Az N-alkilezés

Az alkil és aralkil-aminok mindegyike alkilezési reakcióba vihető, azonban a primer, szekunder és tercier aminok alkilezése más-más reakciókörülményeket igényel. Gyógyszeripari szempontból különleges fontossággal bír a primer és szekunder aminok alkilezési reakcióval történő előállítása, így az N-alkilezéseken belül elsősorban azok szintézisére és továbbalakítási lehetőségekre helyezzük a hangsúlyt. Külön tárgyaljuk a gyógyszeripari szintézisek szempontjából fontos aromás aminok alkilezését.

2.2.1. Primer aminok előállítása

Primer aminokat többféle úton elő lehet állítani. Így például nitrovegyületek, karbonsav-nitrilek, -amidok redukciójával, Gabriel-szintézissel, ammónia alkilezésével. A reakciókat a szerves kémiai előadásokon ismertetik, itt most csak a Gabriel-szintézis és a nitrilek redukcióját tekintjük át, szem előtt tartva a reakciók gyakorlati megvalósítását.

Gabriel-szintézis:

A Gabriel-szintézis kiinduló vegyülete a ftálimid-kálium, melyet a 2.2.1.1. ábrán látható módon alkil-halogenidekkel viszünk reakcióba.

2.2.1.1. ábra: Primer aminok előállítása Gabriel-szintézissel

Maga a ftálimid egy diacilamid, amely a két karbonilcsoport elektronszívó hatásának következ-tében nem elég nukleofil ahhoz, hogy alkil-halogenidekkel reakcióba lépjen. Inkább savas karaktere miatt alkálifém-hidroxidokkal sókat képez. A kapott sók, így a ftálimid-kálium, alkalmas reagensek primer aminok előállítására. A reakciót az imidek oldására alkalmas szerves oldószerekben valósítják meg. A reakció végén a ftalilcsoportot sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel vagy hidrazinnal való melegítéssel távolíthatják el (lásd a 2.2.1.2. ábrát). A hidrazinolízishez hidrazin-hidrátot alkalmaznak, sokszor alkoholos oldatban, amelyből a melléktermék ftálsav-hidrazid kiválik, a termék primer amin pedig az oldatból bepárlással nyerhető ki.

2.2.1.2. ábra: A ftalilcsoport eltávolítása hidrazinnal történő melegítéssel

Az iparban a Gabriel-szintézist számos primer amin előállításánál alkalmazzák. Példaként itt a trombózisgátló hatású ticlopidine és clopidogrel, illetve a vérnyomáscsökkentő (angiotenzin II receptor antagonista hatású) losartan előállításánál alkalmazott reakciókat ismertetjük.

Gyakorlati példák

a) A ticlopidine és a clopidogrel intermedierjeinek előállítása:

A 2.2.1.3. ábrán látható ticlopidine és clopidogrel alapváz kialakításának egyik lépése a tienil-etil-amin előállítása. A szintézis során a megfelelő tiofén-származékot ftálimid-káliummal reagáltatják (lásd a 2.2.1.4. ábrát).

2.2.1.3. ábra: A ticlopidine és clopidogrel hatóanyagok szerkezete

2.2.1.4. ábra: A ticlopidine és clopidogrel intermedierjének előállítása

A reakció első lépésében a kiindulási anyagként használt 2-(2-tienil)etanol hidroxilcsoportját jó távozó csoporttá, így bromiddá vagy toziláttá alakítják, majd az így kapott származékot ftálimid-káliummal hozzák reakcióba. A reakciót úgy hajtják végre, hogy a ftálimid dimetilformamidos oldatához 80 °C-on vízmentes kálium-karbonátot adagolnak, majd az így kapott, ftálimid-káliumot tartalmazó oldathoz ugyanazon a hőmérsékleten a 2-(2-tienil)etil-tozilát dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetik. A reakció lejátszódása után az elegyet hűtik, vízre öntik, és a kivált N-2-(2-tienil)etil-ftálimidet egyszerűen szűréssel izolálják. [8] A primer amint ezután hidrazinolízissel kapják meg az izolált ftálimidszármazékból.

b) A losartan intermedierjének előállítása:

A losartan egyik intermedierjét, a tetrazolszármazékot (lásd a 2.2.1.5. ábrán) szintén Gabriel-szintézis segítségével állíthatjuk elő.

