Aromás vegyületek regioszelekív metallálási reakciói

A többféle helyettesítőt tartalmazó aromás és heteroaromás vegyületek nélkülözhetetlen építőkövei számos gyógyszerhatóanyagnak. Előállításuk egyik hatékony módja a metallálás. A modern szintézisekben ezt a módszert olyan elterjedten alkalmazzák napjainkban, hogy ezért külön alfejezetben foglalkozunk ezzel a reakciótípussal.

Sok esetben az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek meghatározzák, hogy a metallálás során melyik hidrogén cserélődik le fématomra. Az olyan metallálási reakciókat, ahol a szubsztrátumban lévő, heteroatomot tartalmazó csoport határozza meg kicserélődés pozícióját, irányított metallálásnak nevezik (angolul: directed metalation, az irányítócsoport neve: directed metalation group (DMG), 12.4.1. ábra).

12.4.1. ábra: Az irányított metallálás feltételezett átmeneti állapotának vázlata

12.4.2. ábra: Az irányított metallálások típusai

Az irányított metallálási reakció mechanizmusára vonatkozó elmélet szerint az ábrán látható irányítócsoportban (Y) lévő heteroatom magányos elektronpárja koordinálódik a Lewis-sav karakterű fématommal, és ezzel az aromás vegyület egy adott pozíciójában rögzíti. Az irányítócsoport kapcsolódhat a metallálásban érintett szénatommal szomszédos atomhoz, de elhelyezkedhet távolabb

is a hidrogén/fém kicserélés helyétől (lásd a 12.4.2. ábrán). Ezért ábrázoltuk normál kötés helyett görbe vonallal a C-Y kapcsolatot. A hidrogén-fém kicserélési reakció ezután már csak abban a pozícióban valósulhat meg, amelyik ebben a komplexben sztérikusan a megfelelő helyzetben van a komplexált alkil-lítiumhoz (R-Li) képest. Az ábrán az elektronmozgásokat kék nyilakkal jelöltük.

Az irányított metallálás legtöbb esetben egy aromás gyűrűn belüli orto helyzetű hidrogén/fém kicserélődést jelent (directed ortho metalation = DoM reaction).

Emellett ismertek az irányítócsoportot tartalmazó gyűrűhöz kapcsolódó másik aromás gyűrűn bekövetkező ilyen reakciók is (távoli gyűrű metallálása: directed remote metalation).

Olyan reakciókat is megvalósítottak, amikor a hidrogén/fém kicserélődés nem a gyűrű irányítócsoporthoz viszonyított orto helyzetében következett be, hanem az ide kapcsolódó oldallánc (pl. benzilhelyzetű) szénatomján. Ez a szomszéd csoport metallálás (angolul: latheral metallation). A háromféle irányított metallálás átmeneti komplexeinek vázlatát a 12.4.2. ábra szemlélteti.

Aromás vegyület ilyen irányított metallálására Wittig és Gilman egymástól függetlenül figyeltek fel, amikor az anizol (metoxibenzol) aktivált butil-lítiummal végbemenő reakcióját vizsgálták. Az anizolban lévő metoxicsoport (általában az irányítócsoport) többféle módon is meghatározza a kicserélődés helyét (12.4.3. ábra).

1) Az egyik legfontosabb hatás a komplexképzés. Az oxigén magányos elektronpárja koor-dinálódik a lítiummal és így a szomszédos orto helyzethez közeli pozícióban rögzíti a reagenst (12.4.3.

ábra). Ezt a jelenséget idegen kifejezéssel complex induced proximity effect (CIPE) névvel jelölik.

2) Bizonyos irányítócsoportok (például savamidok, oxazolinok) olyan nagy térkitöltésűek, vagy olyan negatív töltésű részek alakulnak ki bennük, hogy ezek sztérikus gátlás vagy taszító effektusuk révén megakadályozzák a metalláló reagens esetleges nukleofil támadását (például az irányítócsoport karbonilegységére, illusztrációt lásd a 12.4.3. ábra alsó részén). Az ilyen csoportok mérete és esetleges töltése az irányított metallálásra olyan módon is hathat, hogy a metallálószer változtatásával alternatív pozíciókban történhet meg a hidrogén/fém csere. A reagensfüggő irányításra a 12.4.1.1. ábrán mutatunk példát.

