KANDIDÁTUSI ¿RTEKEZES

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KANDIDÁTUSI ¿RTEKEZES

O r ínye> G á b o * i 9 6 0

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KANDIDÁTUSI ÉRTEKEZÉS

KINOLIZID INVÁZAS ALKALOIDOK TOTÁLSZ INTÉZI SE Irta:

D ö m y e i Gábor

Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszéke MTA Alkaloidkémiai Tanszéki Kutatócsoport

Magyar Tudományos Akadémia Központi Kémiai Kutató Intézete 1 9 8 0

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E l s ő s o r b a n s z e r e t n é k k ö s z ö n e t é t m o n d a n i D R , S Z Á N T A Y C S A B A e g y e t e m i t a n á r n a k , a z M T A l e v e l e z ő t a g j á n a k a t é m a k i j e l ö l é s é é r t é s a k u t a t ó m u n k a s o r á n n y ú j t o t t é r t é k e s t a n á c s a i é r t .

H á l á s a n k ö s z ö n ö m B á r c z a i - ^ B e k e M a r i e t t a k a n d i d á t u s n a k , a k ö v e t k e z e t e s s z a k m a i g o n d o l k o d á s m ó d é s a g o n d o s p r e p a r a t i v m u n k a s t í l u s k i a l a k í t á s á b a n , v a l a m i n t a d i s s z e r t á c i ó ö s s z e á l l í t á s á b a n n y ú j t o t t f á r a d h a t a t l a n s e g í t s é g é t .

D R . H O N T Y K A T A L I N k a n d i d á t u s n a k a d o l g o z a t m e g s z e r k e s z t é s é b e n n y ú j t o t t h a s z n o s t a n á c s a i é r t m o n d o k e h e l y e n k ö s z ö n e t é t .

A z N M R s z í n k é p e k e l k é s z í t é s é é r t é s é r t é k e l é s ü k b e n n y ú j t o t t s e g í t s é g é r t D R . R A D I C S L A J O S é s D R . T Ő T H G Á B O R k a n d i d á t u so k at, v a l a m i n t B A I T Z - G Á C S E S Z T E R T , a t ö m e g s p e k t r á l i s v i z s g á l a t o k é r t D R . T A M Á S J Ó Z S E F k a n d i d á t u s t , az IR f e l v é t e l e k é r t D R . K O L O N I T S P Á L k a n d i d á t u s t , a m l k r o a n a l i z i s e k e l v é g z é s é é r t a B A L O G H N É B A T T A I L O N A á l t a l v e z e t e t t M i k r o a n a l i t i k a i L a b o r a t ó r i u m d o l g o z ó i t i l l e t i k ö s z ö n e t .

A k ísé r l e t e k , k i v i t e l e z é s é b e n K R A K O V I C Z E R S Á N D O R N É és

K A R D U L E S Z K A T A L I N t e c h n i k u s o k m ű k ö d t e k k ö z r e , a k i k n e k e h e l y e n m o n d o k k ö s z ö n e t é t .

K ö s z ö n ö m D R . L E M P E R T K Á R O L Y e g y e t e m i t a n á r n a k , az M T A l e v e l e z ő t a g j á n a k , v a l a m i n t a C h i n o i n G y ó g y s z e r - é s V e g y é s z e t i T e r m é k e k G y á r á n a k a k u t a t á s h o z n y ú j t o t t e r k ö l c s i é s a n y a g i t á m o g a t á s t .

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BEVEZETÉS

1. I R O D Á M É RÉSZ

1.1. A 2,3-diszubsztituált kinolizidin gyürürendszert tartal

mazó vegyületek sztereokémiája

1.1.1. Relativ és abszolút konfiguráció 1.1.2. Konformáció

1.1.3. A 2,3-diszubsztituált kinolizidin-vázas vegyületek sztereokémiái átalakításai

1.1.4. A kinolizidinek térszerkezetének meghatározása kémiai és spektroszkópiai módszerekkel

1.2. A 2,3-diszubsztituált benzo[a]~ és indolo[2,3-a]k±noli- zidin-vázas vegyületek szintézise

1.2.1. Kinolizidin-váz kialakítása N - (ß-aril-etilj- -piperidinon származékokon keresztül

1.2.2. A kinolizidin-váz kialakítása Dieckmann konden

zációval

1.2.3. A kinolizidin-váz szintézise 6,7-dimetoxi-3,4-

-dihidroizokinolin ), valamint 3,4-dihidro-

-ß-karbolin (2§.) és a , (3-telitetlen ketonok gyü- rüzárásával

1.2.4. 2,3-Diszubsztituált kinolizdin-vázas vegyületek előállítása 21 és 41 ketonokból

2. RÉSZ

2.1. A 2,3-diszubsztituált kinolizidin-vázas vegyületek tö- megspektroszkópiás vizsgálata.

összefüggés a fragmentáció és térszerkezet között 2.2. A & ' a-kinolizin-ecetsav származékok C=C kettoskötés

körüli rotációja

2.3. Cisz *— e~ transz epimerizáció 2,3-diszubsztituált ki- nolizidinvázas vegyületeknél

Tartalomjegyzék

Oldal 1 5 6 8 10

14

17

24

25

33

36

40 45

45

57

68

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2.4. A cisz 3— r transz epimerizáciő alkalmazása normál

térszerkezetű vegyületek szintézisére 77

2.4.1. A dimetoxi-dezpirrolo-dihidrokorinantein (56N)

sztereoszelek ti v totálszihtézise 80

2.4.2. A ( + )-dihidrokorinantein (IN ) sztereoszelek-

tiv totálszintézise 86

2.4.3. A (+)-emetin (pJ ) uj sztereoszelektiv szin

tézise 90

KÍSÉRLETI r é s z

3.1. Kísérletek és adatok a térszerkezet és tömegspektrosz- kópiás viselkedés összefüggéseinek tanulmányozásához 94

3.2. A C=C kettoskötés körüli rotáció vizsgálata 102

3.3. A cisz transz epimerizáciő kísérletei 110

3.4. A cisz transz epimerizáciő felhasználása norrrál

térszerkezetű vegyületek szintézisére 117

3.4.1. A dimetoxi-dezpirrolo-dihidrokorinantein (56N )

sztereoszelektiv szintézise 117

3.4.2. A dihidrokorinantein (| N ) sztereoszelektiv

totálszintézise 124

3.4.3. Szubsztituált a^formilecetsavészterek f95 )

előállítása 132

I

3.4.4. Szubsztituált malondialdehidek (%.) előállí

tása 133

3.4.5. Az emetin (¿N) uj szintézise 135

ÖSSZEFOGLALÁS 137

IRODALOMJEGYZÉK 143

Oldal

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B E V E Z E T É S

A z e l m ú l t 1 0 - 1 5 é v b e n a t e r m é s z e t e s s z e r v e s v e g y ü l e te k i z o l á l á s a , s z e r k e z e t f e l d e r i t é s e é s s z i n t é z i s e t e r é n k i a l a k u l t m o d e r n m ó d s z e r e k az a l k a l o i d k é m i a i k u t a t á s r o h a m o s f e j l ő d é s é t v o n t á k m a g u k u t á n . V i l á g s z e r t e n a g y é r d e k l ő d é s t a p a s z t a l h a t ó az a r o m á s g y ű r ű v e l k o n d e n z á l t k i n o l i z i d i n - v á - z a t t a r t a l m a z ó t e r m é s z e t e s a n y a g o k i r á n t . E z t a f o k o z o t t f i g y e l m e t az e c s o p o r t b a t a r t o z ó a l k a l o i d o k (pl. e m e t i n , r e s z e r - pi n , v i n k a m i n ) k e d v e z ő f a r m a k o l ó g i a i h a t á s a m e l l e t t a v e l ü k k a p c s o l a t b a n f e l m e r ü l ő k é m i a i é s s z t e r e o k é m i á i é r d e k e s s é g e k

is i n d o k o l j á k .

A k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k k u t a t á s a t e r é n a B M E S z e r v e s K é m i a i T a n s z é k é n m ű k ö d ő A l k a l o i d k é m i a i K u t a t ó c s o p o r t j e l e n t ő s h a g y o m á n y o k k a l r e n d e l k e z i k . A h e t e r o g y ü r ü s k v a t e r n e r i m m ó n i u m - s ó k b ó l f e l s z a b a d í t h a t ó u . n . p s z e u d o b á z i s o k t a u t o m é r i a v i s z o n y a i n a k és k é m i a i s a j á t s á g a i n a k v i z s g á l a t a s o r á n s z e r z e t t t a p a s z t a l a t o k a l a p j á n d i h i d r o i z o k i n o l i n b ó l , i l l e t v e d i h i d r o - -3- k a r b o l i n b ó l é s a l k i l - v i n i l - k e t o n b ó l k i i n d u l v a k i v á l ó n y e r e - d é k k e l s i k e r ü l t o l y a n b e n z o [ a ] - é s i n d o l o [2, 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k e t e l ő á l l í t a n i , m e l y e k e g y ü r ü r e n d s z e r t ö b b i r á n y ú t o v á b b é p í t é s é r e n y ú j t a n a k l e h e t ő s é g e t .

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- 2

E z e n r e a k c i ó f e l h a s z n á l á s á v a l a S z á n t a y a k a d é m i k u s á l t a l v e z e t e t t k u t a t ó c s o p o r t uj m ó d s z e r t d o l g o z o t t k i t ö b b e k k ö z ö t t az a m ő b á s d i z e n t é r i a g y ó g y i t á s á r a v i l á g s z e r t e e r e d m é n y e s e n a l k a l m a z o t t b e n z o [a I k i n o l i z i d i n - v á z a t t a r t a l m a z ó (- )-emetin, az a d r e n a l i n - a n t a g o n i s t a , h i p o - t e n z i v h a t á s ú i n d o l o [2,3 - a I k i n o l i z i d i n - v á z a s (- ) - k o r i n a n - t e i d i n , s t ö b b m á s , a t e r m é s z e t b e n e l ő f o r d u l ó , g y ó g y á s z a - t i l a g is j e l e n t ő s a l k a l o i d t o t á l s z i n t é z i s é r e .

