Morbillivírus
6. ábra A morbillivírus genomszerkezete (5’-3’ negatív szál). N: nukleokapszid protein, P: foszfoprotein, M:
mátrix protein, F: fúziós fehérje, H: hemagglutinin, L: large (óriás) protein.
A kanyaróvírus a Paramyxoviridae család Morbillivírus nemzetségébe tartozik, burokkal rendelkezik és közel 16 kb hosszú, negatív egyszálú RNS genomja van (6. ábra). A hazai orvosi latinban a kanyarót, mint fertőzőbetegséget morbillinak, a kórokozót morbillivírusnak nevezik. Ezzel szemben az angol orvosi nyelvezetben csak a measles szót használják, a morbillit nem. A kanyaróvírus legközelebbi rokonságban a marhapestis (rinderpest) vírussal áll és minden valószínűséggel az állattenyésztés kialakulása után adaptálódott emberre az eredetileg szarvasmarha eredetű vírus. Az adaptáció eredményeként természetes körülmények között csak az embert fertőzi. A fertőzés kontagiozitása igen magas, légutakon jut be a fogékony egyénbe. A típusos kanyaró akutan lezajló, bőrkiütéssel járó megbetegedés, az akut szakasznak lehetnek légúti, idegrendszeri szövődményei. Az emberen kívül egyes majomfajok is fertőzhetők légúti átvitellel és az emberi kanyaróhoz hasonló akut megbetegedést fejlődik ki bennük. Kísérleti egér, patkány, hörcsög, rágcsálók intracerebrálisan fertőzhetők olyan kanyaróvírus törzsekkel, amelyeket kifejezetten ilyen célra adaptáltak, szelektáltak [182].
A többi paramyxovírushoz hasonlóan a morbillivírus replikációja közben is nagy arányban keletkeznek defektív virionok, amelyekbe replikációra nem vagy alig képes, mutációkat elszenvedő gemoni RNS kópia kerül be. Ez különböző következményekkel jár a fogékony populáció és a fertőzött egyén szintjén. Fogékony populációban a kanyaróvírus hatékony terjedését, fennmaradását egyféle stabil szerkezet és meglehetősen konzervatív genomi szekvencia biztosítja. Élő attenuált vakcinatörzsekkel végzett védőoltás életreszóló protektív immunitást vált ki, amelynek fenntartásához nincs szükség re-expozícióra [183]. A replikáció pontatlansága miatt a fertőzött egyénben viszont kialakulhatnak olyan mutációs variánsok, amelyek nem képesek a teljes vírusciklusra. Az akut fertőzés lezajlása után maradhatnak olyan fertőzött sejtek, amelyekben tartósan fennmarad a defektív vírus, részleges virális expresszióval. Ez a virális mechanizmus volt megfigyelhető a szubakut szklerotizáló panencephalitisben, a kanyaró késői fatális szövődményében [182].
A perzisztálást okozó szomatikus mutációk nem azonos mértékben érintik a kanyaróvírus fehérjekódoló szekvenciáit. A nukleokapszid N protein a genomi méretű negatív és pozitív RNS
N P_v/c M F H L
szállal képez struktúrát [184], valamint a P és L proteinekkel. A P leolvasó keret ún. V és C virális fehérjéket is kódol a P teljes méretű foszfoprotein mellett. A C fehérje transzlációja keret eltolással történik, a V fehérje ciszteinben gazdag C terminális doménje különbözik a P fehérjétől mivel egy extra non-templát G leolvasás történik a riboszómán [185, 186]. A P, C és V fehérjék a replikációs és a transzkripciós komplexekben vesznek részt. Az M mátrix, F fúziós és H hemagglutinin fehérjék a vírusburokban találhatóak. A hemagglutinin kapcsolódik a célsejt CD46 molekulájához. Az F protein felelős azért, hogy a fertőzött sejtek fuzionálnak a környező sejtekkel, így a vírus közvetlenül terjed sejtről-sejtre anélkül, hogy infektív virionok szabadulnának ki a gazdasejtből. A L protein az N-P-L komplex polimeráz aktivitását biztosítja. A defektív kanyaróvírusok által okozott perzisztálás bizonyított klinikai manifesztációja a szubakut szklerotizáló panencephalitis [187], amelyben főleg az M, F, és H proteineket kódoló szekvenciák módosulnak [188]. További krónikus betegségekben (Paget kór, otosclerosis, achalasia) is felvetették a perzisztáló defektív kanyaróvírusok szerepét [182], azonban az egyébként sikeres vakcinálás elterelte a figyelmet ezen betegségek és a kanyaró kapcsolatának kiterjedt vizsgálatától.
