A szervezetet érő külső hatások és belső egyensúlyzavarok többsége befolyásolja a vérsejtképzést. Relatív hiányállapotokat idézve elő, csökken a vérsejtképzéshez szükséges tényezők felhasználása. A következmény gyakran anaemia, ritkábban egyéb cytopeniák keletkezése. E csoportban tárgyalt anaemiák:
– Idült betegségeket kísérő anaemia
= Idült májbetegségek
= Idült vesebetegségek – Várandós anyák anaemiája
I/A. IDÜLT BETEGSÉGEKET KÍSÉRŐ ANAEMIA (Anemia of chronic disorders, ACD)
Gyakran társul – többnyire mérsékelt, ritkábban progrediáló – anaemia: autoimmun hátterű szisztémás betegségekhez (primaer chronikus polyarthritis {PCP}, sistemas lupus erythematosus {SLE}, sarcoidosis), idült infekciókhoz (tuberculosis, osteomyelitis, abscessus, pyelonephritis, újabban HIV-1, AIDS, égés-, myocardialis infarctus-, műtét utáni elhúzódó gyógyulás), malignus tumoros folyamatokhoz (lymphoproliferativ betegségek, carcinoma, esetleg szolid tumorok), idült máj- és vesebetegségekhez, endokrin szabályozási zavarokhoz, anyagcsere betegségekhez (pl. diabetes mellitus).
Előfordulás
A vashiányos anaemia után ez a leggyakoribb anaemia forma, az összes anaemiák 25–30%-a.
Patogenezis
1. A vvs.-destrukció fokozódik, enyhe extracorpuscularis haemolysis van.
2. A vasanyagcsere változásai:
a) Csökken a vas felszívódása.
b) A transzferrinszint csökken vagy legalábbis nem nő, a szolubilis transzferrin receptorszínt (sTFR) nem nő, a transzferrinszaturáció lehet normális, ritkábban csökken. Ezen változások következménye: a vastranszport az igényhez viszonyítva csökken.
c) A vvs.-ből kikerülő vas nagyobb része a RES-ben és a gyulladásos szövetek macrophagjaiban raktározódik haemosiderin formájában. Tehát a vasraktározás fokozódik, a ferritinszínt gyakori növekedése ilyenkor nem megbízható jelzője a fokozott vasraktározásnak, mert akút fázis fehérje lévén, a magas szint idült gyulladás következménye is lehet. A CRP-vérszint mindig növekedett.
d) A macrophagokban raktározott, nehezen mobilizálható vaskészlet mellett elégtelen a haemszintézis (funkcionális vashiánynak jelölik az állapotot (korábban dyssiderosisnak). Ilyenkor a RES-sejtekből a vasreease ún. gyors fázisa teljesen megszűnik és a lassú fázis is csökken. A vas újrafelhasználása legfeljebb 30%, szemben a normális 80–85%-kal).
e) Újabban szerepet tulajdonítanak egy peptidnek (hepcidin), amely idült gyulladásos folyamatokban fokozottan képződik (a májban). Ez gátolja a vasfelszívódását a bélhámon át és a vas mobilizálását a macrophagokból (RES-ből), ezért csökken a se.-vasszint és csökken a vas újrafelhasználhatósága a haemoglobin felépítéséhez.
A hepcidin szint közel azonosan változik a gyulladásos folyamat aktivitását jelző CRP (és AST) szinttel.
2762 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám 3. A vvs.-produkció nem fokozódik az anaemia fokának megfelelően, tehát hyporegeneratio van.
4. A szöveti hypoxia ellenére nem fokozódik az erythropoetin (Epo) termelése.
5. A háttérben zajló immunológiai folyamatokkal összefüggésben nő az interleukin-1 (IL-1) és a tumornecrosis-faktor-α (TNF-α), továbbá az interferonok aktivációja, ezek gátolják a hemopoesist és a csökkent mennyiségben termelődő erythropoetin hatékonyságát. Gátolják továbbá a laktoferrin kiáramlását a granulocytákból.
II. Diagnózis
Az alap- (háttér-) betegség tünetei a meghatározóak. Az anaemia lassan kialakuló mérsékelt (Ht 0,30 körüli), kezdetben normocytás, normochrom (70–80%), később enyhén microcytás-hypochrom típusú, a reticulocyta-szám kissé csökkent.
