A Meerwein–Ponndorf–Verley-redukció / Oppenauer-oxidáció

Karbonilvegyületek (aldehidek és ketonok) szelektív redukciójára, illetve alkoholok oxidációjára alkalmas módszer. A hidridion az alumínium-alkoholát (legtöbbször izopropilát) oxigénhez

kapcso-lódó szénatomjáról vándorol át a redukálandó vegyület karbonil szénatomjára. Ebben a hididátmenetben fontos indító tényező a karbonil oxigén és az alumíniumatom között létrejövő donor-akceptor kapcsolat.

A redukálószert fémalumínium megfelelő alkoholban (pl. izopropil-alkoholban) történő oldásával állítják elő (10.3.1. ábra). A fém oldódása csak akkor indul meg, ha a felületét passziváló oxidréteget megbontják, például katalitikus mennyiségű higany-klorid hozzáadásával. Az alumínium-triizopropilát kovalens fém-oxigén kötéseket tartalmaz, vákuumban desztillálható, szobahőmérsékleten megszilár-duló színtelen folyadék. A gyakorlatban a reagenst az alkalmazott vízmentes alkohol (pl. izopropil-alkohol) feleslegében készítik el, és izolálás nélkül, alkoholos oldatban viszik tovább a redukcióba.

10.3.1. ábra: Az alumínium-triizopropilát előállítása

A karbonilvegyület redukciója reverzíbilis folyamat, melyben a redukálószer alumínium-triizopropilátnak először egyik (későbbikben akár mindhárom) izopropoxi csoportjának oxigénhez kapcsolódó szénatomjáról kerül át a hidridion a karbonil szénatomra, és így egy új alumínium-alkoholát, valamint egy új karbonilvegyület (jelen esetben aceton) képződik (10.3.2. ábra).

10.3.2. ábra: A Meerwein–Pondorf–Verley-redukció mechanizmusának vázlata

Ahogy említettük, a reakciót nagy izopropil-alkohol-feleslegben mint oldószerben szokás végezni, ezért sokszor a redukálószer alumínium-triizopropilátot nem is reagensként, hanem katalizátorként tüntetik fel a bruttó reakcióegyenletben, hiszen a szubsztrátumból keletkező alkoxid-csoport könnyen izopropoxi-csoportra cserélődhet a rekacióelegyben (10.3.3. ábra)

10.3.3. ábra: A Meerwein–Pondorf–Verley-redukció bruttó reakcióegyenlete

A 10.3.3. ábrán feltüntetett egyensúlyi reakciót a legillékonyabb komponens − izopropil-alkohol alkalmazása esetén az aceton − folyamatos kidesztillálásával lehet a redukció irányába (jobbra) eltolni.

A folyamat végpontját az acetonképződés megszűnése jelzi. Ezt főleg ipari készülékekben nem lehet a forrásppont emelkedéséből pontosan meghatározni, hiszen a nagy feleslegben lévő izopropil-alkohol (forrpontja 81-83 ^oC) mellett egymólnyi karbonilvegyület redukciójakor egymólnyi aceton képződik (forrpontja 55-57 ^oC), amely ugyan jóval illékonyabb, mint az izopropil-alkohol, de vele együtt desztillál. Ezért a desztillátumból időnként mintát vesznek, és oxim-titrálással vagy az acetonban lévő karbonilcsoportra jellemző színreakcióval (pl. 2,4-dinitrofenilhidrazinos próba) döntik el, hogy van-e még aceton a desztillátumban.

Ha oxidációra kívánják használni a reakciót, akkor legtöbbször ciklohexanol/ciklohexanon rendszert használnak (Oppenauer-oxidáció, balra tolják el a 10.3.3. ábrán lévő egyensúlyi reakciót). A ciklohexanon kevésbé illékony, mint az aceton, és a redox egyensúlyhelyzete a ciklohexanol/

/ciklohexanon redoxpotenciálja miatt általában eleve a szubsztrátumból képződő oxovegyület nagyobb mennyisége irányába áll be.

Mellékreakciók legtöbbször nincsenek, de érzékeny vegyületeknél előfordulhat a katalizátor bázikussága miatt aldol típusú reakció. Aldehid redukciójakor Tyiscsenko-reakció léphet fel (lásd a szerveskémia-kurzusok anyagában), ha apoláros oldószerben (pl. toluol) dolgozunk. Emellett előfordulhat, hogy a termék alkohol dehidratálódik olefinné. Szteroidok Oppenauer-oxidációjakor időnként kettőskötés vándorlást figyeltek meg.

