Az enantiomerkeverékek tulajdonságai

Amint azt a bevezetőben említettük, tükörképi izomerek keverékei oldatban, illetve olvadékban különböző asszociátumokat hozhatnak létre. Ha például az R¹ és S¹ enantiomerek keverékét vizsgáljuk, akkor háromféle dimer asszociátumot írhatunk fel (11.3.1. ábra). Az azonos molekulák úgynevezett homokirális dimereket hozhatnak létre (R¹… R¹ és S¹… S¹). Ezek a dimerek egymással ugyanúgy tükörképi viszonyban állnak, mint monomerjeik. Az R¹ és S¹ enantiomerek egymással

nem tükörképe a homokirális dimereknek, hanem azok diasztereoizomerje (diasztereomerje). Ennek megfelelően tehát a heterokirális dimerek összes fizikai és kémiai sajátságai különbözni fognak a homokirális dimerekétől.

A reális oldatokban – főleg a telített, illetve túltelített oldatok esetében és az olvadékokban – nemcsak dimerek, hanem jóval nagyobb tagszámú homo- és heterokirális asszociátumok képződ-hetnek. Ha ezek mérete elér egy kritikus határt (kristálygócméretet), akkor az asszociátumhoz kapcsolódó újabb molekulák kötődése már nem endoterm, hanem exoterm folyamat lehet, és így megindulhat egy homokirális vagy heterokirális kristály növekedése. Az oldatban létrejövő, másodrendű vonzó kölcsönhatásokkal összetartott asszociátumok a felelősek tehát azért, hogy egy enantiomerkeverék oldatából az egyik tiszta izomer (homokirális) vagy egy racém összetételű kristály (heterokirális) válik ki.

11.3.1. ábra: Homo- és heterokirális dimerek képződése R¹ és S¹ enantiomerek keverékének oldatában vagy olvadékában

A fenti asszociátumképződést könnyű megérteni, ha arra gondolunk, hogy a legtöbb gyógyszerkémiai jelentőségű királis vegyületben találhatók poláros csoportok (például karboxil-, amino-, hidroxilcsoport, savamid-, nitril- vagy észterfunkció stb.), amelyek nagy része képes hidrogénhíd kötésekben donorként vagy akceptorként szerepelni. Emellett számos aromás és/vagy heteroaromás csoport képes donorként, illetve elektronakceptorként működni stb. Savas és bázikus csoportokat is tartalmazó vegyületek (például az aminosavak) esetében akár ikerionos szerkezetű dimerek is létrejöhetnek. Az ilyen asszociátumok létezését számos esetben fizikai-kémiai mérésekkel is kimutatták. Gondoljunk csak arra, hogy a víz – molekulatömegéhez képest – relatíve magas forrásponttal rendelkezik, amely szintén a hidrogénhidas szerkezetnek köszönhető. A karbonsavak, aminosavak dimer szerkezete kristályaikban is jól kimutatható. A 11.3.2. ábra példaként mutatja a transz-permetrinsav (egy inszekticid intermedierje) egyik homodimerjének szerkezetét és az

-aminosavak heterokirális dimerjének általános képletét.

11.3.2. ábra: A transz-permetrinsav egyik homokirális dimerjének és az -aminosavak heterokirális dimerjének szerkezete

A 11.3.2.a animáció a transz-permetrinsav homo- és heterokirális dimerjeinek térszerkezetét szemlélteti.

11.3.2.a ábra: A transz-permetrinsav homo- és heterokirális dimerjének szerkezete (interaktív animáció) A homo-, illetve heterokirális kölcsönhatások relatív erőssége, stabilitása jól érzékelhető a kétféle asszociátum bázisán létrejött kristályok olvadáspontjának, illetve az olvadáspontösszetétel-diagramoknak az összehasonlításával. Az enantiomerkeverékek olvadáspontösszetétel-diagramjainak, valamint ugyan-ezen anyagok oldhatóságiháromszög-diagramjainak összehasonlítása alapján már évtizedekkel ezelőtt megállapították, hogy az azonos típusba sorolható enatiomerkeverékek olvadáspontösszetétel-diagram-jának, valamint oldhatóságiháromszög-diagramjuk izotermáinak lefutása azonos (lásd a 11.3.3. ábrán).

Három fő típust különböztetnek meg: a racemátképzők, a konglomerátumképzők és a szilárdoldat-képző enantiomerkeverékek.

a) A racemátképző anyagokra jellemző, hogy kristályaik elemi celláiban mindkét enantiomer megtalálható, vagyis képződésük során a heterokirális asszociátumok képződése preferált a homo-királisokkal szemben (11.3.3.a ábra). Az eddig vizsgált enantiomerkeverékek többsége (kb. 70-80%-a) ilyen vegyület. A savas vagy bázikus csoportokat tartalmazó királis vegyületek szabad állapotban jórészt racemátképzők, sóik azonban sokszor konglomerátumként vagy szilárd oldatként viselkednek.