Az anisocytosis nem olyan fokú, mint vashiányos anaemiában. Ezt jól tükrözi a RDW („red cell distribution width”), mely közel normális. A vvs-destrukció mérsékelt fokozódását (az élettartam 70–80 nap) tükrözheti az LDH-szint növekedése (idült gyulladás!) a vérben. Az anaemia mértéke az alapbetegség aktivitásának a függvénye. Ezen adatok változhatnak, ha occult vérvesztés is társul a krónikus gyulladáshoz.
A csontvelő cellularitása nem változik jelentősen. Az erythropoesis normoblastos, aránya normális. A háttérbetegségtől függően mérsékelt lymphocyta-, plasmasejt-, esetleg hízósejt-arány növekedés előfordul. A macrophagok vassal telítettek. Ugyanakkor a sideroblast nagyon kevés (0–15%).
Differenciáldiagnózis
Elkülönítése a vashiányos anaemiától nem mindig könnyű. Segítheti az 9. táblázat.
Egyik leghasználhatóbb elkülönítő adat a szérumferritin-szint, mely vashiányban mindig alacsony, ACD-ben normális vagy növekedett. A szérumferritin akutfázis-reakciót is tükröz; a stimulált macrophagokból több ferritin szabadul ki, az idült betegség aktivitásától függően vérszintje gyakran növekedett, ezért ACD-ben általában nem alkalmas a raktározott vas mennyiségének megítélésére.
ACD-ben a szérumvas-szint normális, illetve gyakran alacsonyabb, de a teljes vaskötő képesség (TVK, a transzferrin szaturáció) mindig csökkent, jelezve, hogy ebben az állapotban az alacsony szérumvasszint esetén sem nő a transzferrin szintézise.
Az alacsony szérumvasszint mellett a csökkent transzferrin szaturáció valódi vashiányos anaemiában jellemző. De ha ACD-hez társuló occult vérvesztés miatt alakul ki vashiányos állapot, a TVK nem nő, akár csökkenhet is.
A transzferrinszaturáció ACD-ben normális vagy csökkent, vashiányos anaemiában mindig kisebb. A szolubilis transzferrinreceptor koncentrációja a plasmában normális vagy csökkent, valódi vashiányban mindig jelentősen, olykor többszörösére növekedett.
A szérumrézszint ACD-ben feltűnően magas, valódi vashiányban nem változik.
A csontvelő vizsgálatára kerülhet sor, ha az előző adatok nem döntik el a diagnózist. ACD-ben a csontvelő cellularitása nem változik jelentősen. Az erythropoesis normoblastos, aránya normális, az anaemia ellenére nincs fokozott erythropoesis. Viszont fokozott a vasraktározás: (Berlinikékkel festett készítményben) a macrophagok vasszemcsével telítettek és sok extracellularis vasszemcse is látható, ugyanakkor a sideroblastok aránya 0-15%. A háttérbetegségtől függően mérsékelt lymphocyta-, plasmasejt-, esetleg hízósejt- (mastocyta-) arány növekedés előfordul.
III. Idült betegségeket kísérő anaemia kezelése
A kezelés elsősorban az alapbetegségre irányul, ennek sikerétől függ az anaemia javulása.
Vaspótlás csak kivételes esetekben szükséges. Per os kezelés eredménytelen (nem szívódik fel). Parenterális vaskészítmény (óvatos) adása megfontolandó, különösen, ha vér- (vas-) vesztés is van, vagy Epo kezelés kiegészítéseként.
B12-vitamin, folsav csak akkor befolyásolja az anaemiát, ha táplálkozási elégtelenség, vagy felszívódási zavar miatt hiány van.
Erythropoetin (Epo) kezelés (rekombináns humán Epo –rHuEpo), biológiai hatásban egyenértékű hatóanyagokkal végezhető (Epo-α –Eprex, Epo-β –NeoRecormon, α-darbepoetin –Aranesp. Mindhárom készítmény előretöltött fecskendőben van forgalomban, intravenásan és subcután egyaránt alkalmazhatók, a készítmények ATC kódja: BO3XA). A készítményeket és az ajánlott dózisokat az Idült vesebetegségek c. fejezetben soroltuk fel (10. táblázat).
A készítmények hatékonyságát összehasonlítva 200 E Epo-α, vagy –β felel meg 1μg α-darbepoetinnek. Az Eprex és NeoRecormon adása szükséges hetenként 2–3x, az Aranesp 2–4 hetenként egyszer.
Epo kezelés néha látványos hatású egyes ACD folyamatok kezelésében (pl. PCP-hez társuló anaemiában 100–150E/ttkg heti 2–3x), a Hg növekedése 5–10 g/l is lehet 2–3 hét alatt.