3) A koordinálódott metallálószer fématomja az orto helyzetű C-H csoporthoz kerül közel és megtörténik a hidrogén/fém kicserélődés.

4) Preparatív jelentősége miatt igen sokféle irányítócsoportot teszteltek és hasonlítottak össze intra- és intermolekuláris kompetitív reakciókban is. A kísérleti tapasztalatok alapján megállapították, hogy az irányítócsoport térbeli közelsége a termék fémorganikus vegyület stabilitását is növelheti a fématommal megmaradó koordinatív kötés segítségével.

12.4.3. ábra: Az irányított metallálás menete.

Az 1–4 számok a szövegben lévő magyarázat sorszámára utalnak

A felsoroltak mellett a metoxi- (vagy más hasonló irányító) csoport elektronikus tulajdonságai is szerepet játszanak. Induktív elektronvonzó effektusa miatt például a metoxicsoport melletti orto helyzetű szénhez kapcsolódó hidrogén a helyettesítetlen benzol hidrogénjeihez képest savasabb lesz.

Ugyanakkor a metoxicsoport ismert +M effektusa elsősorban a gyűrű átellenes oldalán, para helyzetben növeli az elektronsűrűséget és így csökkenti az esélyét annak, hogy a metallálószer ebben a pozícióban támadjon. Összességében az anizol irányított metallálása 500:1 arányban szolgáltatja az orto-lítio-anizolt a meta és para izomerekhez képest, és ez a termékarány döntően a komplexképzés miatt alakul ki.

Az irányítócsoportok hierarchiáját, egymáshoz viszonyított erősségét sok kutató vizsgálta. Az ez irányú kísérletek két nagy csoportra oszthatók. Egyik esetben ugyanazon gyűrűhöz kapcsolódó különböző helyettesítők versengtek a metallálás pozíciójának meghatározásáért. A másik fajta kísérletsorozatban két különböző helyettesítőt tartalmazó vegyület egy-egy mól arányú keverékét reagáltatták félekvivalensnyi metallálószerrel és vizsgálták a termék összetételét. A két kísérletsorozat nem ad teljesen azonos eredményt, hiszen az intramolekuláris versengésben a helyettesítők elektronikus és sztérikus tulajdonságai hatnak egymásra, míg az intermolekuláris esetben ilyen hatások nincsenek.

A szintetikus vegyész szempontjából a kísérletek lényeges eredménye az, hogy végül sikerült csoportokba rendezni a leggyakrabban előforduló szubsztituenseket a metallálás regioszelektivitását befolyásoló hatásuk erőssége alapján. Victor Snieckus kanadai professzor ez irányú munkássága alapján három nagy csoportot különítettek el. [7]

Az erős irányítócsoportok közé tartoznak a különböző savszármazékok: nagy térkitöltésű alkilcsoportokat tartalmazó savamidok, oxazolinok, karbamátok, iminek, valamint a kéntartalmú hasonló csoportok.

A közepes irányító hatású csoportok között szokták emlegetni az alkoxi-, az acetál-, a dialkilamino-csoportokat, valamint a fluort, a klórt és a trifluormetil-csoportot.

Gyenge irányító hatásúak az aromás gyűrűk, az alkoholát- és fenolátionok.

Fontos tudni, hogy a heterociklusos vegyületekben lévő heteroatomok ugyancsak irányító hatásúak. Egyéb befolyásoló tényezők hiányában az öttagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok (furán, tiofén, pirrol) például -helyzetben metallálhatók. Megjegyzendő továbbá, hogy a heteroatomot tartalmazó helyettesítők irányító hatása nyílt láncú vegyületeknél is érvényesül.

A fémorganikus vegyületekről és az irányított metallálásokról részletesebb ismereteket a hallgatók az MSc-szintű tanulmányaik során szerezhetnek a „Poláris fémorganikus vegyületek kémiája és technológiája‖ című tárgy keretében.

