A szerves kémiai szintézisekben az alapvető kémiai lépések, elválasztási folyamatok összességében, a technológia szempontjából egységesen kezelhetők, tipizálhatók. Ezeknek az ipari megvalósítás szempontjai alapján tipizált reakcióknak és műveleteknek a gyógyszerkémiai szintézisekben gyakran alkalmazott képviselőit tárgyalja a jelen tantárgy „Gyógyszerkémiai alapfolyamatok‖ címen. Az egyes alapfolyamatok a szintetikus gyógyszergyártás „építőkövei‖, ismeretük megkönnyíti a szintézisek tervezését, az üzemesítést, többfunkciós (multipurpose) üzemcsarnokok tervezését és építését. A gyógyszerkémiai alapfolyamatok előadás több évtizede tananyag a BME Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar gyógyszeripari szakirányos hallgatói számára. A tárgyból nyomtatott jegyzet több mint harminc évvel ezelőtt készült (Fogassy, E., Szabó, G. T., Kádas, I.: Gyógyszerkémiai alap-folyamatok, szerk.: Ács, M., Tankönyvkiadó, Budapest, 1979). Az említett jegyzet azóta is az alapja a tárgy előadásainak, emellett a szakma fejlődésének megfelelő új ismereteket elektronikus adathor-dozókon közreadott óravázlatok segítségével sajátíthatták el a hallgatók. A jelen elektronikus jegyzet célja, hogy egységesített formában adja közre az előadások alapját képező jelenlegi ismeretanyagot.
Az előadási anyag és a jegyzet is feltételezi azt, hogy a vegyészmérnöki szak BSc-képzésében részt vevő hallgatók ennek a tárgynak a hallgatásakor már rendelkeznek szerves kémiai ismeretekkel.
Az egyes alapfolyamatok bemutatásakor ezért igyekeztünk a fő hangsúlyt az adott folyamat gyakorlati alkalmazási lehetőségeinek bemutatására helyezni, a technológiát fejlesztő mérnök szemszögéből nézve a kémiai reakciókat. Ennek megfelelően a jegyzetben tárgyalt alapfolyamatokat elsősorban a gyógyszeripari szintézisekben való alkalmazásuk gyakorisága, fontossága és specialitása alapján válogattuk össze, figyelembe véve azt, hogy bizonyos, a szerves vegyipar más területein is széles körben alkalmazott alapfolyamatokat (például katalitikus hidrogénezés) a „Vegyipari technológiák alapjai‖ című tárgy keretében ismerik meg a hallgatók. Részletesen tárgyaljuk viszont az optikai izomerek elválasztásának az iparban jelenleg leggyakrabban alkalmazott módszereit, az enantiomer-keverékek tisztítási lehetőségeit, mert ezek ugyancsak tipizálható folyamatok, és ma már szinte minden gyógyszer- és növényvédőszer-hatóanyag, sőt kozmetikai alapanyagok szintézisénél is kulcs-kérdés a nagy enantiomertisztaságú hatékony izomer gazdaságos előállítása. Bár egyre több az olyan eljárás, amelyben csak a hatás szempontjából hasznos enantiomert állítják elő aszimmetrikus szinté-zissel, a „jó izomer‖ racém kiindulási anyagból vagy nem racém enantiomerkeverékekből történő előállítása ma is fontos ipari módszer.
A tantárgy alapozza meg az ugyancsak BSc-fokozaton előadott „Gyógyszerkémiai technológia‖
oktatását, ezért az egyes alapfolyamatok kapcsán bemutatott gyakorlati példáknál mindig arra törekedtünk, hogy az adott reakció szempontjából fontos intermedier bemutatása mellett megadjuk az ahhoz kapcsolódó végtermék (gyógyszerhatóanyag) nemzetközi szabadnevének angol változatát (az INN: international nonproprietary name, a WHO által ajánlott, engedélyezett és rendszerezett hatóanyagnév), így a hallgatók könnyebben kapcsolhatják össze az alapfolyamatokban szerzett ismereteket a teljes technológiai folyamatot ismertető előadások anyagával. Emellett minden esetben utaltunk arra is, milyen hatástani területen használják a célvegyületet.