18. szám EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 2763 Az onkohaematologiai neoplasiákhoz (elsősorban myeloma multiplex és kis malignitású (nem Hodgkin) lymphomához társuló anaemia egy része is jól reagál Epo kezelésre (lásd a megfelel fejezeteket).
Transzfúzió nem jelent tartós megoldást. Feleslegesen fokozza a vas szöveti raktározását. Csak életmentő céllal kerüljön rá sor;
nyugalomban is jelentkező keringési elégtelenség tüneteinek esetén. Tumornecrosis faktor elleni antitestkezeléssel is történnek próbálkozások.
Az idült betegségeket kísérő anaemiák sajátos formája az idült máj- és idült vesebetegségekhez társuló anaemia.
IV. Rehabilitáció
V. Gondozás
Az idült betegségeket kísérő anaemia (anemia of chronic disorders, ACD) Számos háttérbetegséghez csatlakozhat. A folyamatos gondozás a megfelelő szakágazatok szerint oszlik meg: Reumatológus, immunológus, infektológus, diabetológus, gasztroenterológus, stb. A hematológus szakorvosnak többnyire konziliárusi szerepe van.
I/B. ANAEMIA IDÜLT MÁJBETEGSÉGEKBEN I. Alapvető megfontolások
Idült májbetegség, elsősorban májcirrhosis szövődményeként a hematológiai változások a betegek 50–60%-án fordulnak elő.
Az anaemiához gyakran társul thrombocytopenia, majd mérsékelt neutropenia is már a májbetegség korai szakában. A pancytopenia a betegség előrehaladott stádiumában különösen jelentős lehet. A májcirrhosis végstádiumához közeledve a betegek közel 100%-a anaemiás.
II. Diagnózis
A májbetegek anaemiájának jellegzetességei hasonlítanak az ACD-ben észleltekhez, de keletkezésében van néhány sajátosság.
Az anaemia lehet macrocytás (50–60%), normocytás 20–30%, microcytás (15–20%). Létrejöttében számos ok szerepel:
1. Vashiány. Okkult gastrointestinalis vérzés (30% erozív gastritisből), máskor heveny varixvérzés következtében.
2. A májban csökken a transzferrinképzés, ezért elégtelenné válik a vastranszport.
3. A vas felhalmozódik a szövetekben nehezen mobilizálható haemosiderin formájában.
4. A portalis pangás és a krónikus alkoholizmus okozta idült enteropathia miatt romlik a felszívódás és elégtelen a májban a raktározás, ezért gyakrabban folsav-, ritkábbany B12-vitamin-hiány és ezekkel öszefüggő anaemia kialakul. Ilyenkor jellemző a kerek macrocytosis, mely az alkoholfogyasztás megszűnésekor eltünhet.
5. A portalis hypertoniával, nagy léppel járó formákban jelentősen nő a plazmavolumen („splenic hydraemia”), tehát haemodilutio is van, miközben a teljes test vvs.-készlet normális is lehet.
6. Haemolysis: A vvs.-élettartam rövidülése bizonyítható a betegek 50–60%-ában. Autoimmun haemolytikus anaemia társdulhat vírusos eredetű vagy krónikus aktiv hepatitishez.
7. Szabad koleszterin- és foszfolipidmolkulák nagyobb arányban épülnek be a vvs. lipidmembránjának kettős rétegébe, ezáltal növelve a vvs. felszínét. (Szélsőséges formájában a vvs.-ek súlyos morfológiai eltérése következik be: a vérkenetben fogaskerék- (sarkantyú alakú) vvs.-ek (achantocytosis) láthatók. Ilyenkor corpuscularis haemolysis tünetei kerülnek előtérbe („Spur (sarkantyú) cell anaemia)
8. Hypersplenia: A májfibrosis következtében kialakuló portalis pangás gyakori kísérője (80%) a pangásos (congestiv) splenomegalia. A nagy lépben fokozott a vérsejt-sequestratio és a vvs.-ek macrophagok áltai eliminatiója.
Thrombocytopenia és granulocytopenia is gyakori ilyenkor.
Idült alkoholistákon, előrehaladott májbetegség nélkül is, többnyire multifaktoriális eredetű anaemia van. Elsősorban idült folsav- és vashiány alakulhat ki, lehet macrocytás anaemia megaloblastos jelekkel. Sideroblastos anaemiaforma is létrejöhet.