M i n t h o g y az í n d o l v á z a s a l k a l o i d o k e l ő á l l í t á s a m e g l e h e t ő s e n d r á g a , t o v á b b á i g e n é r z é k e n y k i i n d u l á s i a n y a g o k b ó l és k ö z b e n s ő t e r m é k e k e n k e r e s z t ü l v a l ó s í t h a t ó m e g , a s z i n t é z i s u t e g y e s l é p é s e i n e k k i d o l g o z á s á h o z , v a l a m i n t az e l ő á l l í t á s s o r á n f e l l é p ő e l m é l e t i - f ő l e g s z t e r e o k é m i á i - p r o b l é m á k t a n u l m á n y o z á s á h o z a b e n z o [ a ] k i n o l i z i n - v á z a s a n a l o g o n o k v i z s g á l a t a n y ú j t o t t s e g í t s é g e t . A l é n y e g e s e n o l c s ó b b é s k ö n n y e b b e n h o z z á f é r h e t ő b e n z o [ a ] - k i n o l i z i d i n s z á r m a z é k o k e l ő á l l í t á s a e g y b e n n a g y s z á m ú uj m o l e k u l a f a r m a k o l ó - g i a i t a n u l m á n y o z á s á t t e t t e l e h e t ő v é , s a v i z s g á l a t o k t a p a s z t a l a t a i s z e r i n t n e m e g y e s e t b e n a t e r m é s z e t e s i n d o l o [2^{,3 - a ]-} k i n o l i z i d i n a l k a l o i d o k é n á l is k e d v e z ő b b g y ó g y s z e r h a t á s t t a l á l t a k .

(8)

- 3 -

A k u t a t ó c s o p o r t m u n k á j á b a b e k a p c s o l ó d v a a 2 , 3 - - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k k é m i a i és t é r k é m i á i v i s e l k e d é s é t t a n u l m á n y o z t a m .

D i s s z e r t á c i ó m a s z o k á s o s h á r m a s t a g o z ó d á s t k ö v e t i . A z i r o d a l m i r é s z b e n a 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k t é r k é m i á i ( k o n f i g u r á c i ó s é s k o n f o r m á c i ó s ) v i s z o n y a i v a l f o g l a l k o z o m , v a l a m i n t r ö v i d á t t e k i n t é s t a d o k a z o n f i z i k a i é s k é m i a i m ó d s z e r e k r ő l , m e l y e k a l a p j á n e g y a d o t t s z e r k e z e t ű k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g v ü l e t t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s é r e k ö v e t k e z t e t n i l e h e t . B e m u t a t o m a k ü l ö n b ö z ő t é r s z e r k e z e t ű 2,3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i - d i n e k e g y m á s b a v a l ó á t a l a k í t á s á n a k e l ő t t ü n k k i d o l g o z o t t m ó d s z e r e i t , v a l a m i n t r ö v i d e n ö s s z e f o g l a l o m a v á z r e n d s z e r f e l é p í t é s é n e k f o n t o s a b b l e h e t ő s é g e i t .

A m á s o d i k r é s z b e n s a j á t m u n k á m a t m u t a t o m be; b e s z á m o lok a 2 - 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k t é r s z e r k e z e t e é s t ö m e g s p e k t r o s z k ó p i á s v i s e l k e d é s e k ö z t t a l á l t ö s s z e f ü g g é s ről. I s m e r t e t e k e g y uj s z t e r e o k é m i á i á t a l a k í t á s t , m e l y n e k s e g í t s é g é v e l a l l o t é r s z e r k e z e t ű k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t - b ő i n o r m á l s z t e r e o i z o m e r e k e l ő á l l í t á s á r a n y í l i k l e h e t ő s é g . B e m u t a t o m e z e n á t a l a k í t á s p r e p a r a t i v h a s z n o s í t á s á t .

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- 4 -

A h a r m a d i k r é s z a k í s é r l e t e k l e í r á s á n k i v ü l a v e g y ü l e t e k s p e k t r o s z k ó p i a i é s k r o m a t o g r á f i á s a d a t a i t is t a r t a l m a z z a .

(10)

- 5 -

1. I R O D A L M I R É S Z

A z a r o m á s g y ű r ű v e l k o n d e n z á l t k i n o l i z i d i n - v á z a t t a r t a l m a z ó v e g y ü l e t e k k i e m e l k e d ő h e l y e t f o g l a l n a k el a t e r m é s z e t e s s z e r v e s a n y a g o k k é m i á j á b a n .

A l i g t a l á l u n k o l y a n a l k a l o i d k é m i a i m o n o g r á f i á t , k é z i k ö n y v e t , a m e l y ne f o g l a l k o z n a a k é m i a i é s s z t e r e o k é m i á i s z e m p o n t b ó l e g y a r á n t v á l t o z a t o s v e g y ü l e t c s o p o r t e g y e s k é p v i s e l ő i v e l .

A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t - k i n o l i z i d i n - v á z a t t a r t a l m a z ó i p e k a k u á n a és k o r i n a n t e i d i n a l k a l o i d o k i r o d a l m a

i g e n k i t e r j e d t . A s z e r k e z e t k u t a t á s é s a k ü l ö n b ö z ő s z i n t e t i k u s p r ó b á l k o z á s o k e r e d m é n y e i r ő l M a n s k e m o n o g r á f i á j a [2] s z á m o l b e t e l j e s r é s z l e t e s s é g g e l , B ő i t k é z i k ö n y v e [1] az 1 9 6 0 - a s é v e k k e l b e z á r ó a n a d t á j é k o z t a t á s t . A n a g y s z á m ú , d e k ü l ö n b ö z ő s z e m p o n t o k s z e r i n t ö s s z e á l l í t o t t k ö n y v e k b ő l [3-7], s o r o z a t o k b ó l [8,9] é s t á b l á z a t o s m ü v e k b ő l [1 0^,1 1^] s o k o l d a l ú é s j ó l r e n d s z e r e z e t t i s m e r e t e k e t s z e r e z h e t ü n k a v e g y ü l e t c s o p o r t e g y e s k é p v i s e l ő i n e k e l ő f o r d u l á s á r a [ 5 ,1 0^,1 1], f i z i k a i - k é m i a i t u l a j d o n s á g á r a [1 0^,1 1] s p e k t r á l i s s a j á t s á g a i r a [1 2] v o n a t k o z ó a n .

S z á m t a l a n m ü f o g l a l k o z i k b i o s z i n t é z i s ü k k e l [13,14]

é s s z t e r e o k é m i á j u k k a l [ 8 , 1 7 , 1 8 ] , v a l a m i n t f a r m a k o l ó g i a i t u l a j d o n s á g a i k k a l [ 2 , 8 , 1 9 , 2 0 ] .

(11)

- 6 -

N a p j a i n k i n t e n z i v k u t a t á s a i n a k l e g ú j a b b e r e d m é n y e i r ő l k é t uj m o n o g r á f i a [ 1 5 , 1 6 ] f o l y a m a t o s a n m e g j e l e n ő k ö t e t e i b ő l n y e r h e t ü n k r e n d s z e r e s i n f o r m á c i ó t .

Ez a k ö r ü l m é n y t e s z i l e h e t ő v é , h o g y d o l g o z a t o m b a n c s a k a m u n k á m m a l s z o r o s a b b k a p c s o l a t b a n á l l ó k o r á b b i e r e d m é n y e k i s m e r t e t é s é r e t é r j e k ki.

1.1. A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n g y ü r ü r e n d s z e r t t a r t a l m a z ó v e g y ü l e t e k s z t e r e o k é m i á j a

A 2 - e s é s 3 - a s h e l y e n s z u b s z t i t u á l t , h i d r o g é n e z e t t k i n o l i z i n - u.n. k i n o l i z i d i n - v á z a t t a r t a l m a z ó a l k a l o i d o k t ö b b s é g ü k b e n é l e t t a n i l a g is j e l e n t ő s h a t á s s a l r e n d e l k e z n e k [ 2 , 8 , 1 9 , 2 0 ] . E z e k k ö z ü l e l s ő s o r b a n a b e n z o [ a ] - k i n o l i z i d i n - v á z a s ( - ) - e m e t i n (IN*)§, ( - ) - t u b u l o z i n (2N*)

§

D i s s z e r t á c i ó m b a n a v e g y ü l e t e k j e l ö l é s é n é l az a r a b s z á m a k é m i a i s z e r k e z e t r e , a m e l l e t t e t a l á l h a t ó n a g y b e t ű a v e g y ü l e t t é r s z e r k e z e t é r e u t a l ( A= a l l o 3 E = e p i a l l o 3 U = n o r m d l , P = p s z e u d o } C = a i s z y T = t r a n s z ) . A r a c é m v e g y ü -

l e t e k n é l m i n d i g c s a k az e g y i k a n t i p ó d o t á b r á z o l o m . O p t i k a i l a g a k t i v v e g y ü l e t e k n é l - a h o l a f e l r a j z o l t f o r m u l a a t é n y l e g e s t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s n e k felel m e g - a v o n a t k o z ó s z á m o t c s i l l a g g a l (*) j e l ö l ö m .

