Az AIHA incidenciája 1–2 eset/100 000/év (USA adat). Az esetek mintegy fele idiopathiás. Minden életkorban előfordul, a vírusfertőzéssel kapcsolatos ritka esetek főleg fiatalkorban, az életkori csúcs a hetedik évtizedre tehető.
TÜNETEK
A vérszegénység és a kísérő (alap) betegség tüneteiből adódnak. Sárgaság, sötét vizelet, lép–májduzzanat jellemző lehet.
Haemolyticus vagy haemolyticus–aplasticus krízis a gyors anaemizálódás miatt súlyos, életveszélyes hypoxiához vezethet.
2774 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám II. Diagnózis
1. Teljes vérkép:
− Az anaemia normocytás vagy a konsumptios fólsavhiány és retikulocytosis miatt mérsékelten macrocytás lehet
− Reticulocytaszám: az esetek kétharmadában növekedett
− Vérkenetben sphaerocyták (kórjelző), fragmentocyták, polychromasia, magvas vörösvérsejtek
− LDH és szérum bilirubin (indirekt): emelkedett
− Szérum haptoglobinszint: csökkent
− Plazma szabad Hb és vizelet Hb megjelenése intravasalis haemolysisben 2. Autoantitestek kimutatása
Az autoimmun haemolyticus anaemiák vércsoport-szerológiai vizsgálata 2.1. A vizsgálathoz szükséges vérminta:
− Két cső natív (10–10 ml)
− Egy cső citrátos (1–9 arányban levéve, 10 ml)
Amennyiben hideg típusú AIHA-ra van gyanú, a vérmintákat a levétel után azonnal 37oC-ra kell helyezni és vizsgáló laboratóriumba küldeni.
2.2. A vizsgálat menete:
Antigénvizsgálat: ABO, Rh (D), Rh fenotípus, Kell meghatározás, egyéb antigének meghatározása, ha szükséges.
Direkt Coombs vizsgálat: Direkt Coombs vizsgálat polispecifikus Coombs savóval (anti-IgG és anti-komplement), amennyiben hagyományos módszerrel az eredmény negatív, a vizsgálatot érzékenyített módszerrel kell megismételni.
Ha a vizsgálati eredmény érzékenyített módszerekkel is negatív vagy pozitív, mindkét esetben célszerű monospecifikus (anti-IgM, anti-IgA tartalmú) antihumán-globulinnal (Coombs savóval), valamint IgG típusú antitest fedettség esetén, az IgG alosztályhoz való tartozás megállapítására vizsgálatokat végezni (kezelési konzekvenciája lehet). A tapasztalatok szerint az IgG1 és/vagy IgG3 típusú autoantitestek általában gyakrabban okoznak hemolitikus krizist.
A direkt-Coombs pozitivitással járó immunhemolízisek okai: kb. 70%-ban meleg típusú autoantitestek, 15%-ban hideg típusúak, 2–5%-ban gyógyszerek okozta autoantitestek, 1%-ban biterminális hemolizinek.
Az AIHA-k kb. 7–10%-ában ab ovo negatív lehet a direkt-Coombs (terhesség alatt jelentkező AIHA-ban a leggyakoribb, csak mosott vérből végzik a vizsgálatot, vagy az autoantitest már csontvelő szinten hat).
Lehet a direkt-Coombs valódi antitest kötődés nélkül is (ál-)pozitív: ha pl. az EDTA-ban levett vérmintát hosszabb ideig alacsony hőmérsékleten tárolták a vizsgálat előtt, in vitro komplement kötődés következhet be, vagy a vérminta paraprotein vagy bármely kóros fehérjetartalma miatt, mosással el nem távolítható mértékű kóros fehérje kötődik a vörösvérsetekhez.