Az alkohol gyakori etiológiai faktora az idült májbetegségeknek, májcirrhosisnak. Direkt toxikus hatású a hemopoetikus progenitor-praecursor sejtekre is a folsavanyagcsere befolyásolása útján.
2764 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám Az alapbetegség ismerete és az anaemia társulása meghatározza a fentiek szerinti diagnosztikus lépéseket. A vvs eltérések
függenek az anaemiát előidéző domináló eltéréstől. A macrocytás formában a vérkenetben kerek macrocyták (nem ovális) láthatók néhány %-ban (MCV: 95-110 fl), de nincs supersegmentált neutrophil granulocyta. Megaloblastos anaemiához hasonló klasszikus tünetcsoport ritkán fordul elő. Máskor a mikrocytosis - hypochromasia és aniso-poikilocytosis a domináló, ritka az acantho-fragmentocytosis. A se. vas mindkét szélsőségben előfordulhat. A ferritinszint általában magasabb, de nem biztos, hogy ez a vasraktározás jelzője.
III. Kezelés
Az alapbetegségre irányul és a hiánytünetek pótlásához igazodik.
IV. Rehabilitáció
V. Gondozás
A gondozottak az idült májbetegség (májcirrhosis) diagnózisa alapján akut ellátásban vagy krónikus gyógykezelésben részesülő betegek.
A májbetegségekhez társuló anaemia kezelése gastroenterológiai és hematológiai centrumokban vagy decentrumokban egyaránt történhet, a kontroll vérsejt-szám és egyéb vizsgálatok a területileg illetékes szakrendelőben is végezhetők. A beteg kezelésének, gondozásának irányításában a szakrendelést végző hematológus és gastroenterológus szakorvos együttműködése szükséges.
I/C. ANAEMIA IDÜLT VESEBETEGSÉGEKBEN I. Alapvető megfontolások
A gyakran társuló anaemia normocytás, normochrom, aregenerativ típusú. A serum vas-szint és TVK többnyire normális, vagy csökkent. A reticulocyta-szám kicsi. A serum-ferritin szint majdnem mindig jelentősen növekedett. A serum erythropoetin a vesebetegség progressziójával párhuzamosan csökken.
Nyilvánvalóan haemolysissel járó formákban ritkán durva vvs-eltérések is láthatók a vérkenetben (Ritkán microangiopathias haemolysis is előfordul. Ilyenkor a vérkenetben anisocytosis, fragmentocytosis látható, esetleg reticulocytosissal társulva:
malignus hypertonia, glomerulonephritis acuta; TTP és HUS).
II. Diagnózis
1. Idült vesebetegség
Azotaemi kialakulásakor az anaemia foka függ a veseelégtelenség súlyosságától. A veseelégtelenség előrehaladott stádiumában közel 100%-ában társul anaemia.
Az anaemia többnyire normocytás, normochrom, aregeneratív típusú. A reticulocytaszám kicsi. A vvs.-élettartam kisé csökkent.
A szérumerythropoetin-szint a vesefolyamat progressziójával párhuzamosan csökkent. A szérumvasszint többnyire normális vagy alacsony. A szérumferritinszint majdnem mindig jelentősen növekedett, de ez akút fázis protein természete miatt az idült gyulladás jelzője is lehet. Jelentősége csak a C-reactív protein-színttel (CRP) összhangban értékelhető.
A transzferrin szaturáció (Tsat) 20% alatti értéke vashiányt jelez. Vashiány jelzője, ha a hypochrom vvs arány >10% és a reticulocyta haemoglobin tartalma <28 pg. A csontvelő hypocellularis, elsősorban az erythropoesis csökkenése miatt.
Az eritropoietin vérszint meghatározása rendszerint nem szükséges, ha a renalis anaemia diagnózisa nagyon valószínű és nincs az anaemiának kimutatható más oka.
18. szám EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 2765 2. Praedialysises periódusban
Kezelés nélkül az anaemia tovább súlyosbodhat (Ht: 0,25–0,30) a csontvelő hypocellularis, elsősorban az erythropoesis csökkenése miatt. Csökken a vvs-produkció:
a) a beteg vesében tovább csökken az erythropoetin képzése.
b) a retineálódó (uraemiás) toxikus anyagok (urea, kreatinin, foszfor, kálium) károsítják a haemopoesist. (inhibitor hatás).