(12)

- 7 -

é s ( - ) - a n k o r i n (3g ), t o v á b b á az i n d o l o [2,3 - a j k i n o l i z i d i n g y ű r ű s ( - ) - k o r i n a n t e i d i n (|A ), ( + ) - d i h i d r o k o r i n a n t e i n

(|N ) , ( - ) - m i t r a g i n i n (|A ) é s ( + ) - k o r i n a n t e i n (§N ) é r d e m e l e m l i t é s t .

R

£ A R = H ¿N * R = CZH5

5A* R = OCHs _a6 N * R=-CH = CH,_*

1N*- 3 N*

(13)

3

1 . 1 . 1 . R e l a t i v és a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó

A f e n t e m l i t e t t 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n v á z a s a l k a l o i d o k h á r o m k i r a l i t á s c e n t r u m m a l r e n d e l k e z n e k , m é g p e d i g az á l t a l á n o s a n h a s z n á l t é s á l t a l u n k is k ö v e t e t t s z á m o z á s i e l v s z e r i n t a 2 - es, 3 - a s é s 11b, i l l e t v e a 2-es, 3 - a s é s 1 2 b s z é n a t o m o k o n . E g y a d o t t s t r u k t ú r á j ú v e g y ü l e t n e k t e h á t n é g y s z t e r e o i z o m e r r a c e m á t j a ( ö s s z e s e n n y o l c i z o m e r j e ) l e h e t s é g e s .

A s z t e r e o i z o m e r e k t é r s z e r k e z e t é n e k j e l ö l é s é r e a s z t e r á n v á z a s v e g y i i l e t e k n é l b e v e z e t e t t é s a l k a l o i d k é m i á b a n is á l t a l á n o s a n e l f o g a d o t t m ó d s z e r [2 1] s z e r i n t a g y ü r ü r e n d s z e r k é p z e l e t b e l i s i k j a a l a t t e l h e l y e z k e d ő s z u b s z t i t u e n s e k t é r á l l á s á t a - n a k n e v e z z ü k [2 2^{], s}

a k é p l e t b e n s z a g g a t o t t v o n a l l a l j e l ö l j ü k ; a g y ü r ü r e n d s z e r s i k j a f e l e t t e l h e l y e z k e d ő 0- o r i e n t á c i ó j u h e l y e t t e s i t ő k e t p e d i g f o l y t o n o s ( e s e t l e g v a s t a g i t o t t ) v o n a l l a l s z e m l é l

t e t j ü k .

E z e n j e l ö l é s a l a p j á n a n é g y l e h e t s é g e s s z t e r e o i z o m e r r a c e m á t m a m á r e l f o g a d o t t j e l ö l é s é t é s e l n e v e z é s é t az 1. t á b l á z a t b a n l á t h a t j u k .

M i n t a t á b l á z a t és a k é p l e t e k ö s s z e v e t é s é b ő l l á t h a t ó , a ( - ) - e m e t i n (IN*), a ( - ) - t u b u l o z i n (2 N * ) , a (-)- - a n k o r i n (3N ), a ( + ) - d i h i d r o k o r i n a n t e i n ( áN ) é s a

(14)

- 9

1. t á b l á z a t : A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k l e h e t s é g e s s z t e r e o i z o m e r j e l

.. ...

t e r m e s z e t e s a n t i p o d t ü k ö r k é p i a n t i p ó d a n e l l .

C - H C (2 ) - H C ( 3 ) - H a n e l l .

C - H C (2 ) - H C ( 3 ) - H

n o r m á l (N) a a 3 3 3 a

p s z e u d o (P) 3 a 3 a 3 a

a l l o (A) a a a 3 3 3

e p i a l l o (E) 3 a

“

a 3 3

* -X-

( + ) - k o r i n a n t e i n (JN ) n o r m á t , a ( - ) - k o r i n a n t e i d i n (¿A ) és a ( - ) - m i t r a g i n i n (^A ) a l l o t é r s z e r k e z e t t e l r e n d e l k e z i k . M i n t a z t a k o r i n a n t e i d i n c s a l á d b a t a r t o z ó a l k a l o i d o k p é l d á j a is m u t a t j a , a t e r m é s z e t b e n e l ő f o r d u l n a k a z o n o s s z e r k e z e t ű , d e k ü l ö n b ö z ő t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s ü v e g y ü l e t e k [1 0^]

( k i v é t e l e s e s e t b e n m i n d a n é g y l e h e t s é g e s s z t e r e o i z o m e r m e g t a l á l h a t ó ).

A k i n o l i z i d i n - v á z a s a l k a l o i d o k t a n u l m á n y o z á s a s o r á n W e n k e r t é s m á s o k b e b i z o n y í t o t t á k [ 2 3 - 2 5 ] , h o g y m i n d e n e d d i g i s m e r t k i n o l i z i d i n - v á z a s t e r m é s z e t e s a n y a g b a n a 2-e s (ill.

a n n a k m e g f e l e l ő ) s z é n a t o m k o n f i g u r á c i ó j a a z o n o s , és az a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó v i z s g á l a t o k a l a p j á n [ 2 6 - 2 9 ] a r a j t a e l h e l y e z k e d ő h i d r o g é n a t o m az á l t a l u n k k ö v e t e t t á b r á z o l á s m ó d s z e r i n t a - t é r á l l á s u . A z e g y e s a l k a l o i d o k s z u b s z t i t u e n s e i - n e k t é r á l l á s á t t e h á t a r e l a t i v k o n f i g u r á c i ó k i s m e r e t é b e n

(15)

- 10 -

az 1. t á b l á z a t b ó l (ld. 9. o l d . ) o l v a s h a t j u k le.

1 .1.2. K o n f o r m á c i ó

A k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k t é r k é m i á j á t t o v á b b b o n y o l i t j a az a t é n y , h o g y e g y a d o t t s z t e r e o i z o m e r

- c s a k a s z é k , i l l e t v e f é l s z é k f o r m á k f i g y e l e m b e v é t e l é v e l - h á r o m , á l t a l á b a n e l t é r ő e n e r g i a t a r t a t a i k o n f o r m e r e g y e n

s ú l y i e l e g y e k é n t l é t e z i k . A h i d f o b e n n i t r o g é n a t o m o t t a r t a l m a z ó k i n o l i z i d i n e k g y ű r ű i n e k k a p c s o l a t a u g y a n i s a d e - k a l i n h o z h a s o n l ó a n t r a n s z (ee) v a g y c i s z (ae é s ea) l e h e t . A m i g a z o n b a n a d e k a l i n n á l a k é t f é l e g y ü r ü k a p c s o l a t a

s z é n a t o m k o n f i g u r á c i ó - s t a b i l i t á s a m i a t t e l v á l a s z t h a t ó s z t e r e o i z o m e r e k f e l l é p é s é t e r e d m é n y e z i , a k i n o l i z i d i n e k - n é l a n i t r o g é n a t o m v i s z o n y l a g k i s e n e r g i á t i g é n y l ő i n v e r z i ó j a [18a,- 3 3] (a m ű v e l e t j e l e : I ) k ö v e t k e z t é b e n a t r a n s z és c i s z f o r m á k c s u p á n e g y m á s t ó l e l n e m v á l a s z t h a t ó

k o n f o r m á c i ó s i z o m e r e k ^ , m e l y e k t e r m o d i n a m i k a i l a g m e g h a t á r o z o t t a r á n y b a n a l a k i t j á k k i a m á r s z o b a h ö f o k o n is b e á l l ó d i n a m i k u s e g y e n s ú l y i h e l y z e t e t [ 3 1 - 3 3 ] .

^ A a r o n é s F e r g u s o n [33] s z e r i n t m i n d a z o n k o r á b b i m e g á l l a p í t á s o k , a m e l y e k s z e r i n t s i k e r ü l t a s t a b i l i s a i s z és

t r a n s z k i n o l i z i d i n k o n f o r m e r t e g y a z o n v e g y ü l e t e s e t é b e n e l k ü l ö n í t e n i [34], r e v i z i ó r a s z o r u l n a k .

(16)

- 11

A k i n o l i z i d i n e s e t é b e n v é g z e t t s z á m í t á s o k a z t m u t a t j á k , h o g y a t r a n s z k o n f o r m e r 1 8 , 4 k J - l a l

s t a b i l i s a b b a a i s z f o r m á n á l [35]. E z az é r t é k az u j a b b s z á m í t á s o k s z e r i n t 1 0 , 9 k J - n a k a d ó d i k [36].

A g y ü r ü r e n d s z e r h e z k a p c s o l ó d ó s z u b s z t i t u e n s e k j e l e n t ő s h a t á s t g y a k o r o l h a t n a k az e g y e s k o n f o r m e r e k e n e r g i a s z i n t j é r e , s e z á l t a l a k o n f o r m á c i ó s e g y e n s ú l y h e l y é r e [3 7] ; e n n e k e r e d m é n y e k é p p e n o l y a n e s e t is e l ő f o r d u l h a t , a m i k o r e g y a d o t t v e g y ü l e t t ú l n y o m ó r é s z t a i s z g y i i r ü k a p c s o l a t t a l r e n d e l k e z i k [ 3 8 , 3 9 ] . I t t s z e r e t  n é m m á r f e l h i v n i a f i g y e l m e t a r r a , h o g y s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k e s e t é b e n a s z é k - s z é k g y ü r ü á t f o r d u l á s (F) k é t e n e r g e t i k a i l a g k ü l ö n b ö z ő a i s z k o n f o r m e r t (c^ és ) e r e d m é n y e z (ld. 1. á b r a ) .

