Módszer

5.1.1 Összehasonlítás: indikáció és komparátorok

Tanulmányunkban a stroncium-ranelát klinikai hatásosságát vizsgáljuk posmenopausas osteoporosisban.

A stroncium-ranelát (PROTELOS) posztmenopauzás nık csontritkulásának kezelésére alkalmazható a csigolya- és csípıtáji törések kockázatának csökkentésére.

Elemzésünkben a hasonló indikáció miatt a következı hatóanyagokat tekintjük a stroncium-ranelát komparátorainak és értékeljük a hatásosságát:

• Alendronsav

• Rizedronsav

• Ibandronsav

• Zoledronsav

• Raloxifen

A stroncium-raneláttal azonos négyszintő ötjegyő ATC kóddal (M05BX - Drugs Affecting Bone Structure and Mineralization > Other drugs affecting bone structure and mineralization) rendelkezı készítmények (Ipriflavone / ostivone, Aluminium chlorohydrate) nem adhatóak OP indikációban. Ezért az ATC alapú összehasonlítással tanulmányunkban nem foglalkozunk.

5.1.2 Irodalomkutatás

lezárva a keresést. A vizsgált technológiákat egy 2008. szeptemberében megjelenı NICE-tanulmányban már értékelték.¹⁹ A NICE-tanulmányban a keresést 2008 júniusában zárták le, eddig az idıpontig az itt publikált találatokat használjuk. Ez után az idıpont után tekintjük át az irodalmat, a keresés során a Cochrane Collaboration, a randomizált kontrollált vizsgálatok azonosításában szenzitív módszerét³⁴ alkalmaztuk a releváns RCT-k azonosítására (17.

Táblázat). Azokat a vizsgálatokat keressük, amelyek a stroncium-ranelát, alendronsav, rizedronsav, ibandronsav, zoledronsav, valamint raloxifen terápiákat postmenopausás osteoporosis indikációban elemezték. A keresést 2008. június 1. és 2009. május 1. közötti idıszakra végeztük. Az ebben az idıszakban publikált RCT-ket és a beválogatás és kizárás okait táblázatban foglaltuk össze (10.10 melléklet)

17. Táblázat A MEDLINE keresési stratégia

"postmenopausal”[All Fields] and ”osteoporosis"[All Fields] AND ("Alendronate"[ All Fields] OR "risedronic acid "[ All Fields] OR "ibandronic acid "[ All Fields] OR "zoledronic acid "[ All Fields] OR "Raloxifene"[All Fields] OR "strontium ranelate "[All Fields]) AND (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR "randomized controlled trials as topic"[MeSH Terms] OR "random allocation"[MeSH Terms] OR "double-blind method"[MeSH Terms] OR "single-blind method"[MeSH Terms]) NOT ("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms]) AND (("2008/06/01"[PDAT] : "3000"[PDAT]) AND English[lang]) AND (("2008/06/01"[PDAT] : "2009/05/01"[PDAT]) AND English[lang])

5.1.3 Beválogatási feltételek

Az RCT-k bevonásakor a következı beválogatási feltételeket vettük figyelembe:

randomizált, kettıs-vak vizsgálat placebo kontroll

a vizsgálat teljes publikációja (folyóirat cikk) elérhetı

alendronsav, rizedronsav, ibandronsav, zoledronsav, raloxifen és stroncium-ranelát közül legalább 1 szerepeljen valamelyik vizsgálati ágon

legalább egy ágon szerepeljen az alkalmazási elıírásnak megfelelı adagolás postmenopausás osteoporosis betegség vizsgálata

angol nyelven publikált vizsgálat

a vizsgálat elsıdleges végpontjai²³ között szerepeljen törési incidencia (vertebrális és nem-vertebrális törések, csípıtörések, csukló-, alkar-, humerus-törések, illetve klinikai törések)

Kizárási szempont az RCT-k kiválasztásakor az 1 év alatti követési idı volt.

5.1.4 Adatgyőjtés

Az adatgyőjtést két elemzı végezte egymástól függetlenül, az esetleges eltéréseket megbeszéléssel, közös vélemény kialakításával rendezték. Minden vizsgálatból összegyőjtöttük a következı adatokat: vizsgálati centrumok száma, vizsgálati centrumok helye, beválogatási és kizárási kritériumok, a vizsgálatot támogató szervezet, összehasonlított kezelések és adagolások, az egyes kezelési ágakban a beválogatott betegek száma, randomizáció módszere, vakság módszere, betegjellemzık a beválogatáskor, elsıdleges és másodlagos²⁴ végpontok, mellékhatások, kezelni szándékozott (intention–to-treat, ITT) populáció.

A vizsgálatokat Jadad módszere szerint értékeltük.³⁹ Ez a módszer értékeli a randomizáció és a vakság megvalósítását és leírását, és figyelembe veszi, hogy a szerzık ismertették-e a kiesés és visszavonás okait. A módszertant a mellékletben mutatjuk be (10.10 melléklet)

5.1.5 Metaanalízis

A metaanalízis fı lépései során Sutton és munkatársainak módszerét követtük, ahol ettıl eltértünk, arra külön hivatkoztunk.⁸⁸

Az elemzésben elvégzett összehasonlító számítások próbáit 95%-os szignifikancia szint mellett végeztük, eredményeink mellett a konfidencia intervallumot is közöltük. Fix hatású

23 Elsıdleges végpont: Minden klinikai vizgálat legfıbb célja az elsıdleges végpontként meghatározott kimenet (outcome) vizsgálata. A minta elemszáma, beválogatási és a kizárási kritériumok, a randomizáció, a statisztikai próbák erejét biztosító mérce és más szempontok azt szolgálják, hogy az elsıdleges végpontként szereplı tényezıt megbízhatóan mérni lehessen. Az RCT-k értékelhetı eredménye az elsıdleges végpont, az az eredmény, amely abban az esetben, ha az RCT jól megtervezett és jól kivielezett – bizonyító erejő.