3. Haemodialysis
Különösen extracorporalis haemodialysis folyamatos alkalmazásakor – az erythropoetin termelés csökkenésén kívül – az anaemia oka lehet:
1. Haemolysis van: a vvs-ek mechanikus sérülés és toxikus károsodása következtében.
2. Vér-, vasvesztés van, (egy év alatt legalább 2,5 l vér=1000 mg vas).
3. Ritkán folsavhiány van, elsősorban diétás okból.
4. Alumínium toxikózis hatására mindig microcytás, hypochrom anaemia keletkezik, amely Epo rezisztens.
5. Secundaer hyperparathyreosis csontvelői hypoplasiával, fibrosissal társul és rendszerint granulocytopenia, továbbá thrombocytopenia is van.
Veseátültetés után az anaemia gyakran megszűnik, ha nem, Epo hiányon kívül folsavhiány is előfordul, macrocytás anaemia tünetekkel.
III. Idült veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése
Idült vesebetegség minden stádiumában jól befolyásolható az anaemia erythropoetinnel. A jó hatás eléréséhez szükséges, hogy egyéb tényezők (vas, B12-vit. folsav, stb.) is rendelkezésre álljanak. Gyakran szükséges egyidejűen vaspótlás, ritkábban folsav és B12-vit.is. Korábban androgen hormonkészítmény adása is eredményezett javulást.
Az idült vesebetegek (Epo-) hiányanaemiájának kezelése nemzetközileg összehangolt kezelési módszertani ajánlása szerint történik. A különböző Epo készítmények adagolásának módja és egymást helyettesítő dózisa a 10. táblázaton látható.
Előzően nem kezelt betegeken a kezdő Epo dózis-igény 20–30%-kal nagyobb, mint a később szükséges fenntartó adag.
Az optimális haemoglobin szintet egyénileg kell meghatározni. Célkitűzés általában, hogy a Hb legalább110 g/l, a Ht 0,33 legyen. Idült hypoxiás tüdőbetegségben, cardiovascularis betegségben ismételt angina pectoris esetén a Hb: 120 g/l, a Ht: 0,33 felett is lehet a klinikai állapotnak megfelelően.
A célul kitűzött szinteket elérve a fenntartó adag: 30–50 E/ttkg hetenként 1–2 alkalommal, Aranesp 0,35–0,50 μg/ttkg. subcután egyszer hetenként.
Az így alkalmazott Epo a betegek közel 100%-ában hatásos. A jó hatás eléréséhez szükséges, hogy egyéb tényezők (vas, B12-vit. folsav, stb.) is rendelkezésre álljanak. Gyakran szükséges egyidejűen vaspótlás.
B12-vitamin és folsavpótlás normális táplálkozás esetén általában nem szükséges, de haemodializált betegeken kb. napi 1–2 μg.
szükséges.
Vaspótlás: a pontosan kiszámított vasmennyiség haemodialysis alkalmával adható iv. infúzióban, peritonealis dialízissel kezelt betegen per os.
A vvs-, a vasanyagcsere paramétereinek ellenőrzése 4–6 hetenként szükséges.
A renalis anaemia erythropoetin kezelését csak nephrologus szakorvos irányíthatja.
Nem kívánatos hatások Epo-kezeléskor
Hypertonia jelentkezik, vagy súlyosbodik a kezelés kezdetén kevesebb, mint 20%-ban. Az antihypertonikumok adagjának változtatásával befolyásolható. Az Epo dózisának csökkentése ritkán szükséges.
A thrombosishajlam fokozódására ugyan nincs biztos adat, mégis javasolják, hogy diabetes mellitusos idült vesebetegek Hb-szintje ne legyen 120g/l feletti.
Pure red cell aplasia (PRCA) keletkezésére lehet gyanú, ha az Epo kezelés kezdeti eredményessége után a Hb koncentráció gyorsan csökkenni kezd. Epo ellen termeld neutralizáló antitestek szerepelhetnek a háttérben.
B12-vitamin és folsavpótlás normális táplálkozás esetén általában nem szükséges, de haemodializált betegeken folsavpótlás (kb. napi 1 mg.) szükséges.
Vaspótlás haemodialysis alkalmával iv infúzióban, peritonealis dialysissel kezelt betegen per os törtéjen. (Részletek a vaskezelés c. fejezetben találhatók.)
A vvs-, a vasanyagcsere paramétereinek ellenőrzése 4–6 hetenként szükséges.
2766 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám IV. Rehabilitáció
V. Gondozás
Az idült vesebetegség diagnózisától folyamatos gondozás, ellenőrzés szükséges.
A renalis anaemia erythropoetin kezelését csak nephrologus szakorvos irányíthatja.
VÁRANDÓS ANYÁK ANAEMIÁJA