1. á b r a : S z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n k o n f o r m á c i ó s v i s z o n y a i

(17)

12

A z e l m o n d o t t a k é r v é n y e s e k a 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t b e n z o [ a ]- és i n d o l o [2, 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e - t e k r e is; e g y a d o t t k o n f i g u r á c i ó j u s z t e r e o i z o m e r h á r o m l e h e t s é g e s k o n f o r m á c i ó b a n (t, c ^ é s c 2 ) f o r d u l h a t el ő , s a k o n f o r m e r e k e g y e n s ú l y i a r á n y á t a z o k t e r m o d i

n a m i k a i s a j á t s á g a i h a t á r o z z á k m e g . A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t - -9^,10- d i m e t o x i - b e n z o [ a J k i n o l i z i d i n e k h á r o m l e h e t s é g e s k o n f o r m á c i ó j á t a 2. á b r á n m u t a t o m b e.

2. ábra: A dinetoxi-benzo[ajkinolizidinek lehetséges konformer jei i

Az i n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s k o r i n a n t e i d i n a l k a l o i d o k k a l v é g z e t t k o n f o r m á c i ó s a n a l i z i s [40-42]

a l a p j á n a n o r m á l (N) é s a l l o (A) t é r s z e r k e z e t ű v e g y ü - l e t e k k o n f o r m á c i ó s e g y e n s ú l y á b a n a t r a n s z B / C g y ü r ü k a p - c s o l a t u N fc, i l l e t v e A fc k o n f o r m e r d o m i n á l . E b b e n a k o n -

N R1. R1^{= H} P r \ r " = h A R \ R % * H E R1^{,R' = H}

R

(18)

13 -

f o r m e r b e n u g y a n i s a n o r m á l v e g y ü l e t e k n é l ( N ) m i n d a 2 -e s, m i n d p e d i g a 3 - a s s z é n a t o m o n l é v ő h e l y e t t e s í t ő e k v a t o r i á l i s á l l á s ú , s u g y a n e z t a k e d v e z ő h e l y z e t e t f o g l a l j a e l az a l l o s z t e r e o i z o m e r á l t a l á b a n n a g y o b b t á r i g é n y ű s z u b s z t i t u e n s e (R^) az A^_ k o n f o r m e r b e n .

A f e n t i d é z e t t s z e r z ő k s z e r i n t a p s z e u d o (P) és

1 3

e p i a l l o (R > R ) (E) t é r s z e r k e z e t ű i z o m e r e k l e g s t a b i  l i s a b b t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s é b e n - a P , i l l e t v e E

° 2 C 2

k o n f o r m e r b e n - a k i n o l i z i d i n g y ü r ü r e n d s z e r c i s z k a p c s o  l a t t a l r e n d e l k e z i k . U g y a n a k k o r f e l h í v j á k a f i g y e l m e t , h o g y e p i a l l o t é r s z e r k e z e t e s e t é n E ===: E t c2 k o n f o r m á c i ó s e g y e n s ú l y á l l h a t f e n n [ 2 8 , 4 0 ] , h a a 2 - e s s z é n a t o m o n e l -

— 2 ⁴

h e l y e z k e d ő s z u b s z t i t u e n s (R ) t é r i g é n y e az R - é h o z k ö z e ledik.

K l y n e és m t s a i n a k v é l e m é n y e s z e r i n t [43] a m á s i k l e h e t s é g e s cis z k o n f o r m e r (c^) m i n d e g y i k s z t e r e o i z o m e r e s e t é b e n m a g a s a b b e n e r g i a s z i n t t e l r e n d e l k e z i k , m i n t a m e g f e l e l ő t r a n s z (t) k o n f o r m e r . Ez a b b ó l a d ó d i k , h o g y m i g a 2 - e s és 3 - a s h e l y e t t e s i t ő k t é r á l l á s a m e g e g y e z i k a k é t f e n t e m l i t e t t k o n f o r m e r b e n , a d d i g az a r o m á s r é s z a t r a n s z k o n f o r m e r b e n az e n e r g e t i k a i l a g k e d v e z m é n y e z e t - t e b b e k v a t o r i á l i s p o z i c i ó t f o g l a l j a e l (ld. 2. á b r a ) . E z e n a 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k r e á l t a l á n o s a n é r v é n y e s s z a b á l y s z e r ű s é g a l ó l k i v é t e l t k é p e z a B e k e á l t a l e l ő á l l í t o t t [44] 4 , 4 - d i m e t i l - 9 ,1 0 - d i m e t o x i - -1^{, 3 , 4 ,}6, 7 , l l b - h e x a h i d r o - b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n o n -2^{, m e l y}

(19)

- 14 -

t i p u s u k o n f o r m e r k é n t s t a b i l i s [ 4 5 , 4 6 ] . A s z t é r i k u s k o m p r e s s z i ó e l ö l i k i t é r é s k ö v e t k e z t é b e n s z i n t é n a k o n f o r m e r j e l e n t i a l e g s t a b i l i s a b b t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s t n é h á n y , a 1 1-es , v a g y 1- e s s z é n a t o m o n h e l y e t t e s i t ő t t a r t a l m a z ó b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e s e t é b e n [47 51].

1. 1 . 3 . A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e - t e k s z t e r e o k é m i á i á t a l a k í t á s a i

A k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k k é m i a i v i s e l k e d é s é n e k t a n u l m á n y o z á s a s o r á n s z á m o s e s e t b e n t a p a s z t a l t a k i n v e r z i ó t az a n e l l á c i ó s s z é n a t o m o n e l h e l y e z k e d ő k i r a li t á s c e n t r u m o n .

A z i n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k n é l , az i n d o l g y ü r ü s z o m s z é d s á g a k ö v e t k e z t é b e n , h o s s z a b b i d e i g t a r t ó s a v a s (esetsav, p i v a l i n s a v , á s v á n y i s a v v a g y e c e t s a v a n h i d r i d ) f o r r a l á s h a t á s á r a a t e r m o d i n a m i k a i

s t a b i l i t á s i v i s z o n y o k n a k m e g f e l e l ő e p i m e r i z á c i ó s (Lzo- m e r i z á c i ó s ) e g y e n s ú l y é r h e t ő e l [ 5 2 - 5 6 , 6 1 ] . M i g ez az e g y e n s ú l y a n o r m á l = p s z e u d o e p i m e r i z á c i ó s o r á n m i n d i g a s t a b i l i s a b b n o r m á l t é r s z e r k e z e t ű t e r m é k f e l é t o l ó d i k el, a l l o és e p i a l l o v á z a s v e g y ü l e t e k n é l az e p i m e r i z á c i ó e g y e n s ú l y i h e l y z e t é t a 2 - e s és 3 - a s s z é n a t o m o n elhelyez' k e d ő s z u b s z t i t u e n s m é r e t e e r ő s e n b e f o l y á s o l h a t j a . A z e p i m e r i z á c i ó m e c h a n i z m u s á t G a s k e l l é s J o u l e [52] v a l ó - s z i n ü s i t e t t e .

(20)

- 15 -

H a s o n l ó s a v a s e p i m e r i z á c i ó t t é t e l e z e t t f e l

T e r a s h i m a [56] a b e n z o [ a } k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e - t e k e s e t é n is. A 1 1 b s z é n a t o m k o n f i g u r á c i ó v á l t á s á t e d d i g c s u p á n a 2- o x o - b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n e k n é l f i g y e l t é k m e g [57], i t t a z o n b a n a f e n t i t ő l e l t é r ő m e c h a n i z m us , a C g y ű r ű n e k s a v h a t á s á r a t ö r t é n ő r e v e r z i b i l i s

f e l n y i l á s a é s v i s s z a z á r á s a m a g y a r á z z a a k o n f i g u r á c i ó v á l t á s t [58]. D o k t o r i d i s s z e r t á c i ó m b a n [59] k é s ő b b k i m u t a t t a m , h o g y s a v a s e p i m e r i z á c i ó e g y é b e s e t e k b e n n e m v a l ó s i t h a t ó m e g .

T ö b b i r o d a l m i u t a l á s [ 60-65] , v a l a m i n t a k u t a t ó - c s o p o r t [59] az i n d o l o [ 2 , 3 - a ] - é s b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k 12^{b ill.} 11b a n e l l á c i ó s s z é n a t o m j á n a k a k a t a l i t i k u s h i d r o g é n e z é s k ö r ü l m é n y e i k ö z ö t t v é g b e m e n ő k o n f i g u r á c i ó - v á l t á s á r ó l s z á m o l be. A f ő l e g a l l o e p í a l l o

s z t e r e o i z o m e r e k n é l m e g f i g y e l t n e h é z f é m k a t a l i z á t o r o n (Pd, Pt, Rh) v é g b e m e n ő h e t e r o g é n f á z i s ú e p i m e r i z á c i ó m e c h a n i z m u s á t a p r o t o b e r b e r i n e k r a c e m i z á c i ó j á n a k t a n u l m á n y o z á s a s o r á n K a m e t a n i és I h a r a [ 6 3] v a l ó s z i n ü s i t e t t e .

A k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k n é l a p s z e u d o n o r m á l , v a l a m i n t a l l o e p i a l l o á t a l a k í t á s o x i d á c i ó s és e z t k ö  v e t ő r e d u k c i ó s m ó d s z e r r e l is m e g o l d h a t ó . I l y e n , az i m m ó - n i u m v e g y ü l e t e n k e r e s z t ü l t ö r t é n ő p s z e u d o n o r m á l á t  a l a k í t á s t m u t a t o k b e az a l á b b i k é p l e t s o r s e g í t s é g é v e l .

(21)

- 16 -

H M e /n ®

"'R1

ox.

H'

ii

NaBHv ox.