Az egyik eljárás szerint a 4-brómbenzil-bromidot dipoláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban kálium-karbonát jelenlétében reagáltatják a ftálimiddel. Az N-(4-brómbenzil)ftálimidet tetrakisz-trifenilfoszfino-palládium (Pd(PPh3)4) és nátrium-karbonát jelenlétében forró toluol/víz-elegyben a megfelelő, tetrazolgyűrűt is tartalmazó fenilboronsavval kondenzáltatják. A ftálimid-csoportot ezt követően hasítják le hidrazinnal (2.2.1.5. ábra).

Egy alternatív eljárás szerint mindjárt a szintézis elején állítják elő a primer amint (lásd a 2.2.1.6.

ábrát). A ftálimid dimetil-formamidos oldatához adagolják inert atmoszférában vízmentes kálium-karbonátot, majd 120 °C-on képezik a ftálimid-káliumot. A sóképzési reakció lejátszódása után az elegyet 50 °C-ra lehűtik, majd hozzáadják a 4-bróm-benzil-bromidot. Az alkilezési reakció tízórás kevertetés után csaknem teljes mértékben lejátszódik. Víz hozzáadása után a kivált kristályokat szűrik és szárítják. Az így nyert N-(4-brómbenzil)ftálimidet etanol és víz elegyében oldják, és forralás közben hidrazin-hidráttal reagáltatják. A reakció lejátszódása után kapott elegyet lehűtik, majd vizes nátrium-hidroxid-oldatot adnak hozzá. Az amint dietil-éteres extrakcióval nyerik ki az elegyből. [9]

2.2.1.5. ábra: A losartan intermedierjének előállítása

2.2.1.6. ábra: 4-Bróm-benzilamin előállítása Nitrilek redukciója:

A primer aminok előállítása nitrilek redukciójával atomhatékonyság szempontjából kedvező, addíciós reakció (lásd a 2.2.1.7. ábrát). A reakció végezhető katalitikusan aktivált hidrogénnel, lítium-alumínium-hidriddel száraz éter típusú oldószerekben vagy alkoholban fém nátriummal. Az iparban elsősorban a katalitikus hidrogénezést alkalmazzák. A katalitikus hidrogénezés a „Vegyipari tech-nológiák alapjai‖ című tárgyban kerül bővebben ismertetésre, itt csak röviden átismételjük a gyakorlati megvalósítás szempontjából fontos mellékreakciókat, mert az így keletkező szennyezők jelentős gondokat okozhatnak a termék tisztításánál.

2.2.1.7. ábra: Primer amin előállítása nitrilek redukciójával

A redukció közbenső termékei az aldimidek, amelyek a már keletkezett végtermékkel reakcióba léphetnek, és így – főleg katalitikus hidrogénezéskor – nemkívánatos melléktermékekhez vezethetnek (lásd a 2.2.1.8. ábrát).

2.2.1.8. ábra: A karbonsav-nitrilek redukciójakor lehetséges mellékreakciók

Ugyancsak a katalitikus redukció körülményei között a primer amin diszproporcionálódhat, amely szintén szekunder, sőt tercier aminok képződéséhez vezethet (lásd a 2.2.1.9. ábrát).

2.2.1.9. ábra: A primer aminok diszproporcionálódása a katalitikus hidrogénezés körülményei között

Ezeket a mellékreakciókat (egyensúlyi reakciók!) például úgy szoríthatjuk vissza, hogy a hidro-génezést folyékony ammóniában vagy tömény alkoholos ammóniaoldatban végezzük (egyensúly-eltolás).

2.2.2. Szekunder aminok előállítása

A szekunder aminokat többek között primer aminok alkilezésével állíthatjuk elő. A túlalkilezés elkerülése végett szükség van a primer aminocsoport átmeneti védésére. A védést például acilezéssel vagy Schiff-bázis képzéssel valósíthatjuk meg.

