A fumonizinek in vivo metabolizmusa

A fumonizinek tápcsatornából történő felszívódásáról, metabolizmusáról, a metabolitok biológiai hozzáférhetőségéről és toxicitásáról viszonylag kevés és ellentmondásos információval rendelkezünk. A fumonizinek in vivo metabolizmusa valamint az élelmiszer- és takarmány-feldolgozás során (lásd előző fejezetben) az egyik vagy mindkét észter kötés elhidrolizálhat létrehozva az FB₁ toxin PHFB₁ és HFB₁ metabolitjait (Thakur és Smith 1996). Shephard és mtsai (1994) vizsgálataik során azt találták, hogy az FB₁→HFB1 átalakulásban köztes vegyületként a PHFB₁a és a PHFB₁b jelenik meg, amelyek aránya egyensúlyi állapotban: PHFB₁a:PHFB₁b 55:45.

Dantzer és mtsai (1999) ¹⁴C-FB1 és ¹⁴C-HFB1 kiürülését vizsgálták patkányokban és azt tapasztalták, hogy a ¹⁴C-HFB1 vizelettel történő kiürülése jelentősebb mértékű, mint a

14C-FB1 toxiné, ami véleményük szerint a HFB1 nagyobb biológiai hozzáférhetőségére utal. Shephard és mtsai (1999) ¹⁴C-FB2 toxin adagolásával vervet majmokon végzett kísérletükben a fumonizin metabolitok közül a bélsárban a fő komponens a PHFB2 volt, míg a HFB2-őt csak kis mennyiségben tudták kimutatni. Caloni és mtsai (2002) humán

Caco-2 sejteken végzett in vitro kísérletükben azt tapasztalták, hogy a 48 órás FB₁, PHFB₁ és HFB₁ kezelést követően a sejtek életképessége az intakt FB₁ hatására változott meg a leginkább. A PHFB1 „a” és „b” formáját sem tudták kimutatni a sejtekben, míg a HFB1

dózistól függően adszorbeálódott. A szerzők szerint is a HFB1 biológiai hozzáférhetősége jóval nagyobb mint az FB1 toxiné és ezért élelmiszerbiztonsági szempontból figyelmet kell rá fordítani.

Prelusky és mtsai (1994) is ¹⁴C-FB1 toxin intravénás és orális adagolásával végeztek kísérleteket sertéseken, és azt tapasztalták, hogy 0,4 mg/kg jelzett FB1 toxin intravénás adagolása után 72 órával a bélsárban, a vizeletben és a szövetekben a beadott toxinmennyiség 58%-a, 21%-a és 20%-a jelent meg. Egy epekanül behelyezése után vizsgálni tudták a szintén intravénásan beadott FB1 toxin enterohepatikus forgalmát is. A beadott toxin 71%-a jelent meg az epében. A ¹⁴C-FB1 orális adagolása (0,5 mg/kg) után a toxin biológiai hozzáférhetőségét 6%-nak találták, ugyanakkor az orális adagolást követően a szervekben kevésbé csökkent le a toxin koncentrációja (1/10-ére), mint az intravénás adagolás esetén. Ugyanez a kutatócsoport egy másik kísérletben 2-3 mg/kg ¹⁴ C-FB₁ -et tartalmazó takarmány 24 napig tartó etetése után azt találták, hogy a sertés májában és veséjében fordult elő a legmagasabb toxin-szint (160 és 55 µg/kg), ugyanakkor az izom- és zsírszövetben toxin-szennyezést nem tudtak kimutatni. A toxin-tartalmú takarmány etetésének befejezése után 9 nappal a toxinkoncentráció a szövetekben gyorsan lecsökkent (Prelusky és mtsai 1996). Szarvasmarhákon végzett kísérletükben az FB₁ toxin gyomorszondán történő adagolását (1 és 5 mg/kg) követően a toxin a plazmában nem volt detektálható és a szérum Sa/So aránya sem változott, jelezvén, hogy az összetett gyomorral rendelkező állatok esetében az FB1 toxin biológiai hozzáférhetősége alacsony.