A racemátképző anyagok indukált kristályosítással nem bonthatók izomerjeikre, mert mindig a racém molekulavegyület (racemát) válik ki. Ez azt jelenti, hogy a racemát kristályok elemi cellájában mind a két tükörképi izomer jelen van (általában hidrogénhidakkal és/vagy egyéb másodlagos köl-csönhatásokkal összetartott heterokirális dimer formájában). Ezért az izomerek szétválasztásához mindenképpen idegen királis segédanyagra (rezolválószerre) van szükség. Az elmondottaknak megfeleően a racemát úgy viselkedik, mint egy önálló tiszta vegyület és akármelyik tiszta enantiomer kristályaival keverik, olvadáspont-depressziót figyelhetnek meg ugyanúgy, mint ha két teljesen különböző vegyület keverékének olvadáspontját vizsgálnák. Így tehát az olvadáspontösszetétel- diagramokon a tiszte enantiomerek és a racemát éles olvadáspontja között elhúzódó olvadáspontú zónákat találhatunk egy-egy (tükörszimmetrikus) eutektikus (legalacsonyabb olvadáspontú) össze-tétellel (11.3.3.a ábra). Ugyanez a viselkedés az oldhatóságiháromszög-diagramokon is jól látható. Az adott hőmérsékleten telített oldat összetételeit leíró izotermán a legkisebb oldhatóságnak megfelelő összetétel a racémnél található, a tiszta enantiomerek oldhatósága jobb, és ismét látunk (tükör-szimmetrikus elhelyezkedésű) olyan összetételeket, amelyek a legjobb oldhatóságú (eutonikus) pontra jellemzők.

b) A konglomerátumképzők (az eddig vizsgált vegyületek 10-15%-a) esetében a homokirális kölcsönhatás az erősebb (11.3.3.b ábra), ennek megfelelően az enantiomerkeverék oldatából a két tükörképi izomer külön-külön kristályosodik, és bár makroszkópikusan az így kapott kristálymassza mindkét izomert tartalmazza, igazából ez a kétféle helicitású kristály fizikai keveréke (konglomerá-tuma) lesz. A konglomerátumképző anyagok olvadáspontösszetétel-diagramjain tehát a két tiszta izomer éles olvadáspontja mellett a keverékekben olvadáspont-depressziót figyelhetünk meg, hiszen két különböző kristály keverékét olvasztjuk meg. A legalacsonyabb olvadáspontú keverék mindig racém összetételű (11.3.3b. ábra). Az oldhatóságihároszög-diagramon lévő izoterma teljesen analóg lefutású, a legjobb oldékonyságú a racém keverék.

Érdekes megfigyelés, hogy a szerves vegyületek sói hajlamosak konglomerátumként kristályo-sodni, noha az alapvegyületek döntően racemátképzők. Tulajdonképpen ezt vette észre Pasteur is, aki 1848-ban a racém borkősavból készített nátrium-ammónium-tartarát kristályait vizsgálta mikroszkóp alatt. Felismerte, hogy a kristályos anyag két, egymással tükörképi viszonyban álló egykristályokból áll. Ezeket mikroszkóp alatt csipesszel szétválogatta és külön-külön megvizsgálta. Megállapította, hogy az egyik fajta kristály oldata a síkban polarizált fényt jobbra, a másik kristály oldata balra fordította el. Pasteur ezzel megvalósította a történelem első ismert rezolválását. A konglomerátum-képzők esetében tehát külön-külön kristályegyedek tartalmazzák a két enantiomert, az egyik jobb-menetes, a másik balmenetes helikális struktúrájú kristály lesz. Nyilvánvaló, hogy a jobbmenetes

krisztallitra (csavarra) a másik enantiomer (kvázi balmenetes anya) nem jól illeszkedik, a heterokirális kölcsönhatás nem preferált.

11.3.3. ábra: Konglomerátum-, racemát- és szilárdoldat-képző enantiomerkeverékek fázisdiagramjai

Fentiekből következik, hogy a konglomerátumképző vegyületek racém keveréke indukált kristályosítással szétbontható enantiomerjeire, mert az egyik izomert tartalmazó oltókristály felületén csak ennek az enentiomernek a leválása lesz kedvezményezett. Az indukált kristályosításos rezolválásról bővebben a 11.4. fejezetben lesz szó.

c) A szilárd oldatok (az eddig vizsgált királis vegyületek 5–15 %-a, 11.3.3.c ábra) olyan kristályokat alkotnak, amelyekben az R és S enantiomerek tetszőleges arányban beépülhetnek, egymást helyettesíthetik. Ennek megfelelően az olvadáspontösszetétel-diagramokon vagy egyáltalán nem észlelhető olvadáspont-változás, vagy ez csak igen kis mértékű és nem találunk kitüntetett (eutonikus) pontokat a diagramon. Ez azt jelenti, hogy a homo- és a heterokirális asszociátumok közötti energiakülönbség csekély, nincsen szükség jelentős konformációváltozásra (energiabefektetésre) ahhoz, hogy egyik enantiomer a másikat a kristályrácsban helyettesítse.