Az elméleti órákat szervesen kiegészíti a heti 5 órás, budapesti gyógyszergyárakba kihelyezett
„Gyógyszerkémiai alapfolyamatok gyakorlat‖, amely szintén kötelező tantárgy a gyógyszeripari szakirányos vegyészmérnök-hallgatóknak. Ezeken a gyakorlatokon a hallgatók olyan technológiákat ismerhetnek meg, amelyeknek egyes elemei a gyógyszerkémiai alapfolyamatok előadásokon kerülnek ismertetésre.
A jegyzetben ismertetett anyag tehát a gyógyszerkémiai technológiák kifejlesztésének szerves kémiai oldalát mutatja be. Egy hatóanyaggyártó technológia a bizonyos szempontok alapján optimált kémiai reakciók és elválasztási műveletek sorozatán túl számos más elemet is tartalmaz. A vegyész-mérnök feladata az ilyen fejlesztésekben az, hogy a termék előállítására gazdaságos, a környezetet minél kevésbé terhelő technológia kidolgozásában működjön közre. A gyógyszerkémiai alapfolya-matok keretében tehát ilyen szemszögből vizsgáljuk a reakciókat. Ahhoz, hogy az összetett szempont-rendszernek való megfelelés problematikáját megértsük, tudnunk kell azt, mit is értünk hatóanyagok gyártására kidolgozott gyógyszerkémiai technológián, és ennek milyen fontos elemei vannak.
1.1. A gyógyszerkémiai technológia definíciója
(Ez a fogalom nem keverendő a gyógyszerkészítmény-technológiával, amely a hatóanyag formulá-zásával kapcsolatos eljárásokat foglalja magába.)
Egy gyógyszerhatóanyag előállításának technológiája az alábbi követelményeknek kell, hogy megfeleljen:
adott alapanyagokból és adott segédanyagokból
– meghatározott sorrendben és meghatározott körülmények között végrehajtandó kémiai reakciókkal – az ezekkel kapcsolatos meghatározott műveletekkel
– adott berendezésekben
– adott műszerezettséggel, illetve vezérléssel
– adott biztonsági előírások (személyi, anyag- és vagyonbiztonsági) betartásával – adott környezetvédelmi előírások betartásával
– adott iparjogvédelmi szempontok betartása mellett és – adott minőségbiztosítási követelmények betartása mellett adott és állandó minőségű gyógyszerhatóanyagokat állítunk elő.
A fenti követelményeknek egy technológia csak akkor felelhet meg, ha kifejlesztésében a vegyészeken, vegyészmérnökökön kívül több más szakma képviselői is részt vesznek és szorosan együttműködnek. Ehhez az együttműködéshez természetesen a vegyészmérnököknek is rendelkezniük kell mindazokkal az ismeretekkel, amelyek ennek a komplex feladatnak a megoldását lehetővé teszik, és segítik a közös munkát a fejlesztésben részt vevő többi szakemberekkel.
A gyógyszerkémiai technológia az alábbi elemeket foglalja magába:
kémia
fizikai kémia (morfológia, reakciókinetika)
analitika (üzemközi ellenőrzés, központi ellenőrzés)
műveletek (adagolás, elválasztás, kristályosítás, desztilláció és ezek méretnövelése, műveleti sorrend)
készülékek és a hozzá kapcsolódó gépészet, automatika, műszerek vezérlése („hardver‖)
minőségbiztosítás (ennek egy része analitika, minőség-ellenőrzés, de egyéb elemeket is tartalmaz, amelynek oktatása külön tárgy keretében folyik)
környezetvédelem (preventív és utólagos kárelhárítás)
biztonság (személyi, vagyon- és anyagbiztonság)
gazdaságosság
iparjogvédelem (termék- és eljárásszabadalom, szorosan kapcsolódik a gazdaságossághoz).
A felsorolt elemek az egész technológiai folyamatban nem önálló összetevőként szerepelnek, hanem befolyással vannak egymásra. Így például egy adott műveletnél az adagolási sorrend vagy a feldolgozástechnika, mely már a hardvertől is függ, befolyásolja a termék tisztaságát.
Egy gyógyszer előállításánál nemcsak a hatóanyag kémiai tisztasága fontos, hanem az alaktani tényezők is (szemcseméret, polimorfia), melyek befolyásolják egy adott hatóanyag készítménnyé alakításának lehetőségeit. A különböző polimorf módosulatok például eltérő sebességgel oldódnak fel, így azok hatáskifejtése is eltérő lehet. Általában az a cél, hogy egy adott kristályforma minél nagyobb hányada minél gyorsabban felszívódjon. Retard készítmények esetében pont a késleltetett hatás (lassúbb és ütemezett felszívódás) a kívánatos, amelyet például a hatóanyag polimer mátrixba ágyazásával biztosíthatnak.