A továbbiakban arra mutatunk példákat, hogy több irányítócsoport jelenléte esetén a metallálás regioszelektivitását az alkalmazott körülmények (oldószer, reagens, komplexáns, hőmérséklet) döntően befolyásolhatják.

Gyakorlati példák:

a) Meticillin intermedier előállítása:

A címben jelzett nevű vegyület antibakteriális hatású hatóanyag, félszintetikus penicillinszármazék. A penicillánsav aminocsoportjának acilezéséhez szükséges 2,6-dimetoxi-benzoesavat irányított metallálást követő szén-dioxidos reakcióval állítják elő ipari méretben (12.4.4.

ábra).

Az 1,3-dimetoxibenzol irányított metallálása elvileg két pozícióban történhetne: a két irányító csoport közötti szénatomon, vagy valamelyik metoxicsoport melletti orto helyzetben. Az ábrán is látható módon a két csoport együttes irányító hatása érvényesül és a köztes pozícióban valósul meg a hidrogén/lítium csere. A reakciót száraz tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten végzik butil-lítiummal, majd a fémorganikus intermediert szárazjéggel (szilárd szén-dioxid, -80 ^oC) reagáltatva közel kvantitatív termeléssel jutnak a sav lítiumsóhoz, amelyből vizes extrakciót követő savanyítással kapják meg a karbonsavat. A termék rendkívül tiszta, regioizomert a leírások szerint nem tartalmaz.

12.4.4. ábra: Meticillin intermedier előállítása irányított metallálással b) Szív-, érrendszerre ható gyógyszer intermedierjének előállítása:

Egy amerikai szabadalom [8] szerint a 12.4.5. ábrán látható kardiovaszkuláris hatású vegyület (5,6-dialkoxi-1H-kinolin-2,4-dion) szintézisében egy terc-butil-karbonil csoporttal (piv) védett 3,4-dimetoxi-anilint metalláltak regioszelektíven butil-lítiummal. A reakció érdekessége, hogy a szubsztrátumban három irányítócsoport is van. A lítiálás a savamid és a meta-helyzetben lévő alkoxidcsoport közötti pozícióban játszódik le szelektív módon. Megjegyzendő, hogy az irányítócsoportok közül a savamid típusúak (mint ebben az esetben a boc-anilin rész) a metoxi-csoportoknál lényegesen erősebb irányítók. Emellett a terc-butil-karbamoil csoport nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogént az első mólnyi butil-lítium protonként leszakítja, így egy negatív töltésű csoport jön létre. Ez példa az irányított metallálásoknál említett negatív töltésű részt tartalmazó irányító-csoportokra (lásd 12.4.3. ábrán).

A reakciót tehát kétmólnyi butil-lítiummal tetrahidrofuránban valósítják meg szobahőfokon, majd lehűtik a reakcióelegyet és nagy feleslegben vett szárazjég tetrahidrofurános szuszpenziójára engedik.

A keletkező karbonsav lítiumsót vízzel kioldják, majd a vizes fázis savanyításával kapják meg a karbonsavat. Ebből néhány további kémiai transzformációval a végtermékhez jutnak el. A reakciót több száz literes reaktorokban valósították meg.

12.4.5. ábra: Kardiovaszkuláris hatású 5,6-dialkoxi-1H-kinolin-2,4-dion intermedierjének előállítása lítiálással

c) Egy rákellenes gyógyszerhatóanyag intermediereinek előállítása:

A 12.4.6. ábrán látható ellipticine rákos sejtek szaporodását gátló hatóanyag. Szintézisét N-metoximetil-indolból valósítják meg, három fémorganikus lépést követő további kémiai transzformációkkal. A metallálási reakciók mindegyike tanulságos. Az első lítiálás butil-lítium éteres oldatával megvalósítható, mert az indol-nitrogén miatt regioszelektíven a nitrogén melletti C(2) pozícióban történik meg a hidrogén/fém kicserélődés. Az öttagú heterociklusok -metallálásáról részletesebben a 12.5. pontban lesz szó.