A meleg típusú autoantitestek nagy része ún. pánautoantitest (pánagglutinin), amely minden vörösvérsejttel reagál, emiatt az ilyen betegnek laboratóriumi keresztpróbával nem találunk kompatibilis vért. Ha az autoantitestnek van vércsoport-specifictása (a pánantitest mellett, vagy önmagában) transzfúziós szempontból bizonyos esetekben figyelembe veendő (pl. a beteg heterozigóta tulajdonságú az autoantitestre nézve). Az autoantitestek gyakran fednek el allo-antitesteket (előfordulás 30–40%, szemben az autoantitesttel nem rendelkzők 2–3%-ával), melyek kimutatására ill. az autoantitestek specificitásának megállapítására különböző módszerek állnak rendelkezésre.
Hideg agglutinin titer vizsgálat végzése nem szükséges, mert a hideg típusú AIHA hőamplitudó és nem titer függő. A titer vizsgálat elvégzése a kezelésként végzett plasmacsere hatékonyságának méréséhez viszont elengedhetetlen.
Az autoantitestek specificitása is jellemző lehet, mint pl.az Rh-,Jk-,Kell-rendszerbeli autoantitestek MAIHA-ban, míg az auto-anti-I a HAIHA-ban a leggyakoribb antitest. Ez utóbbinak azért van a vércsoportszerológiai vizsgálatok szempontjából fontos szerepe, mert a „I”antigén minden felnőtt vörösvérsejten és a thrombocytákon is megtalálható. A kiszélesedett hőamlitúdójú auto-anti-I az ABO meghatározást is zavarja, a beteg vércsoportja csak 37oC-on tisztázható, sőt a vérkép vizsgálatot is meleg körülmények között célszerű végezni, mert különben az arteficiális trombopénia megtévesztő lehet. Ritkán auto-anti-Pr és auto-anti-i antitest is előfordul HAIHA-ban. Anti-P specificitást találunk paroxizmális hideg hemoglobinuriában.
A gyógyszer okozta AIHA-kban az Rh-rendszerbeli specificitást mutató auto-antitestek közül az auto-anti-e a legjellemzőbb.
3. Kísérő (alap) betegség kimutatása
Ezt célzó vizsgálatok (klinikumtól függően fakultatív):
− Immunszerológia – szisztémás immunpatológiai betegség irányában
− Csontvelő-citológia, -hisztológia, -genetika, leképező eljárások malignus folyamat irányában
− Vírus (EBV, CMV, HIV, Parvovírus), Mycoplasma, Chlamydia, syphilis szerológia infekció irányában
18. szám EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 2775 Differenciáldiagnózis
− Egyéb sphaerocytosissal járó anaemiák [herediter sphaerocytosis, Zieve-szindróma (acanthocytosissal), Clostridium sepsis, Wilson-kór)
− Gyógyszer okozta haemolysis
− Coombs-pozitivitás egészségesekben, illetve közelmúltban transzfundáltakban
− Szervtranszplantáltak alloimmun haemolysise
− Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria
− Microangiopathiás (fragmentocytás) haemolysisek
III. AIHA kezelése
Az AIHA kezelése randomizált tanulmányok hiányában jelenleg nem evidenciákon, hanem lényegében tapasztalaton alapul.
A terápiás döntések többsége egyénre szabott.
Indikáció:
Nem kompenzált, anaemiához vezető haemolysis. (Coombs-teszt pozitivitás önmagában nem indok a kezelésre!) A kezelést meghatározó tényezők:
− az AIHA primer vagy secunder volta
− az autoantitest típusa
− a haemolysis és a csontvelő kompenzáló képességének mértéke
− a anaemia súlyossága
− a beteg általános állapota
III/1. Meleg autoantitestes AIHA kezelése
1. Glucocorticoid: első választandó gyógyszer primer és secunder AIHA esetén egyaránt
Hatásmechanizmusa: a macrophagok Fc receptorainak aktivitását csökkentve gátolja a vörösvérsejtek destrukcióját, késői hatásként mérsékli az autoantitest képződést.