Egy tipikus példa szekunder aminok előállítására a verapamil egyik intermedierjének ipari szintézise, ezen keresztül mutatjuk be a kétféle eljárást. Az N-metil-feniletil-amin-származékot, a 2-(3,4-dimetoxifenil)etil-aminból kiindulva, annak N-metilezésével szintetizálják. Az alkilezés során nemcsak monometilezett, hanem dimetilezett származék is képződhet. A mono- és dimetilezett szár-mazék szétválasztása azonban a csekély forráspontkülönbség következtében szinte lehetetlen. A túlalkilezés elkerülése érdekében tehát szükség van az aminocsoport átmeneti védésére.

a) Aminocsoport védése acilezéssel:

Az aminocsoport ecetsav-anhidriddel végzett acilezésével nemcsak azt érik el, hogy egy pozíciót lefoglalnak a háromértékű nitrogénatomon, hanem átmenetileg csökkentik a nitrogén nukleofil jellegét is. Ezért a dimetil-szulfáttal történő alkilezés csak erős bázissal végzett deprotonálást követően valósítható meg. A szükséges erősségű bázis fázistranszfer-katalízissel is biztosítható (lásd a 2.2.2.1.

ábrát, PTC = phase transfer catalysis).

2.2.2.1. ábra: A 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil-etil-amin előállítása

Az alkilezést apoláros szerves oldószer és vizes lúg keverékében, fázistranszfer-katalizátor jelenlétében hajtják végre. Alkilezőszerként dimetil-szulfátot, fázistranszfer-katalizátorként például tetrabutilammónium-hidroxidot (lásd a 2.2.2.2. ábrát) alkalmazhatnak.

2.2.2.2. ábra: Tetrabutilammónium-hidroxid

A védőcsoportot az eljárás végén savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítják. Ezen eljárás hátránya az, hogy az acilezett amint külön preparálni kell, majd a védőcsoportot is külön lépésben el kell távolítani. Ráadásul egymólnyi termékre számolva kétmólnyi ecetsavat vesztenek, amely nátrium-acetátként a szennyvízbe kerülve környezeti terhelést okoz. A felsorolt hátrányok miatt a mai ipari gyakorlatban inkább az alábbiakban ismertetett „one-pot‖ módszert alkalmazzák.

b) Aminocsoport védése Schiff-bázis-képzéssel:

Ebben a szintézis változatban a primer amint először Schiff-bázissá alakítják. Az így védett aminocsoport nitrogén atomja nem veszíti el nukleofilitását, ugyanabban a reakcióelegyben alkilezhető dimetil-szulfáttal (2.2.2.3. ábra).

A Schiff-bázis-képzést úgy valósítják meg, hogy az amint például toluolban benzaldehiddel reagáltatják, és a reakció közben képződő vizet azeotróp desztillációval eltávolítják (toluol-víz minimális forrpontú azeotrop). A Schiff-bázis gyenge nukleofilként tehát dimetil-szulfáttal alkilez-hető. Az alkilezést savmegkötő (például nátrium-hidroxid) jelenlétében hajtják végre. Az alkilezés során képződött imíniumsó vízzel könnyen támadható, azaz a védőcsoport hidrolízissel eltávolítható.

A hidrolízist követően a terméket úgy nyerhetik ki a reakcióelegyből, hogy az elegyet valamilyen sav, így például sósav hozzáadásával savanyítják. Ilyenkor a termék sósavas só formájában átmegy a vizes fázisba, míg a benzaldehid a szerves fázisban marad. A fázisok szétválasztása után a terméket nátrium-hidroxid adagolása után szabad bázis formájában nyerhetik ki a vizes fázisból, míg a benzaldehidet tartalmazó szerves fázist visszavezethetik az alkilezési reakcióba.

Nem minden esetben kell megvédeni a primer aminok aminocsoportját. Egyes aminosavak aminocsoportját például dipoláros aprotikus oldószerekben bázis jelenlétében megfelelően választott reakciókörülmények között szelektíven lehet monoalkilezni. Ilyenkor általában nagy térkitöltésű csoportok vannak az aminocsoport közelében, és a beépíteni kívánt alkilcsoport is nagyméretű.