24

modellt használtunk az összehasonlító számítások elvégzéshez, ha a bevont vizsgálatok eredményei homogének voltak. Ha a bevont vizsgálatok heterogének voltak, akkor véletlen hatású modellt használtunk az összehasonlításhoz. A vizsgálatok közötti heterogenitást a χ² -tesztel értékeltük. A heterogenitás vizsgálata során azt -teszteljük, hogy a meta-analízisbe bevont vizsgálatok eredményei (mintából számolt pontbecslés) becsülhetik-e ugyanazt a tényleges hatást (sokasági átlagot). Vagyis tesztelt hipotézis, hogy az egyes vizsgálatok ugyanazt a sokasági átlagot becsülik. A statisztikailag szignifikáns eredmény ebben az esetben, problémát jelez a heterogenitás szempontjából, ugyanakkor a nem szignifikáns eredmény nem feltétlenül jelzi a homogenitást. Mivel a homogenitás megléte a feltétele a fix hatású modell alkalmazásának, ezért a szokásostól eltérıen a p>0,1 esetben tekintjük homogénnek az eredményeket.)²⁵ Az eredményeket Mantel-Hanszel próbával teszteltük.

Bináris változók esetében az arány abszolút különbségét (risk difference RD) és a relatív kockázatot (relative risk RR) használtuk az összehasonlításhoz. Az összehasonlító elemzések elkészítéséhez a Review Manager 5 szoftvert használtuk.

5.1.6 Indirekt összehasonlítás

Az egyes terápiák stroncium-raneláttal való direkt összehasonlításról nincs RCT-n alapuló bizonyíték, ezért különbözı kezelések placebo kontrollált vizsgálatainak indirekt összehasonlítását is elvégeztük. Az egyes hatóanyagok vizsgálatainak eredménye alapján számolt összesített pontbecsléseket hasonlítottuk össze a relatív kockázat (RR) és a kockázat különbség (RD) esetében. Az összehasonlításban Bucher és kollégáinak módszerét követtük^18,

93

5.1.7 Értékelt végpontok

Az elemzésben a postmenopausás osteoporosis terápiájára vonatkozó egyes végpontokat (törések incidenciája és T-érték) az egyes terápiák szerinti bontásban vizsgáljuk:

− Klinikai hatásosság:

• Vertebrális törés incidenciája

• Nem-vertebrális törés incidenciája

• Csípıtörés incidenciája

• Csuklótörés incidenciája

• Humerustörés incidenciája

− Tolerálhatóság

• összes visszavonás

• mellékhatás miatti visszavonás

− Biztonság

• nemkívánt események elıfordulása

• súlyos nemkívánt események elıfordulása

5.1.8 Vizsgált betegcsoport

A különbözı osteoporosis gyógyszerek alkalmazhatósága illetve finanszírozása a betegek állapotának súlyosságától függ. Ez a súlyosság leggyakrabban a csontsőrőség (bone mineral density BMD) és a kórelızményben elıforduló törés alapján kerül meghatározásra.

Hazánkban is ezeknek a tényezıknek a különbözı szintjéhez kötött az egyes gyógyszerek finanszírozása.

Bármely osteoporosis gyógyszer (a Ca és D vitamin kivételével) csak akkor rendelhetı, ha a beteg csontsőrősége a szórás 2,5-szeresével alacsonyabb, mint a fiatal egészséges felnıttek csontsőrősége. Ez jelenti a -2,5 SD T-score értéket.

Azonban a különbözı klinikai vizsgálatokba bevont betegeknél az osteoporosis súlyossága eltérı. Gyakran mind osteopenias (Tscore: 2,5 1,0 SD) mind osteoporosisos (Tscore: < -2,5 SD) betegek beválogatásra kerülnek a vizsgálatokban egyszerre. Elıfordul az is, hogy a normál csontsőrőségő (T-score: >-1,0 SD) betegek is beválogatásra kerülnek. A metaanalízisben kétféleképpen lehet kezelni az eltérı beválogatási populációval lebonyolított vizsgálatokat:

1. A különbözı vizsgálatokat bevonjuk egy metaanalízisbe, abból a feltevésbıl kiindulva, hogy a törés kockázatának relatív rizikó csökkentése nem függ a kiindulási töréskockázattól (rosszabb T-score magasabb törés kockázattal jár). Ezt a

állapotának (és a gyógyszerek indikációjában szereplı postmenopausás osteoporosis diagnózis feltétele jelenleg is a <-2,5 Tsc érték a WHO definíció szerint). Ez a fajta értékelés nem pontosan felel meg a hazai gyakorlatnak, ezeket az eredményeket a mellékletben ismertetjük.

2. A másik megközelítés szerint, szigorúbb beválogatási szabályokat alkalmazunk. Csak azokat a vizsgálatokat vonjuk be a metaanalízisbe, ahol a beválogatási feltételek jobban megfelelnek a gyakorlatnak. Olyan vizsgálatokat válogatunk csak be, ahol a betegek kiindulási T-score értéke rosszabb, mint -2,5 SD, azaz OP diagnózisuk van.

Ennek a megközelítésnek a hátránya, hogy kevesebb vizsgálaton, illetve kisebb betegszámon alapul a számítás.