R

P 2,3 - t r a n s z

i m m ó n i u m v e g y ü l e t N

I s m e r e t e s , h o g y az o x i d á l t 1 , 2 , 3 , 4 ,6,7 - h e x a h i d r o - - k i n o l i z i n i u m v e g y ü l e t e k n á t r i u m b ó r h i d r i d d e l , v a g y k a t a l i z á t o r f e l ü l e t é n a k t i v á l t h i d r o g é n n e l a l l o ill.

n o r m á l s z t e r e o i z o m e r e k k é r e d u k á l h a t o k , a s z e r i n t , h o g y a 2 - e s é s 3-as s z u b s z t i t u e n s e i k e g y m á s h o z k é p e s t cisz v a g y t r a n s z t é r á l l á s b a n h e l y e z k e d n e k e l [ 6 1 , 6 6 - 7 1 ] . A c i n k - s ó s a v a s [72], v a g y m é g i n k á b b a h i g a n y ( I I ) - és v a s (III)- s ó v a l a k t i v á l t c i n k - s ó s a v a s [73], v a l a m i n t c i n k - p e r k l ó r s a v a s [74] r e d u k c i ó k v i s z o n t f o t e r m é k k é n t a k e v é s b é s t a b i l i s l l b 0 ill. 12b|3 i z o m e r t (e p i a l l o ill. p s z e u d o ) e r e d m é n y e z i k .

M i n t a f e n t i e k b ő l k i t ű n i k , a h á r o m k i r a l i t á s - c e n t r u m m a l r e n d e l k e z ő 2,3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i - n e k a n e l l á c i ó s s z é n a t o m j á n a k k o n f i g u r á c i ó v á l t á s á r a b ő v e n t a l á l u n k p é l d á t az i r o d a l o m b a n . A 2 - e s és 3-as s z é n a t o m o k e p i m e r i z á c i ó j á r ó l a z o n b a n m i n d e z i d e i g n e m t ö r t é n t e m l i t é s .

(22)

- 17 -

1 . 1 . 4 . A k i n o l i z i d i n e k t é r s z e r k e z e t é n e k m e g h a t á r o z á s a k é m i a i és s p e k t r o s z k ó p i a i m ó d s z e r e k k e l

A z e l ő z ő f e j e z e t b e n t á r g y a l t k o n f o r m á c i ó s a n a l i z i s e r e d m é n y e i n a g y m é r t é k b e n m e g k ö n n y i t i k a k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k t é r s z e r k e z e t é n e k v a l ó s z i n ü s i t é s é t .

A g y ü r ü r e n d s z e r h e l y e t t e s i t ő i n e k (a s z u b s z t i t u c i ó h e l y é n e k, a s z u b s z t i t u e n s e k m é r e t é n e k ) m e g v á l t o z t a t á s á v a l a z o n b a n a k o n f o r m á c i ó s e g y e n s ú l y h e l y z e t e e l t o l ó d h a t , i g y a l e g s t a b i l a b b k o n f o r m á c i ó t m i n d e n e s e t b e n c é l s z e r ű k ü l ö n v i z s g á l a t t a l m e g h a t á r o z n i .

A k o n f o r m á c i ó s v i s z o n y o k m e g á l l a p í t á s á r a e g y e n s ú l y i e p i m e r i z á c i ó s - é s r e a k c i ó k i n e t i k a i v i z s g á l a t o k , v a l a m i n t p K m é r é s e k [ 5 3 , 5 5 , 7 5 ] n y ú j t a n a k l e h e t ő s é g e t . E z e n m ó d -

cl

s z e r e k jó k i e g é s z í t é s ü l s z o l g á l n a k a t é r k é m i á r a k ö z e l e b b i f e l v i l á g o s i t á s t n y ú j t ó - é s n a p j a i n k b a n r o h a m o s a n f e j l ő d ő

1 13

k ü l ö n b ö z ő s p e k t r o s z k ó p i a i v i z s g á l a t o k (IR, H - N M R , C - N M R OR D , CD, MS) m e l l e t t .

A s p e k t r o s z k ó p i a e r e d m é n y e i k ö z ü l e l s ő k é n t a k i n o l i z i d i n e k i n f r a v ö r ö s (IR) s z í n k é p v i z s g á l a t á t e m l í t e n é n k m e g . M i n t e g y 2 é v t i z e d d e l e z e l ő t t W e n k e r t [76] és B o h l m a n n

[77a ,b ] i r t a le e l s ő k é n t a k i n o l i z i d i n e k I R s z í n k é p é b e n 2 7 0 0 - 2 8 0 0 c m- 1 h u l l á m s z á m t a r t o m á n y b a n j e l e n t k e z ő j e l l e g z e t e s C - H v i b r á c i ó s s á v r e n d s z e r t , m e l y e t t r a n s z - k i n o l i z i - d i n k o n f o r m e r n é l f i g y e l t e k m e g ; m i g a i s z k o n f o r m e r e k n é l

(23)

18 -

á l t a l á b a n h i á n y z o t t a s p e k t r u m b ó l , v a g y l e g a l á b b i s l e e g y s z e r ű s ö d v e , k i s e b b i n t e n z i t á s s a l v o l t c s a k m e g t a l á l h a t ó . T o v á b b i a d a t o k , v a l a m i n t a z e r e d m é n y e k

é r t e l m e z é s e k ö r ü l b o n y o l ó d ó t u d o m á n y o s v i t a [ 2 8 , 3 2 , 7 7 c , 7 8 - 8 0 ] e r e d m é n y e k é n t a m a is é r v é n y b e n l é v ő á l l á s p o n t o t [ 7 9 , 8 0 ] a k ö v e t k e z ő k é p p e n f o g a l m a z h a t j u k m e g : m i n d a z o n k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k , m e l y e k b e n a h i d f ő n i t r o g é n

m a g á n o s e l e k t r o n p á r j á h o z k é p e s t a s z o m s z é d o s s z é n a t o m o n t r a n s z - a x i á l i s C - H k ö t é s t a l á l h a t ó

( l á s d 3. á b r a ) , I R s p e k t r u m u k 1 t a r t o m a n y a b a n

s á v o k k a l ( v . T - s á v o k )

|_| r e n d e l k e z n e k . A s á v r e n d s z e r i n t e n z i t á s a é s k o m p l e x j e l l e g e az 3. á b r a

i l y e n h e l y z e t ű h i d r o g é n e k s z á m á v a l e g y e n e s e n a r á n y o s . M i n t h o g y e z a s z e r k e z e t i f e l t é t e l m i n d a n é g y 2^,3- d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n s z t e r e o i z o m e r

t r a n s z k o n f o r m e r j e (ld. 2. á b r a N^_, A^_, i l l . E ^ J e s e t é n t e l j e s ü l , e z é r t az IR s z i n k é p c s a k a m o l e k u l a k e d v e z ő k o n f o r m á c i ó j á r a a d f e l v i l á g o s i t á s t [78]. így# m é g h a a k o n f o r m á c i ó s a n a l í z i s n e k az e s e t e k t ú l n y o m ó t ö b b s é g é r e é r v é n y e s e r e d m é n y e i t f i g y e l e m b e v e s s z ü k is, az IR s z i n k é p a l a p j á n a n é g y l e h e t s é g e s t é r s z e r k e z e t k ö z ü l c s a k b i z o n y o s s z e l e k c i ó v a l ó s í t h a t ó meg , a v e g y ü l e t k o n k r é t t é r b e l i e l -

(24)

- 19 -

r e n d e z ő d é s é n e k m e g á l l a p í t á s a e g y e d ü l e z e n m ó d s z e r s e g í t s é g é v e l n e m l e h e t s é g e s .

S z i n t é n a k i n o l i z i d i n g y ü r ü r e n d s z e r s t a b i l i s k o n f o r m á c i ó j á r a l e h e t k ö v e t k e z t e t n i ^ H - N M R s p e k t r o s z k ó p i a s e g í t s é g é v e l [ 3 2 , 4 5 , 8 1 , 8 2 ] . A t r a n s z k o n f o r m e r - b e n a C (11b )- p r o t o n n a g y o b b t é r e r ő n é l , <5^3,8 p p m é r t é k a l a t t j e l e n t k e z i k , s á l t a l á b a n az e b b e n a t a r t o m á n y b a n r e z o n á l ó m á s h i d r o g é n e k t e l j e s e n e l f e d i k [ 4 5,8 1 ].

Cis z g y ü r ü k a p c s o l a t e s e t é n az a n e l l á c i ó s s z é n a t o m h o z k a p c s o l ó d ó h i d r o g é n a n i t r o g é n m a g á n y o s e l e k t r o n p á r

j á n a k " d e s h i e l d i n g " z ó n á j á b a k e r ü l , é s j e l e ¿ 3 , 8 p p m (C D C l ^ ) k é m i a i e l t o l ó d á s é r t é k f ö l é t o l ó d i k , f ü g g e t l e n ü l a t t ó l , h o g y a x i á l i s , v a g y e k v a t o r i á l i s t é r á l l á - su. A c s ú c s f e l h a s a d á s á b ó l , m u l t i p l i c i t á s á b ó l , v a l a m i n t a c s a t o l á s i á l l a n d ó k é r t é k é b ő l a k é t a i s z (c-^ és ) k o n f o r m á c i ó k ö z ö t t is k ü l ö n b s é g e t t e h e t ü n k [4 5, 82 ], A v i z s g á l t h i d r o g é n a c^ k o n f o r m e r b e n a s z o m s z é d o s C H2 k é t h i d r o g é n j é h e z k é p e s t g a u c h e (ae;ee) t é r á l l á s u a m i jó k ö z e l í t é s s e l 1 : 2 : 1 t r i p l e t t e t e r e d m é n y e z . A c^ k o n f o r m e r b e n 1^:1^:1 : 1 k v a r t e t t j e l e n t k e z i k a t r a n s z - a x i á l i s (Jaa; l l - 1 2 H z ) é s g a u c h e (Jae, ^ 5Hz) t é r á l l á 

s o k k ö v e t k e z t é b e n . A z e s e t e k t ö b b s é g é b e n - f ő l e g a b e n z o [ a ] - k i n o l i z i d i n e k n é l - a a i s z - k o n f o r m e r C Q l b M í j e l é n e k é s z 

l e l é s é t l e h e t e t l e n n é t e s z i k a m o l e k u l á b a n e l ő f o r d u l ó m e t o x i - és e g y é b p r o t o n o k c s ú c s a i . H a v i s z o n t k l o r o f o r m

(25)

20 -

h e l y e t t a r o m á s s z é n h i d r o g é n b e n v é g e z z ü k a m é r é s t , az a n e l l á c i ó s p r o t o n k é m i a i e l t o l ó d á s é r t é k e k i s e b b t é r e r ő f e l é t o l ó d i k el, s a " v á l a s z t ó v o n a l " 3 , 9 6 p p m - n e k a d ó d i k [82].