Kezdő adag:
− Súlyos esetben: methylprednisolon 250–1000 mg iv. naponta
− Középsúlyos esetben: prednisolon 1 mg/kg vagy 40 mg/m2 per os naponta, nagydózisú kezelés, amíg a haemoglobin emelkedni kezd (kb. 10–20 nap)
Csökkenő adag:
− A prednisolon adagjának terápiás választól függő csökkentése napi 30–40 mg-ig, mintegy 4 héten át Fenntartó adag:
− Hetente 5 mg-mal csökkentve a napi adagot 20 mg prednisolon 2–3 hónapon át Leépítés:
− Stabil állapot esetén 1–2 hónap alatt
Steroidkezelés másik választható módja
Nagydózisú, pulsativ dexamethason-kezelés: egymást követő 4 napon naponta 40 mg dexamethason per os vagy iv., 28 naponta ismétlendő, szükség esetén maximum 6 alkalommal
Mellékhatás: myopathia, diabetes mellitus, fertőzéshajlam, gastrointestinalis vérzés, hypertonia
Gyógyulás kritériuma
A haemolysisre jellemző laboratóriumi eltérések megszűnése.
A Coombs-pozitivitás lymphomához társuló AIHA-ban perzisztálhat, primer AIHA esetén egyesek szerint a steroidkezelés a Coombs-próba negatívvá válásáig folytatandó.
Steroidkezelés az esetek kétharmadában jelentős javulást, egyötödében teljes gyógyulást eredményez.
2776 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám 2. Splenectomia
Indikáció:
− Folyamatos fenntartó steroidkezelést (> 15 mg/nap) igénylő betegek
− Steroidra egy hónapon belül nem reagáló, illetve korán relapsusba kerülő betegek
Hatásmechanizmus: autoantitest-termelés és phagocytosis csökkentése.
Izotóppal jelzett vörösvérsejtekkel végzett lép–máj felszíni detektálás nem ad felvilágosítást a splenectomia eredményére vonatkozóan. A műtét előtt legalább 2 héttel Pneumococcus, Meningococcus és Haemophilus influenzae elleni vakcináció, amely 5 évenként megismétlendő. Teljes vagy részleges remissio a splenectomia után a betegek kétharmadában következik be.
3. Immunszuppresszív gyógyszerek Indikáció:
− Steroidra és/vagy splenectomiára nem reagáló, illetve lépeltávolításra alkalmatlan betegek a) Rituximab (CD20 pozitív sejtek elleni antitest, ATC L01XX.
Hatásmechanizmus: A CD20 pozitív antitest-termelő lymphocyták eliminációja és az Fc receptor mediált fagocytosis gátlása.
Adagolás: hetente egy alkalommal 375 mg/m2, 4 héten át. A terápiás válasz a 100%-ot is megközelítheti, azonban a remisszió gyakran csak átmeneti.
Mellékhatás: Citokin felszabadulási szindróma, fehérje túlérzékenységi reakció, fertőzések, progresszív multifokális encephalopathia (PML). Hepatitis-B aktív fertőzés esetén adása ellenjavallt.
További vizsgálatok dönthetik el, hogy a Rituximab az immunsuppressiv szerek közül elsőként alkalmazandó-e. A készítmény jelenleg csak „off label” indikációval rendelhető.
A CLL és a CLL-t kísérő immunhaematológiai betegségek egyidejű kezelésére a leghatásosabbak a Rituximabot tartalmazó kombinációk
b) Cyclophosphamid: 60 mg/m2/nap per os vagy nagydózisú lökéskezelés Mellékhatás: karcinogenesis, mutasgenesis, csontvelő elégtelenség c) Azathioprin: 80 mg/m2/nap
Mellékhatás: csontvelő károsodás d) Cyclosporin A: 3–5 mg/tskg/nap
Mellékhatás: vesekárosodás, gyakori gyógyszerkölcsönhatások
A kezelés a kielégítő terápiás eredményig (maximum 6 hónapon át) folytatandó. Remissio esetén a szer lassú leépítése, hatástalanság esetén alternatív szer adása javasolt.