A fémorganikus vegyületet klórhangyasav-dietilamiddal reagáltatva a megfelelő indol-2-karbonsav-származékot kapják. Ennek a vegyületnek a C(3) helyzetű metallálását már olyan erősebb bázissal kell végezni, amelynek nukleofil karaktere nem érvényesül és így elkerülhető a dietilamid karbonilcsoportjára történő addíció. Erre a szek-butil-lítium TMEDA komplexe alkalmas alacsony hőmérsékleten. Végül egy gyűrűzárást valósítanak meg butil-lítium segítségével. Ekkor a fémorganikus reagens egy bróm/lítium kicserélési reakcióban vesz részt, majd a képződött fémorganikus intermedier intramolekuláris nukleofil támadást intéz a dietilamid karbonil

szénatomjára. A gyűrűzárt terméket stabilis kinon szerkezetűvé oxidálják és további reakciókkal jutnak el az ellipticine végtermékhez.

12.4.6. ábra: Ellipticine intermedierek előállítása poláris fémorganikus reagensek segítségével 12.4.1. A metallálás regioszelektivitásának befolyásolása

A több pozícióban is metallálható multifunkciós vegyületek ilyen reakcióinál az irányítócsoportok helyzete és minősége mellett jelentős hatású lehet a reagens fajtája, a metallálás hőmérséklete, oldószere is. Jó példa erre a biológiailag aktív anyagok előállításának prekurzoraként is használt N-pivaloil-2-(3-metoxifenil)etilamin különböző reagensekkel, különböző körülmények között végzett metallálásai (12.4.1.1. ábra). [9]

12.4.1.1. ábra: Az N-pivaloil-2-(3-metoxifenil)etilamin lítiálása különböző reagensekkel (interaktív animáció)

Az ábrán piros betűkkel (A, B, C) jelöltük, hogy a kiinduló anyag mely pozícióit támadhatja elvileg a metallálószer. Természetesen minden esetben két mól ekvivalensnyi bázist kell használni, mert a pivaloilamino-csoport nitrogénjén lévő hidrogén az erősen bázikus metallálószerek hatására azonnal lecserélődik lítiumra. Az A esetben terc-butil-lítiummal végezték a reakciót -50 ^oC-on. Ekkor a pivaloilamido-csoporttal történő koordináció bizonyult a leghatékonyabbnak és benzilhelyzetű lítiálás következett be. Lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten, a Schlosser-féle szuperbázissal metallálva, a metoxicsoport melletti külső pozícióba lehetett szelektíven beépíteni helyettesítőt (B út).

Végül a tetrahidrofuránnál kevésbé szolvatáló dietil-éterben a butil-lítium a metoxicsoporttal koordinálódott, és így olyan lítiumvegyület jött létre, amely intramolekuláris nukleofil reakcióban gyűrűbe zárt izokinolinszármazék keletkezése közben (C út). A példa jól mutatja, hogy ugyanazon szubsztrátum esetében a hőmérséklet és az oldószer változtatása milyen jelentős mértékben módosíthatják a reakciók kimenetelét.

Sokszor a reagensben lévő fématom koordinációs állapota is meghatározó lehet. Ezt az alkalmazott komplexáns megválasztásával befolyásolhatjuk. A két- és háromfogú, tercier amin típusú komplexánsok (TMEDA és PMDTA) regioszelektivitást meghatározó szerepére az egyik első

szakirodalmi példát a tanszéki kutatócsoportban az 1-(4-metoxifenil)pirrol metallálására végzett kísérletek szolgáltatták (12.4.1.2. ábra). [10]

12.4.1.2. ábra: Az 1-(4-metoxifenil)pirrol regioszelektív lítiálása különböző komplexánsok jelenlétében (interaktív animáció)

A lítiálási reakciókat ugyanazon oldószerben és hőmérsékleten azonos szubsztrátumkoncentráció mellett elvégezve azt tapasztaltuk, hogy a háromfogú ligandummal komplexált butil-lítium kizárólag a termodinamikailag legsavasabb pozícióban, a pirrol gyűrű -széntomjához kapcsolódó hidrogén-atomot cserélte le. Kétfogú ligandum alkalmazásakor a lítiálószer fématomja a szubsztrátumban lévő metoxicsoport oxigéntomjának nemkötő elektronpárjával koordinálódott és ezért a lítiálás kizárólag a metoxicsoport melleti orto-helyzetben ment végbe. Így tehát a komplexáns megválasztásával teljes mértékben kontrollálni lehet azt, hogy a beépítendő funkcióscsoport a pirrol- vagy a benzolgyűrűhöz kapcsolódjon.