K ü l ö n e m l i t é s t é r d e m e l a s z e r v e s v e g y ü l e t e k t é r b e l i e l r e n d e z ő d é s é n e k f e l d e r í t é s é r e ú j a b b a n i g e n s z é l e s k ö r b e n a l k a l m a z o t t ‘*'3C - N M R s p e k t r o s z k ó p i a . A z i n d o l o -

[ 2 , 3 - a ] - é s b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n e k v i z s g á l a t a [ 5 1 , 8 3 - 8 8 ] a z t m u t a t j a , h o g y az a n e l l á c i ó s s z é n a t o m [12^{b ill.} 11^b]

a l l o és n o r m á l s z t e r e o i z o m e r e k n é l m i n d i g k i s e b b t é r e r ő  n é l (60-63 p p m ) r e z o n á l , m i n t e p i a l l o é s p s z e u d o t é r s z e r  k e z e t ű v e g y ü l e t e k e s e t é n (53-56 p p m ). A k i n o l i z i d i n g y ü - r ü r e n d s z e r t é r b e l i v á l t o z á s a f ő k é p p e n a n i t r o g é n h e z k ö z v e t l e n ü l c s a t l a k o z ó s z é n a t o m o k C ( 4 ) , C (6 ) é s C ( l l b ) ill. C (12b ) , v a l a m i n t a 7 - e s s z é n a t o m k é m i a i e l t o l ó d á s é r t é k e i t b e f o l y á s o l j a . K o n f o r m á c i ó s a n a l í z i s r e az a n e l l á c i ó s s z é n a t o m o n k i v ü l e l s ő s o r b a n a C (6)és C ( 7 ) v i z s g á l a t a n y ú j t k i v á l ó l e h e t ő s é g e t [47-50, 8 4 - 9 1 ] , m i n t a z t a 2.

t á b l á z a t is m u t a t j a :

2. t á b l á z a t : A C (6 ) é s C ( 7 ) k é m i a i e l t o l ó d á s é r t é k e i (ppm ) a k o n f o r m á c i ó f ü g g v é n y é b e n

I n d o l o Í 2 ,3 - a ] k i n o l i z i d i n e k B e n z o [a ] k i n o l J . z i d i n e k t r a n s z c i s z ^ c i s z 2 t r a n s z. c i s z ^ c i s z 2 C (6⁾ 5 3 , 0 + 0 , 5 _ a

5 0 , 5 + 0 , 5 5 2 , 0 + 1 4 6 , 0 5 1 , 0 + 0 , 3 C (7 ) 2 1 , 5 + 0 , 5 _a 1 6 , 5 + 0 , 5 2 9 , 0 + 1 , 0 2 9 , 0 + 1 , 0 2 6 , 0

a A v i z s g á l t i n d o l o [2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n e k n e m v e s z i k f e l az e n e r g i a g a z d a g c-^ k o n f o r m á c i ó t .

(26)

- 21 -

A z á t m e n e t i é r t é k e k k o n f o r m á c i ó s e g y e n s ú l y r a u t a l n a k [84,89], é s l e h e t ő v é t e s z i k az e g y e n s ú l y b a n r é s z t v e v ő k o n f o r m e r e k r é s z a r á n y á n a k k i s z á m í t á s á t [89].

A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k k o n f o r m á c i ó s v i s z o n y a i n a k t a n u l m á n y o z á s á b a n t o v á b b i s e g í t s é g e t n y ú j t a n a k a s z u b s z t i t u e n s d t h e z k é p e s t a, 3^ésy h e l y z e t ű s z é n a t o m o k n a k a z o k t é r á l l á s á t ó l f ü g g ő k é m i a i e l t o l ó d á s é r t é kei; pl. a x i á l i s t é r á l l á s n á l az a - s z é n a t o m o k á l t a l á b a n 5-7 p p m é r t é k k e l m a g a s a b b t é r e r ő n é l r e z o n á l n a k , m i n t e k v a t ó r i á l i s e l h e l y e z k e d é s e s e t é n [ 4 9 , 5 0 , 8 3 , 8 8 ] .

A f e l s o r o l t s p e k t r o s z k ó p i a i m ó d s z e r e k k e l e l l e n t é t b e n - m e l y e k á l t a l á b a n c s a k a s t a b i l i s k o n f o r m á c i ó m e g h a t á r o z á s á h o z n y ú j t o t t a k s e g í t s é g e t - a v i z s g á l t k o r i n a n t e i d i n - a l k a l o i d o k 2 - e s é s 3 - a s s z é n a t o m j á n a k r e l a t í v k o n f i g u r á c i ó j á r a B e c k e t t é s m t s a i n a k [91] a t é r s z e r k e z e t é s tömegspekfe-

r ó s z k ó p i á s f r a g m e n t á c i ó k ö z ö t t m e g f i g y e l t ö s s z e f ü g g é s e a l a p j á n (ld. k é s ő b b r é s z l e t e s e n a 4 8 . o l d a l o n ) l e h e t k ö v e t k e z t e t n i .

Az o p t i k a i l a g a k t i v v e g y ü l e t e k a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó j á n a k m e g h a t á r o z á s a O R D é s C D m ó d s z e r e k s e g í t s é g é v e l l e h e t s éges. E z e n m ó d s z e r e k b e n z o [ a ] - és i n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k n é l a k o n f o r m á c i ó s a n a l í z i s e r e d m é n y e i n e k i s m e r e t é b e n az a k i r á l i s a r o m á s k r o m o f o r k ö z v e t l e n k ö r n y e z e t é b e n e l h e l y e z k e d ő a n e l l á c i ó s s z é n a t o m a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó já r a n y ú j t a n a k f e l v i l á g o s í t á s t [ 2 8 , 4 3 , 9 2 - 9 7 ]. A z i r o d a l m i

(27)

22 -

a d a t o k ö s s z e g e z é s e k é n t m e g á l l a p í t h a t j u k , h o g y az L ^ - - á t m e n e t n e k m e g f e l e l ő C o t t o n - e f f e k t u s ( 2 7 0 - 2 9 0 nm) a 9 , 1 0 - d i m e t o x i - b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n e k n é l P - h e l i c i t á s e s e t é n ( l á s d 4. á b r a ) p o z i t í v , az i n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i -

0N

M - h e ] i c i t á s 4 . á b r a

z i d i n e k n é l v i s z o n t n e g a t í v é r t é k e t m u t a t . M - h e l i c i t á s e s e t é n az e l ő j e l e k t e r m é s z e t e s e n e l l e n k e z ő e k .

A f e l s o r o l t s p e k t r o s z k ó p i a i m ó d s z e r e k e n k i v ü l a t é r s z e r k e z e t m e g á l l a p í t á s á n á l s e g í t s é g e t j e l e n t h e t az e g y e s s z t e r e o i z o m e r e k e l t é r ő s z o r b c i ó s t u l a j d o n s á ga, v a l a m i n t r e a k t i v i t á s b e l i k ü l ö n b ö z ő s é g e . A z a z o n o s s z e r k e z e t ű 2,3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k v é k o n y r é t e g k r o m a t o g r á f i á s (VRK) v i z s g á l a t a a z t m u t a t t a , h o g y az e g y e s s z t e r e o i z o m e r e k s z i l i k a g é l a b s z o r b e n s e n t a p a s z t a l t é r t é k e i a k ö v e t k e z ő s o r r e n d b e n n ö v e k e d n e k :

R^ p s z e u d o < R^ e p i a t t o < R^ n o r m á t < R^ allo E z t a m e g f i g y e l é s t e l ő s z ö r P h i l l i p s o n é s S h e l l a r d [98]

i r t a le, d e u g y a n e z t a s z o r b c i ó s s o r r e n d e t t a p a s z t a l t a K u t a t ó c s o p o r t u n k is [59,9 9] v a l a m e n n y i á l t a l u k s z i n t e t izált 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t - k i n o l i z i d i n - v á z a s s z t e r e o i z o - m e r e s e t é b e n .