Példaként említjük itt a valsartan intermedierjeinek előállítását.

2.2.2.3. ábra: A [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amin előállítása „one pot”-módszerrel

c) A valsartan intermedierjeinek előállítása:

A vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező valsartan előállításának egyik lépése a valin-származék aminocsoportjának N-alkilezése. Az alkilezést 4’-(brómmetil)bifenil-2-karbonitrillel vagy 4-bróm-benzil-bromiddal végezhetik.

Az egyik eljárás szerint az L-valin-benzilésztert reagáltatják 80 °C-on dimetilformamidos oldatban és diizopropil-etil-amin jelenlétében a megfelelő brómmetil-származékkal (lásd a 2.2.2.4.

ábrát, DIEA = N,N-diizopropil-etil-amin).

2.2.2.4. ábra: Az L-valin-benzilészter N-alkilezése 4’-(brómmetil)bifenil-2-karbonitrillel

Egy másik eljárásban a valin-metilésztert 4-bróm-benzil-bromiddal alkilezik (lásd a 2.2.2.5 ábrát).

Az alkilezési reakció során a szabad bázis formájában használt valin-metilésztert kálium-karbonát jelenlétében reagáltatják 70 °C-on acetonitrilben a 4-bróm-benzil-bromiddal. [10]

2.2.2.5. ábra: Az L-valin-benzilészter N-alkilezése 4-bróm-benzil-bromiddal

Egy eljárásváltozatban a valinészter hidrokloridját reagáltatják 90 °C-on dimetilformamidos oldatban diizopropil-etil-amin jelenlétében a bróm-benzil-bromiddal. [11]

2.2.3. Ipari példák egymást követő O- és N-alkilezésekre a) Salmeterol előállítása:

A hörgőtágító hatású salmeterolt egymást követő O- és N-alkilezéssel állítják elő a 2.2.3.1. ábrán látható úton.

Az O-alkilezést úgy hajtják végre, hogy a 4-fenil-1-butanolt tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel reagáltatják, majd az így kapott nátrium-alkoholáthoz 1,6-dibrómhexánt adagolnak. Fázistranszfer-katalizátor jelenlétében az O-alkilezés már szobahőmérsékleten is csaknem teljes mértékben le-játszódik. A kapott éterszármazékhoz ezt követően forró dimetilformamidban kálium-jodid és trietil-amin jelenlétében adják hozzá a 4-(2-trietil-amino-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenolt. [12]

A salmeterol egy másik szintézisében az intermedier N-benzil-6-(4-fenilbutoxi)hexil-amin előállításának első lépése szintén a 4-fenil-1-butanol O-alkilezése 1,6-dibrómhexánnal (lásd a 2.2.3.2.

ábrát). Az O-alkilezést úgy is végrehajthatják, hogy a fenilbutanol nátriumsóját fázistranszfer-katalitikus (PTC) körülmények között nátrium-hidroxid alkalmazásával képzik.

2.2.3.1. ábra: Salmeterol előállítása egymást követő O- és N-alkilezéssel

2.2.3.2. ábra: A salmeterol intermedierjének előállítása egymást követő O- és N-alkilezéssel Az O-alkilezési reakciót ilyenkor úgy valósítják meg, hogy az 1,6-dibrómhexán és a 4-fenilbutanol elegyéhez kálium-hidroxidot és tetrabutilammónium-hidrogénszulfátot adagolnak, és az így kapott elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetik. Az ezt követő N-alkilezési reakció során a benzil-amint és trietil-amint tartalmazó elegyhez katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot, majd az előbbiekben előállított 4-(6-brómhexiloxi)butilbenzolt adagolnak. A reakcióelegyet ezt követően 45 °C-on addig kevertetik, míg a kiindulási bróméter el nem reagált. [13]

Az N-alkilezést úgy is végrehajthatják, hogy az O-alkilezési lépésben kapott éterszármazékot forró dimetilformamidban cézium-karbonát jelenlétében benzil-aminnal reagáltatják.