10.3.1. A Meerwein–Pondorf–Verley-redukció kivitelezése

A reakciót, ahogyan már említettük, legtöbbször izopropil-alkoholban valósítják meg. Speciális esetekben toluolt vagy xilolt is alkalmaznak. Először az abszolút alkoholban oldják a nagy tisztaságú (99,99%) alumíniumgranulátumot (az EGIS-ben ezt a villanyvezeték minőségű alumínium- drót aprításával nyerték), majd hozzáadják a ketont (aldehidet), és lassú forralás közben a képződő acetont kidesztillálják. Végpontjelzés: a desztillátumban nem mutatható már ki aceton (2,4-dinitro-fenil-hidrazinos próba).

Általában egy mól karbonilvegyülethez 0,25-0,5 mól alumínium-triizopropilátot alkalmaznak. A reakció végén a felesleges oldószert ledesztillálják, és a maradék alumínium-alkoholátot hidrolizálják.

Pusztán vizes vagy lúgos hidrolízis esetén alumínium-hidroxid, gélesedő csapadék keletkezik, amely a lítium-alumínium-hidrides redukciók feldolgozásánál leírtakkal azonos problémát okoz. A gélesedés elkerülése érdekében, ha lehet, inkább savas vizes (pl. sósav) bontást alkalmaznak.

10.3.2. Ipari példák

A Meerwein–Ponndorf–Verley-redukció kemoszelektivitását jól mutatják az alábbi példák. A példákban észter-, illetve nitro- és savamidcsoportok mellett szelektíven csak a karbonilcsoportot redukálják alkohollá.

a) -hidroxi-vajsav-etilészter előállítása:

A célvegyület számos illatanyag komponense, aromaalkotója lehet. Emellett gyógyszeripari intermedierként is alkalmazást nyert. Előállítása a megfelelő -oxo-vajsav-etilészterből a kemoszelektív Meerwein–Ponndorf–Verley-redukcióval valósítható meg (10.3.2.1. ábra).

10.3.2.1. ábra: -hidroxi-vajsav-etilészter előállítása Meerwein–Ponndorf–Verley-redukcióval b) Chloramphenicol (antibiotikum) intermedier redukciója:

A chloramphenicol nevű antibiotikumot több mint 25 éven át (az 1980-as évek közepéig) gyártotta az EGIS Gyógyszergyár. A világ jó minőségű chloramphenicoljának mintegy 20-25%-a készült hazánkban. A nyolcvanas évek második felében új, kínai gyártók jelentek meg a piacon olcsó végtermékkel. Ekkor a gyártást az EGIS-ben leállították. A gyártóeljárás igen tanulságos példája a nagy volumenű gyógyszeipari szintéziseknek. A szintézis redukciós lépéseként azért alkalmazták a

csoportot és a savamid funkciót sem) sztereoszelektív is volt. Az ún. „aminoketon‖ intermedier (10.3.2.2. ábra) primer hidroxilcsoportja ugyanis koordinációs kötést létesít a reagens központi fématomjával (Al), és így egy olyan gyűrűs intermedier jön létre, amelyben a hidridion csak az oxocsoport egyik oldala felől közelíthet. Ennek köszönhetően egy adott konfigurációjú aminoketonból csak egyfajta „aminodiol‖ hidroklorid keletkezik, vagyis a racém aminoketonból csak egy racém keverék (R,R és S,S) képződik az elvileg lehetséges négy sztereoizomer közül (nem képződik R,S és S,R).

10.3.2.2. ábra: A chloramphenicol „aminoketon” intermedierjének redukciója

A redukciót izopropil-alkoholban forralással, illetve a képződő aceton folyamatos kidesztil-lálásával valósították meg, majd a felesleges izopropil-alkohol eltávolítása és vizes-sósavas hidrolízis után az (R,R, S,S)-„aminodiol‖ sósavas sót (1R,2R+1S,2S)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-propán-1,3-diol-hidroklorid sót) kristályosítással nyerték ki a reakcióelegyből.

A Meerwein–Pondorf–Verley-redukció sztereoszelektivitása volt az alapja annak az enantio-szelektív eljárásnak, amit az 1980-as évek közepén tanszékünkön kidolgoztunk. Megoldottuk az optikailag aktív „aminoketon‖ előállítását a racém vegyületből kiindulva másodrendű aszimmetrikus transzformációval (részletesen lásd a 11. fejezetben). Az (R)-aminoketonból természetesen csak a számunkra hasznos (R,R)-aminodiol keletkezett a fenti redukció körülményei között. Az új eljárás ipari megvalósítására azonban az igen olcsó (bár kevésbé jó minőségű) kínai termék megjelenése miatt nem került sor.

Megjegyzendő, hogy a chloramphenicol igen hasznos antibiotikum pl. háborús sérülések keze-lésekor, mert viszonylag széles hatásspektrumú, könnyen, olcsón előállítható és jól eltartható, továbbá kevés a szerre túlérzékeny egyed. Ugyanakkor a négy sztereoizomer közül csak az (R,R)-izomer a megfelelő hatású, a többi izomer májkárosító, és egyéb toxikus mellékhatásai is vannak.