A fizikai-kémiai elem, így például a reakciókinetika, hatással van műveleti és gépészeti elemre is, hiszen például felvilágosítást ad egy adott reakció exoterm vagy endoterm mivoltáról. Erősen exoterm reakciók esetén például megfelelő adagolási (műveleti elem) és hűtési (gépészeti elem) módról kell gondoskodni. A kémiai, műveleti és analitikai elem (például a szennyezők) kihatással vannak az ipar-jogvédelmi megítélésre. Az egyes elemek közötti többszörös kapcsolatokat hosszan lehetne sorolni.
A „Gyógyszerkémiai alapfolyamatok‖ tárgy keretében most elsősorban a kémiai elemre összpontosítunk, bemutatjuk, hogy a tipizált reakciók gyakorlati megvalósításával kapcsolatos isme-retek hogyan segíthetik hasonló reakciókat tartalmazó szintézisek technológiájának kidolgozását.
A tipizálható alapfolyamatokra példaként említjük itt a pindolol és a verapamil előállításait (lásd az 1.1.-1.4. ábrákat). Ezeknek a vegyületeknek a szintézise során több, a tantárgy keretében bemutatásra kerülő gyógyszeripari alapfolyamat előfordul. Alkalmazni kell különböző alkilezési reakciókat (O-, N- és C-alkilezések), szerepel a klórmetilezés, a diazotálás, gyűrűzárások és a redukció különböző változatai.
a) A pindolol előállítása:
1.1. ábra: A pindolol képlete, előállítása (interaktív animáció)
A pindolol a szívkoszorúér-betegségből fakadó mellkasi fájdalom (angina pectoris), magas vérnyomás, valamint bizonyos szívritmuszavarok kezelésére és megelőzésére alkalmas szer.
A pindololt az 1.2. ábrán bemutatott úton 2-metil-1,3-dinitrobenzolból kiindulva állítják elő az egyik nitrocsoport redukciójával (a), majd diazotálást követő elfőzéssel (b) és katalitikus hidrogénezéssel (c). Ezután a primer aminocsoportot amidinszármazékká alakítják (ezt a kémiai lépést a jegyzetben külön nem tárgyaljuk), és ez utóbbit gyűrűbe zárják (d), majd O-alkilezik (e).
1.2. ábra: A pindolol ipari előállítása
Megjegyzendő, hogy a fenti reakciósorban kiindulási anyagként használt 2,6-dinitrotoluol előállításakor egy izomerkeverék (2,6- és 2,4-dinitrotoluol keveréke) keletkezik, így a pindololgyártás megkezdése előtt szükség van ezen izomerek szétválasztására.
b) A verapamil előállítása
1.3. ábra: A verapamil képlete
A verapamil magas vérnyomás, illetve szívritmuszavarok kezelésére használható hatóanyag.
Kulcsintermedierjeit pirokatechinből kiindulva állítják elő O-alkilezést (a) követő klór-metilezéssel (b), nátrium-cianidos reakcióval (c) és redukcióval (d). A dimetoxifenil)acetonitril és 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamin intermediereken C- és N-alkilezési reakciókat (e, f) végeznek, végül a két intermedier összekapcsolásával (C-alkilezés, g) jutnak a végtermékhez (lásd az 1.4. ábrát).
1.4. ábra: A verapamil ipari előállítása
A két bemutatott szintézissorban számos alkilezési reakció szerepel. Ezek közül például a fenolos hidroxilcsoport alkilezésének módszere, körülményei gyakorlatilag függetlenek attól, hogy a pindolol vagy a verapamil aromás gyűrűjéhez kapcsolódó csoportot alkilezzük. A verapamil szintézisén belül is több alkilezési reakció van, amelyeknek megvalósításában sok a hasonlóság, vagyis az alkilezési reakciók tipizálhatók, alapfolyamatként tárgyalhatók. A fordított megállapítás is igaz: ha valaki ismeri az alkilezési reakciók gyakorlati megvalósításánál figyelembe veendő tényezőket, könnyebben tudja megvalósítani egy adott vegyület ilyen reakcióját.