(28)

- 23 -

A k é m i a i m ó d s z e r e k k ö z ü l a H g ( I I ) - a c e t á t t a l

s z e m b e n m u t a t o t t e l t é r ő r e a k t i v i t á s t k e l l k i e m e l n ü n k . M e g f i g y e l t é k , h o g y a f e n t i r e a g e n s s e l c s a k a z o k a k i n o l i z i d i n s z á r m a z é k o k o x i d á l h a t o k k ö n n y e n , a m e l y e k b e n az a n e l l á c i ó s h i d r o g é n a n i t r o g é n a t o m m a g á n y o s e l e k t r o n p á r j á h o z k é p e s t t r a n s z - a x i á l i s á l l á s ú

[ 7 2 , 1 0 0 - 1 0 2 ] . Ez a f e l t é t e l c s a k t r a n s z k i n o l i z i d i n e k - n é l t e l j e s ü l , c i s z g y ü r ü k a p c s o l a t n á l a r e a k c i ó n e m j á t s z ó d i k le, v a g y c s a k m a g a s a b b h ő m é r s é k l e t e n és l é n y e g e s e n h o s s z a b b i d ő a l a t t h a j t h a t ó v é g r e .

*

(29)

- 24

1.2. A 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t b e n z o [ a ] - é s i n d o l o [ 2, 3 - a ]- k l n o l l z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k s z i n t é z i s e

A z e m e t i n ( ¿ N * ) é s a t u b u l o z i n (2N *)» v a l a m i n t a k ü l ö n b ö z ő t é r s z e r k e z e t ű k o r i n a n t e i d i n (4f§) a l k a l o i d o k s z i n t é z i s é r e i r á n y u l ó t ö r e k v é s e k e r e d m é n y e k é p p e n az e l m ú l t 20 é v s o r á n s z á m o s k ö z l e m é n y l á t o t t n a p v i l á g o t , m e l y b e n f ő l e g n o r m á l és a l l o t é r s z e r k e z e t ű k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k s z i n t e t i k u s m e g k ö z e l í t é s é r ő l s z á m o l n a k be. M i n t h o g y a k i n o l i z i d i n - v á z f e l é p í t é s é n e k e l v e az i n d o l o [ 2 , 3 - a ] - é s b e n z o [ a j k i n o l i z i d i n e k n é l s o k k ö z ö s j e l l e m v o n á s t t a r t a l m a z , e z é r t az e g y e s s z i n t é z i s - m e g - k ö z e l i t é s e k e t m ó d s z e r t a n i s z e m p o n t o k s z e r i n t c s o p o r t o s í t o m , f ü g g e t l e n ü l a t t ó l , h o g y m i l y e n a r o m á s g y ű r ű c s a t l a k o z i k a k i n o l i z i d i n - v á z h o z . A k ö v e t k e z ő k b e n - a t e l j e s s é g i g é n y e n é l k ü l - b e m u t a t o m a 2,3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k s z i n t é z i s é n e k l e g f o n t o s a b b m ó d s z e r e i t , m e l y e k e t a v á z k i a l a k í t á s á n a k e l v e s z e r i n t az a l á b b i c s o p o r t o s í t á s b a n i s m e r t e t e m :

1 . 2 . 1 . A 2 t i p u s u p i p e r i d i n s z á r m a z é k o k g y ü r ü z á r á s a 1 . 2 . 2 . § t i p u s u d i é s z t e r e k D i e c k m a n n k o n d e n z á c i ó j a 1 . 2 . 3 . 3 , 4 - d i h i d r o i z o k i n o l i n ill. 3 , 4 - d i h i d r o - ß -

- k a r b o l i n s z á r m a z é k o k (Jj) r e a k c i ó j a a , ß - t e l i t e t - l e n k e t o n o k k a l

(30)

- 25 -

Rotc COtR

a

m7 8 0

K ü l ö n p o n t b a n (1.2.4. ) i s m e r t e t e m a k ü l ö n b ö z ő m ó d s z e r r e l k i a l a k í t o t t s z i n t o n o k n a k 2,3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n e k k é v a l ó á t a l a k í t á s á t .

1 .2. 1 . K i n o l l z i d l n - v á z k i a l a k í t á s a N - (g - a r i l - e t i l )-

A b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k t e r é n f o l y t a t o t t i n t e n z i v k u t a t ó m u n k a e l s ő s o r b a n az e m e t i n

(IN) g y ó g y á s z a t i j e l e n t ő s é g é r e v e z e t h e t ő v i s s z a . É p p e n e z é r t s z á m o s k u t a t ó f o g l a l k o z o t t e g y a l k a l m a s p r e k u r z o r

(ld. 2 . 4 . 3 . ) , a n o r m á l t é r s z e r k e z e t ű k i n o l i z i i t i l - e c e t s a v s z á r m a z é k o k (I|>N, I§N i ll. 1 2 N ) s z i n t é z i s é v e l .

A n o r m á l - és e z z e l p á r h u z a m o s a n az a l l o - k i n o l i - zidin-vázat k e z d e t b e n f ő l e g a l g p i p e r i d i n - k a r b o n s a v é s z -

t e r e k f o s z f o r o x i k l o r i d o s g y ü r ü z á r á s a k o r n y e r t 14 i m m ó - n i u m v e g y ü l e t r e d u k c i ó j á v a l a l a k í t o t t á k k i [ 6 6 , 6 8 , 1 0 3 - 1 0 6 ] . A k u l c s s z e r e p e t j á t s z ó ¿2 p i p e r i d o n t e l s ő k é n t

E v s z t y i g n y e j e v a [103] a i l a g l u t á r é s z t e r é s a d i m e t o x i - -3- f e n i l - e t i l a m i n (1 0) r e d u k t í v k o n d e n z á c i ó j á v a l á l l í t o t t a elő.

- p i p e r i d i n o n s z á r m a z é k o k o n k e r e s z t ü l

(31)

26 -

CH CH

10

CO.C.Hj CN

I I

CH, .CH

" C H X l CHt

C O ^ H ,

11a (R = C1HJ)

CH CH

POCl^

12C ¿,5-cisz 12 T ¿ ,5-transz V3C 4. 5 -cisz 13T 4 ,5 -tran sz

R = C,H s R = H

red.

H' CH*

1

co2r

1SN 15A₂₌₃

R -H R“CtH,

R*= CtHr R*-H R = H 1§N

16A

R = H R -c .H ,

R - C tHf

R*= H R = CH, 17 N

T7A

R -H R“ CtH,

R" CtH f

R*=H R -C .H ,

U C 14 T

U g y a n e z t az u t a t k ö v e t t e v a n T a m e l e n [105 1 is, aki m e g á l l a p í t o t t a , h o g y a k o r á b b a n e g y s é g e s n e k t ű n ő lg p i p e r i d o n v a l ó j á b a n a 4 , 5- a i s z - t r a n s z i z o m e r e k

( 1 2 C + 1 2 T ) k e v e r é k e . A k é t d i a s z t e r e o m e r e l v á l a s z t á s á t a h i d r o l í z i s s e l n y e r t ^3C, 1 | T s a v k e v e r é k k r o m a t o g -

(32)

27 -

r a f á l á s á v a l v é g e z t e .

A z e l v e t v a n T a m e l e n [107] a i i b - b ő l k i i n d u l ó s z i n t é z i s é b e n i s a l k a l m a z t a , s a i n t e r m e d i e r e n k e r e s z t ü l a 1 6 N e m e t i n - p r e k u r z o r h o z j u t o t t .

CxH,0 C C Q ^ H ,

« H CH CH C - C K

i ii 1

CH* 0

11^b

1, 10 + HCHO 2, P O C I,

3, H / p t

4, HC l C H , ó

18N C 0 0 H

I.CH.OH/^h®

^(CH.SH) - C ^ ^ 3 , R a - N i

16N

A ¿ 3 p i p e r i d o n k a r b o n s a v i z o m e r e k k e v e r é k é h e z j u t o t t B a r a s h [6 6] is m e g f e l e l ő e n h e l y e t t e s i t e t t

0 - k o l l i d i n (19) s z á r m a z é k b ó l . Az á l t a l a k ö v e t e t t m ó d s z e r t az a l á b b i a k b a n m u t a t o m be. A l ^ T é s _13C t r a n s z és a i s z d i a s z t e r e o m e r e k e t f r a k c i o n á l t k r i s t á l y o s í t á s s a l

CH 19

CH.

C HjO

C H O - k ^ _N

CH,

H p, NaOH

0^\

CO^CjHj

C H p

C 00H H 0 0 C

13 T C 0 0 H

13 C

(33)

28 -

v á l a s z t o t t a el, s b e l ő l ü k normál (17^), i l l e t v e allo e c e t s a v é s z t e r t (1Z A ) á l l i t o t t e l ő .

B a r a s h [ 6 6 ] a p i p e r i d o n - k a r b o n s a v d i a s z t e r e o -

m e r e k e t ( I2^{T, I}3^{C )} ^a g Q k e t o l a k t á m b ó l £ 1 0 8 l/'£s e l ő á l l í t o t t a az a l á b b v á z o l t l é p é s e k e n k e r e s z t ü l .

CH 1, NC-CHt-COO H CH

2 . - C 0 ,

l W H / H a

^VPtO*

13 T + 13C

CH C O ^ H ,

B a t t e r s b y é s T u r n e r 168 J u g y a n c s a k a g Q k e t o l a k t á m b ó l i n d u l t k i , é s az a l á b b i s z i n t é z i s m e n e t e t k ö v e t v e az e g y s é g e s , n o r m á l v á z a s v e g y ü l e t e k h e z v e  z e t ő 4 , 5 - t r a n s z - e c e t s a v h o z (13T) j u t o t t .

CH

'S O O

20

1, N a B H v

2^{, A c}x0

N a O A c

CH.

CH ^{c h}2CO-^H,

CO^CjHj

N a O q H *

(34)

29

A 20 k e t o l a k t á m o t h a s z n á l t a k i i n d u l á s i a n y a g u l S u g a s a w a [ 1 0 9 , 1 1 0 ] , m a j d O s b o n d [ 111] is a g l k e t o n s z i n t é z i s é b e n .

» S C O

— ° g L ,

0 0

1, re d .