12.4.2. Távirányított metallálás (DReM)

Olyan esetekben, amikor két egymáshoz kapcsolódó aromás gyűrű egyike vagy mindkettő tartalmaz irányítócsoportokat, előfordulhat, hogy a metallálásban irányítócsoportot betöltő helyettesítő a szomszédos gyűrű térbelileg megfelelő helyzetben lévő pozíciójában segíti elő a hidrogén/fém kicserélődést.

A távirányított metallálásra egy összetett példa az 1-(2-hidroximetilfenil)pirrol metallálása különböző reagensekkel (12.4.2.1. ábra). [11]

12.4.2.1. ábra: Az 1-(2-hidroximetilfenil)pirrol metallálása különböző reagensekkel és a távirányított metallálás felhasználása kálcium háztartást befolyásoló hatóanyagok szintézisében (interaktív animáció)

Az ábrán látható, hogy az -metallálásból és az orto-metallálásból (o) származó termékek aránya erősen függ a reagens minőségétől és az oldószertől. LiCKOR szuperbázissal kizárólag a cél-vegyületek szintézise szempontjából fontos -helyettesített termékek képződtek. Megjegyzendő, hogy ebben a reakcióban a regioszelektivitást az alkalmazott oldószer szolvatálóképessége és a metalláló-szerekben lévő fématom(ok) koordinációs igénye döntően befolyásolja. Hexánban a BuLi-TMEDA reagens valószínőleg erősen koordinálódik az alkoholát oxigénatomjával és ekkor az -metallálás dominál. A jobban szolvatáló dietil-éterben lényegesen több orto termék képződik. A szuperbázis (LIC-KOR) a jó szolvatáló képességű tetrahidrofuránban a szubsztrátum legsavasabb hidrogénjét cseréli ki fématomra.

Az alkoximetilcsoport távirányító hatását támasztja az a megfigyelés is, miszerint az 1-(4-metoxifenil)pirrol BuLi-TMEDA reagenssel kizárólag a metoxicsoport melletti orto helyzetben lítiálható (lásd a 12.4.1.2. ábrán), vagyis amikor a komplexáló heteroatomot tartalmazó csoport nincs megfelelő térközelségben a pirrol -helyzetéhez, akkor a BuLi-TMEDA reagenssel fenti körülmények között nem történik -lítiálás.

A távirányított és orto-irányított metallálás egy speciális esete a 12.4.2.2. ábrán látható reakció. A 3,3’-dimetoxi-2-(N,N-dietilkarbamoiloxi)bifenilben a dietilkarbamoiloxi-csoport a metoxicsoportoknál erősebb irányító, ráadásul a szomszédos gyűrű 2’ helyzetében történő lítiálást a szomszédos metoxicsoport is elősegíti. A reakció érdekessége, hogy a lítiált vegyület intramolekuláris nukleofil reakcióban addicionálódik a karbamát karbonil szénatomjára (a helyettesítő karbonilcsoportja elektrofil reagensként viselkedik), miközben a fenolészterkötés felszakad. Így összességében tekintve a reakciót, a lítium-diizopropil-amid hatására az N,N-dietilaminokarbonil-csoport a 2’ pozícióba vándorol. Megjegyzendő, hogy a reakció végbemeneteléhez azért szükséges nagy bázisfelesleg, mert a heteroatom tartalmú helyettesítők komplexálódnak a lítium-diizopropil-amiddal.

12.4.2.2. ábra: A 3,3’-dimetoxi-2-(N,N-dietilkarbamoiloxi)bifenil LDA által iniciált „átrendeződése”