4. Egyéb, esetenként hatásos kezelési lehetőség a) Plazmacsere vagy -ferezis
b) Nagydózisú iv. immunglobulin-kezelés c) Danazol (nem virilizáló androgén) adása d) Léptáji besugárzás
III/2. Hideg autoantitestes AIHA kezelése
Hidegagglutinin okozta haemolysis idiopathiás formájában a kezelés indikációja:
1. Nem kompenzált, kifejezett haemolysis 2. A végtagok (ujjak) vasoocclusiv elváltozásai Ajánlott kezelés
a) Rituximab (első választandó szer) b) Cyclophosphamid: 60 mg/m2/nap
c) Plazmaferezis (súlyos mikrocirkulációs zavar esetén)
d) Steroid általában nem, de extrém nagy adagja olykor hatásos e) Transzfúzió (lásd 5.2.!)
A hagyományos kezelési eljárásokkal 16%-ban, a Rituximabbal 53%-ban érhető el terápiás válasz.
Tünetmentes hidegagglutinin betegségben szenvedők óvakodjanak a test, illetve a végtagok lehűlésétől.
18. szám EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 2777 A Mycoplasma, EBV, Chlamydia kiváltotta haemolysis az alapbetegség gyógyulásával kezelés nélkül 1–3 hét alatt megszűnik.
Lymphoproliferativ betegséghez társuló hideg haemolysis esetén az alapbetegség kezelendő.
5. Szupportív kezelés
− Transzfúzió
− Folsavpótlás 5.1. Meleg típusú AIHA
− A transzfúzió progrediáló haemolysis, vagy ha nincs megfelelő csontvelő működés, hiányzik a retikulocytosis, a hypoxiás tünetek megjelenése esetén nem halasztható. A Vérellátó Szolgálattal történő szoros együttműködés, a szoros observatio a szövődményeket az átlagos szintre csökkentheti.
− A transzfúzió szempontjából mindig az alloantitesteket kell figyelembe venni. Ha az autoantitestnek vércsoport-specificitása van, a beteg antigén konstellációja függvényében lehet figyelembe venni.
− Mindig Rh fenotípus azonos és Kell antigén tulajdonság figyelembe vételével történjen a vörösvérsejt készítmény kiválasztása.
Mosott, vörösvérsejt koncentrátum adása nem szükséges (a vörösvérsejt készítmények plazma/komplement tartalma elhanyagolható, 3 napos készítményben a komplement már inaktiválódik).
− Autotranszfúzió nem adható.
− FFP adása magas komplement tartalma miatt kerülendő, alvadási faktor készítménnyel kell helyettesíteni, ha szükséges.
− Thrombocytakészítmény csak fiziológiás sóoldatban reszuszpendálva ajánlott.
5.2. Hideg típusú AIHA
− A meleg típusú AIHA-nál leírtak az irányadók, azzal a megjegyzéssel, hogy a vérkészítményeket (és minden infúziós oldatot) 37oC-ra felmelegítve kell beadni.
− Mind a meleg, mind a hideg típusú AIHA-ban általános transzfúziós szabály: a lassú beadás. Folyamatos monitorozás mellett a szövődmények elkerülhetők.
− Haemolyticus krízisben az új irányelvek szerint, a súlyos, hypoxiás tüneteket okozó anaemiában az immunsuppressiv és az alapbetegség kezelése ill. ha gyógyszer a kóroki tényező, a gyógyszer elhagyása mellett kell a beteget transzfundálni választott és megfelelően kezelt vérkészítménnyel, amíg az alapbetegség kezelésének eredményeként meg nem szűnik a haemolysis.
− A veselaesio elkerülésére bő folyadékbevitel szükséges, diureticus kezelés mellett.
− Krónikus haemolysis esetén fólsavpótlás feltétlenül szükséges, napi 1–3 mg adagban.