2^{, HjO®}

E m l í t é s r e m é l t ó f é l s z i n t e t i k u s m e g o l d á s t k ö z ö l F u j i i és Y o s h i f u j i [112] a t e r m é s z e t e s c i n k o n i n l e b o n t á s á v a l n y e r t , i s m e r t a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó j u c i n k o l o i p o n é s z t e r (gZ ) f e l h a s z n á l á s á v a l . A z a l á b b

- / X *

v á z o l t s z i n t é z i s b e n n y e r t b a l r a f o r g a t o t - ; - 1 7 N e c e t s a v é s z t e r a z o n o s a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó v a l

[2(S), 3 ( R ), l l b ( s ) ] r e n d e l k e z i k , m i n t v a l a m e n n y i e d d i g i s m e r t b e n z o [a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s • a l k a l o i d . A 4 , 5 - c i s z - l a k t á m b ó l •í*é p e d i g a t e r m é s z e t e s a n y a g o k k a l e l l e n t é t e s a b s z o l ú t k o n f i g u r á c i ó j u a l l o v e g y ü -

0 0

(35)

30 -

l e t e k n y e r h e t ő k .

CHs0

CH.O B r

C H . C O A H r 22

CH

S C Ű , y < „ f

^{H CH,}^{„ COOH}

13C

CKj 0 ^{r ^ iO}

COOH 13T

CHjO

c h3o

red.

O H H

N

H 'CH2 1 C O ^ H ,

17 N

* COjC^Hy

1. H g íO A c ), E D T A

^ ^/kat.

3, Na OH

A m ó d s z e r k i t e r j e s z t é s e k é n t a s z i n t e t i k u s u t ó n e l ő á l l l i t o t t ( í ) - t r a n s z - 5 - e t i l - 2 - p i p e r i d o n - 4 - e c e t s a v - - e t i l é s z t e r b ő l [115] f e n t i s z e r z ő k m i n d a 1 7 N

b e n z o [ a ] - [113], m i n d az i n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s

(36)

31 -

n o r m á l e c e t s a v é s z t e r ( 2 5 N ) [114] e l ő á l l í t á s á t m e g  v a l ó s í t o t t á k .

X

CHjO C H p

T7N 25N

A z I n d o l o [ 2 , 3 - a ] k i n o l i z i d i n - v á z a s n o r m á l t é r - s z e r k e z e t ű d i h i d r o k o r i n a n t e i n ( ) s z i n t é z i s é n e k k u l c s i n t e r m e d i e r j é t , a é s z t e r t v a n Taftielen a k o r á b b a n m á r i s m e r t e t e t t m ó d s z e r s z e r i n t (ld. 26.

o l d a l o n ) , a 1 1a c i a n o p r o p i l - g l u t á r é s z t é r b ő l é s t r i p t a -

m i n b ó l (23), 24 p i p e r i d o n o n k e r e s z t ü l á l l i t o t t a e l ő [ 1 1 6 , 1 1 7 ] .

(37)

32 -

H a s o n l ó e l v a l a p j á n o l d o t t a m e g a k o r i n a n t e i n h e z (£N ) v e z e t ő , v i n i l h e l y e t t e s i t ő t t a r t a l m a z ó 2 6 N é s z t e r s z i n t é z i s é t is [ 1 1 8 , 1 1 9 ] .

A k ö v e t e t t s z i n t é z i s u t h a s o n l ó s á g a a l a p j á n e b b e n a p o n t b a n i s m e r t e t e m W e n k e r t n e k [ 1 2 0 , 1 2 1 ] a l l o ( 2 5 A ) é s e p i a l l o i n d o l o k i n o l i z i d i n e c e t s a v é s z t e r e k (2§E) e l ő á l l í t á s á r a k ö z ö l t m ó d s z e r é t . A t r i p t o f i l b r o m i d b ó l (27 ) és a n i k o t i n s a v s z á r m a z é k b ó l k i i n d u l ó s z i n t é z i s t a k ö v e t k e z ő r e a k c i ó s o r m u t a t j a be.

(38)

- 33 -

H*/w-c EtjN

1, KO H CH3OH c h& c

y ^

^{2' H<°}

CH, C0tCH3

Hx/ Pd-C N a B H ,

2 5 A CO CH ,

1 . 2 . 2 . A k i n o l i z i d i n - v á z k i a l a k í t á s a D i e c k m a n n k o n d e n z á c i ó v a l

A k i n o l i z i d i n - v á z f e l é p í t é s é n e k j ó l b e v á l t m ó d s z e r e a m e g f e l e l ő e n s z u b s z t i t u á l t d i é s z t e r e k D i e c k m a n n k o n d e n z á c i ó j a is.

O p e n s h a w és B a t t e r s b y [ 1 2 2 , 1 2 3 ] a X Q f e n i l e t i l a m i n - b ó l n y e r t 29 d i é s z t e r c i k l i z á c i ó j á v a l á l l i t o t t e l ő az a l á b b i u t ó n b e n z o [ a ] k i n o l i z i d i n k e t o n t .

(39)

CH CH

1

.

^CH.• C O £ xH r

‘CO^jC^jH^j

10

2. P O C I,

3. red.

r u CHj0

i v ^

**NV * Hs**

' * NaOCtHj C O f P s

29

A 21 k e t o n n a k 2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t b e n z o [ a j k i n o l i z i d i n - n é t ö r t é n ő á t a l a k í t á s á t a z 1 . 2 . 4 . p o n t b a n t á r g y a l o m .

A m ó d s z e r t o v á b b f e j l e s z t é s é t j e l e n t e t t e az e l á g a z á s t n e m t a r t a l m a z ó I Q d i é s z t e r f e l h a s z n á l á s a [ 1 2 4 - 1 2 6 ] . B ú z á s

[124] a D i e c k m a n n k o n d e n z á c i ó t k i v á l t ó b á z i s v á l t o z t a t á s á v a l b e f o l y á s o l n i t u d t a a k é t k e l e t k e z ő k e t o é s z t e r (31 és 32 ) m e n n y i s é g é t . A r e g i o s z e l e k t i v u t ó n e l ő á l l i t h a t ó J 2 (3- k e t o - é s z t e r m e z ő s z é n a t o m j á n a k r e a k t i v i t á s á t k i h a s z n á l v a B r o s s i

[125] a k e t o n o n k i v ü l n a g y s z á m ú 3- s z u b s z t i t u á l t b e n z o [ a ] - k i n o l i z i d i n o n s z á r m a z é k o t (33 ) á l l i t o t t el ő.

(40)

- 35 -

E z e n m e g k ö z e l í t é s i e l v e t h a s z n o s í t o t t a W i n t é r f é l d [126] a h e t e r o j o h i m b á n s z t e r e o i z o m e r e k s z i n t é z i s é b e n k u l c s v e g y ü l e t k é n t s z e r e p l ő 3^{á E é s} i n d o l o [2^{,3 - a ]-} k i n o l i z i d i n - v á z a s m a l o n é s z t e r s z á r m a z é k o k a l á b b f e l v á z o l t e l ő á l l í t á s á b a n .

Q v O

^NH

c q c ,h s

C t

H

C - C H ,

0 - COjCH,

' 'C O zCH

0

^ C H 3

" CH 0 / \

Ch30 2C c o1c h3 3^E

(41)

- 36 -

1^.2^.3. A k l n o l i z i d i n - v á z s z i n t é z i s e 6,7 - d i m e t o x i - 3 ,4 - - d i h i d r o i z o k i n o i i n (35 v a l a m i n t 3 ,4- d i h i d r o -3^- - k a r b o l i n (36 ) é s a ,3- t e l í t e t l e n k e t o n o k g y ű r ű - z á r á s á v a l

A z e l ő z ő k é t p o n t b a n i s m e r t e t e t t s z i n t e t i k u s m e g k ö z e - l i t é s e k m i n d e g y i k e s o k l é p é s b e n , g y e n g e ö s s z t e r m e l é s s e l , és á l t a l á b a n n e m s z t e r e o s p e c i f i k u s u t ó n v e z e t e l a k i v á n t

2 , 3 - d i s z u b s z t i t u á l t k i n o l i z i d i n - v á z a s v e g y ü l e t e k h e z . F r o n t - á t t ö r é s t j e l e n t e t t e z e n v e g y ű l e t e k e g y s z e r ű é s n a g y s z t e r e o - s z e l e k t i v i t á s s a l t ö r t é n ő e l ő á l l í t á s á b a n a 21 b e n z o [ a ] k i n o l i - z i n - k e t o n g y ü r ü z á r á s s a l t ö r t é n ő k i a l a k í t á s a . A m ó d s z e r t e l s ő k é n t B r o s s i i r t a le [128], a k i 6,7 - d i m e t o x i - 3 ,4 - d i h i d r o - i z o k i n o l i n ) é s 2 - e t i l - b u t é n - l - o n - 3 Q Z ) l u g°s k o n d e n z á c i ó j á v a l n y e r t e a 2 1 k e t o n t , 14 % - o s t e r m e l é s s e l .

CHpf ^ iO

* V -

0 37

B e k e [44] é s S z á n t a y [58] a r e a k c i ó t a n u l m á n y o z á s a s o r á n m e g á l l a p í t o t t a , h o g y a f o l y a m a t i m m ó n i u m s ó k ö z b e n s ő t e r m é k r e v e r z i b i l i s g y ü r ü z á r á s i r e a k c i ó j á v a l j á t s z ó d i k le, ez u t ó b b i i z o l á l h a t ó , s v i z e s l ú g o s k ö z e g b e n s p o n t á n 21

21

KANDIDÁTUSI ¿RTEKEZES