A Kaposvári Egyetem Állattudományi Karán a vékonybél és a vakbél mikrobiotájának az FB1-tartalomra gyakorolt hatását vizsgálták növendék sertéseken, 45 mg FB1/kg takarmány szájon át történő bejuttatásával. Megállapították, hogy a bejuttatott FB1

mennyiségének a 4%-a szívódott fel az íleum (csípőbél) végéig és a béltartalomból visszanyert FB1 származékok 3,9%-a PHFB1-ként, 1%-a pedig HFB1-ként jelent meg. A vizsgált szervekből/szövetekből az akkumulálódott FB1 toxin átlagosan 50%-át változatlan formában, míg 20%-át PHFB1-ként, 30%-át pedig HFB1-ként mutatták ki. A folyamatos toxinterhelés (10 nap) során az FB1 toxin átlagosan 60%-a hidrolizálódott a bélcsatornában és a hidrolizált termékek közül a PHFB₁ jelent meg nagyobb arányban (az FB₁ származékok 47%-a) a bélsárban, míg a HFB1 kis mennyiségű volt (12%). A vizeletben az FB₁ metabolitok aránya alacsonyabb (40%) volt. Mind toxikológiai, mind

élelmiszerbiztonsági szempontból igen fontos volt az a megfigyelés, miszerint a vizsgált szövetek többsége, valamint a bélsár és a vizelet 10 nappal a toxinterhelés megszüntetése után is tartalmazott FB1-2 toxint és az FB1 metabolitjait (Fodor és mtsai 2006, 2007a). A bélsárból és a vizeletből az összesen felvett FB1 kb. 70%-át tudták visszanyerni és az FB1

szervekben és a szövetekben történő megjelenése alacsony volt.

A hiányzó hányad sorsára a szerzők szerint többféle magyarázat lehetséges: (1) újabb, még ismeretlen metabolitok kialakulása; (2) a toxinnak és/vagy metabolitjainak eddig nem vizsgált szervekben/szövetekben történő akkumulációja; (3) hosszabb idő szükséges az FB1 és metabolitjai szervezetből történő maradéktalan kiürüléséhez. Fodor és mtsai (2007a,b) a sertések vakbéltartalmát felhasználva mikrobiális fermentációs kísérleteket is végeztek anaerob körülmények között az FB1 toxin biotranszformációjának a tanulmányozására. Megállapították, hogy az FB1 toxin (5 μg/ml) az inkubálás előrehaladtával növekvő mértékben hidrolizálódott. 48 óra elteltével az FB₁→PHFB₁ konverzió megközelítette (46%) az eredeti FB1 formában való megjelenés arányát, majd 72 órás inkubálás után a PHFB₁ moláris koncentrációja közel megegyezett az FB₁ koncentrációjával (49%). Az FB₁ kevesebb mint 1%-a alakult át a teljesen hidrolizált (HFB₁) formává. Élelmiszerbiztonsági szempontból ez jelentős megfigyelés, mivel korábban kimutatták ugyanis, hogy a HFB₁ és különösen a HFB₁ N-palmitoil származéka (N-palmitoil-aminopentol, PAP₁) – apolárisabb karaktere miatt – jóval toxikusabb, mint maga az FB₁ toxin (Humpf és mtsai 1998). Az FB₁ toxin a ceramid szintáz által nem tud acilálódni, de amikor a TCA oldalláncok lehidrolízálnak és kialakul a HFB1 (AP1), a HFB1

elfoglalja a szfingoid bázisok helyét a ceramid szintázban és a KoA a szállított zsírsavat (palmitinsav) a HFB1 molekula amino-csoportjához köti kialakítva a ma ismert legtoxikusabb FB1 metabolitot, az N-palmitoil-AP1-et (PAP1).

Összefoglalva megállapítható, hogy az FB1 toxin felszívódása viszonylag alacsony, ugyanakkor komoly állat- és humán-egészségügyi problémákat tud okozni. Gondoljunk csak az állatok esetében diagnosztizált és az előzőekben már tárgyalt ELEM és PPE kórképekre, vagy egyes országokban a humán nyelőcső- (Jaskiewicz és mtsai 1987;

Makaula és mtsai 1996) és primer máj karcinómák (Ueno és mtsai 1997) kialakulásában játszott feltételezett szerepére. Ezen kórképek alapján sorolta az IARC az FB1 toxint a lehetséges karcinogének („group 2B”) közé (IARC 2002). Ezt az ellentmondást Shier (2000) fumonizin paradoxonként fogalmazta meg. Véleménye szerint ezen ellentmondás hátterében állhatnak eddig ismeretlen, könnyebben felszívódó toxinok; dózis-függő felszívódás és metabolizmus; a toxikus komponensek bioakkumulációja; a metabolizmus

során olyan fumonizin származékok kialakulása, amelyek biológiai hozzáférhetősége jelentős.