Otosclerosis
A populáció széles rétegeit érinti a halláscsökkenés, amelynek hátterében különböző okok állnak és a különböző eredetű halláscsökkenések különböző terápiás megközelítést igényelnek. A levegőben terjedő, távolból érkező hanghullámokat a dobhártya és a hallócsontláncolat továbbítja a belső fül felé.
Fiziológiás körülmények között a hanghullámok által keltett rezgések a stapes talpánál mintegy 10 nm terjedelmű kilengéseket okoznak, amelyek az ovális ablakon keresztül a belső fülbe továbbítódnak. A stapes fixáció (stapes ankylosis) a stapes talp berögzülését jelenti az ovális ablakba, amely az egész hallócsontláncolat fixációját és vezetéses nagyothallást eredményez. A stapes fixáció leggyakoribb oka a primer hallászavarok közé tartozó otosclerosis [189]. Az otosclerosis a stapes talpat, az ovális ablak csontos peremét és belső fül csontos tokját, oticus capsulát érinti, a betegség kezdeti stádiumát szivacsos kóros szerkezetű csontképződés jellemzi, míg a késői stádiumban az újonnan keletkezett kóros csontállomány sejtszegénnyé válik, fokozott mennyiségű erősen kalcifikált extracelluláris állománnyal.
A fül-orr-gégészeti gyakorlatban alkalmazott nem invazív vizsgáló módszerek érzékenyen kimutatják a hallócsontláncolati fixációt, azonban maga a stapes ankylosis biztosan csak invazív módon, tympanotomia során azonosítható, a stapes ankylosis hátterében álló otosclerosis pedig csak szövettani vizsgálattal állapítható meg kétséget kizáró módon [190]. A nem invazív vizsgálatok során az otosclerosis gyanúját felveti a tinnitus, a stapedius reflex hiánya, a progresszív vezetéses halláscsökkenés, amelyhez kisebb mértékű szenzorineurális halláscsökkenés társul. A légvezetéses és
csontvezetéses audiometriai adatok különbségeként adódó csontlégköz megjelenése jellegzetes az otosclerosisban [191]. Otosclerosisban a szenzorineurális halláscsökkenés 2000 Hz frekvencián jelenik meg először markánsan. HRCT (high resolution computer tomography) felvételen az otosclerosisos gócok is megjelenhetnek [192].
Több etiológiai tényezőt is felvetettek az otosclerosis kialakulásában. A stapes fixációs esetek mintegy harmadában családi halmozódást figyeltek meg, amelynek hátterében három különböző lokuszt azonosítottak, azonban az esetek szövettani verifikálása nem történt meg [193]. A súlyosságban és progresszióban az ösztrogének, a progeszteron és a parathormon szerepét azonosították [194]. Ismert otosclerosisban kontraindikáltak a női hormontartalmú készítmények. A parathormon receptorokon keresztül az oszteoblasztok prosztaglandinokat és prosztaciklineket választanak ki, amelyek viszont az oszteklaszt sejteket aktiválják [195]. A szövettani vizsgálatokban megfigyelt oszteoklaszt funkciójú sokmagvú óriássejtek felvetették syncytium formáló vírusok jelenlétét. Az otosclerosisos gócok oszteoklaszt sejtjeiben elektromikroszkópos vizsgálatok filamentózus, helikális vírus-nukleokapszidokra emlékezető struktúrákat tártak fel [196, 197], immunhisztokémiai eljárással kanyaróvírusra specifikus antigéneket mutattak ki [198]. A megbetegedettek perilympha mintáiban kanyaróellenes ellenanyagokat tudtak kimutatni, de sem virális antigéneket, sem virális nukleinsavat nem lehetett detektálni [199].