a glikolízis és párhuzamosan az OXPHOS lesz aktívabb, a zsírsavszintézis aktivitása pedig csökken (80). Arra is van példa, hogy metabolikus változás indukál EMT-t; fokozott CD36-on keresztüli zsírsavfelvétel vagy pszeudohipoxia, illetve akár indukált glikolízis is beindíthatja bizonyos tumorsejtek esetében az EMT-t (81, 82). A véráramban keringő tumorsejtekre leginkább az OXPHOS és a kiegyensúlyozott redoxi állapot fenntartása jellemző (83). A metasztatikus sejteknek a kolonizált terület mikrokörnyezetétől függően újból változnia kell. Érdekes, hogy a májba metasztatizáló sejtek inkább Warburg fenotípusúak (tejsavas glikolízis) (84), ami a csontáttétek esetében is jellemzőbb (85). Ugyanakkor az agyi- és a tüdőmetasztázisokban a citrátciklus működése jelentősebb, az agydanatok esetében pl. a gamma-amino-vajsav (GABA) metabolikus hasznosítása (84, 86), míg tüdőáttétek esetén a glutaminhasznosítás állhat a háttérben (87).

1.1.3 Metabolikus támadáspontok, a daganatsejtek anyagcseréjét befolyásoló