IV. Rehabilitáció
V. Gondozás
Az autoimmun haemolytikus anaemiák jelentős aránya nem gyógyul meg a különböző kezelések hatására. A tünetmentessé válók közül relapsus előfordulhat. Ezért folyamatos ellenőrzésük szükséges, célszerűen a diagnózist és a kezeléseket végző hematológiai centrum/ decentrumban.
VI. Irodalomjegyzék
1. Autoimmune Hemolytic Anemia in Hoffman,s Hematology fourth edition, 2005
2. Acquired hemolytic anemia due to warm-reacting autoantibodies. Cryopathic hemolytic syndromes. In: Williams Hematology 6th Edition, 2001
3. Diehl, LF, Ketchum LH: Autoimmune disease and CLL. Semin Oncol 1998; 25: 80-97.
4. Meyer O, Stahl D, et al: Pulsed high-dose dexamethasone in chronic autoimmune haemolytic anaemia of warm type. Brit J Haematol 1997; 98: 860-868.
5. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT. et al: Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004;103: 2925-38.
2778 EGÉSZSÉGÜGYI KÖZLÖNY 18. szám 6. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, Beiske K, Hjorth-Hansen H, Ghanima W, Sorbo JH, Tjonnfjord GE: Primary chronic cold
agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006;91:460-6.
7. Cortes J, O,Brien S, Loscertales J. et a.: Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2001;92:2016-22,
8. D,Arena G, Laurenti L, Capalbo S, et al.: Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia. Am. J Hematol 2006; 81:598-602,
9. Ding W. Zent CS: Diagnosis and management of autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2007; 5:257-61.
10. Gertz M.A: Management of cold haemolytic syndrome. Br. J. Haematol. 2007;138: 422-29.
11. Hoffmann PC: Immune hemolytic anemia – Selected topics. In: Hematology 2006. American Society of Hematology Education Program Book, 2006, pp. 13-18.
12. King K.E, Ness PM: Treatment of autoimmune hemolytic anemia. Seminars in Hematology S.: Fludarabine-induced hemolytic anemia: successful treatment by rituximab. Hematol. J. 2004;5: 81-83.
13. Pignon JM, Poirson E, Rochant H: Danazol in autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 1993;83:343-345.
14. Robak T.: Monoclonal antibodies int he treatment of autoimmune cytopenias. Eur J Haematol 2004;72: 79-88.
15. Rosse W.F, Hillmen P, Schreiber AD: Immune-mediated hemolytic anemia. Hematology 2004. American Society of Hematology Education Program Book, 2004, pp. 48-61.
16. Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, Mourits-Andersen HT, Nielsen JL, Christensen BE. et al: Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk. Lymphoma 2006;47: 253-260.
17. Moyo VM, Smith D, Brodsky I. et a.: High-dose cyclophosphamide for refractory autoimmun hemolytic anemia. Blood 2002;100: 704-706,
18. Hoffer I, Vecsey Annamária: Autoimmun hemolítikus anémia (AIHA) Hatóanyagok, készítmények, terápia; Fókuszban az onkológia és onkohematológia 2006,400-413,
19. Garratty, G-Petz, LD: Approaches to selecting blood for transfusion to patients with autoimmune haemolytic anaemia.
Transfusion 2002;42. 1390-1392.
20. Lechner K, Jäger Ulrich: How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults.
Blood, 2010;116: 1831-1838.
A szakmai irányelv érvényessége: 2014. június 30.
A Nemzeti Erőforrás Minisztérium szakmai irányelve
a hematológiai betegségek korszerű kezeléséről – a myeloproliferativ betegségek diagnosztikája és korszerű kezelése
– Felnőttkori heveny leukémiák – Krónikus myeloid leukémia
– A myelodysplastikus szindróma (MDS) – Krónikus myelomonocytás leukaemia (CMMoL) – Polycythaemia vera (PV)
– Essentialis thrombocythaemia (ET)
Készítette: a Magyar Transzfúziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium és a Tudományos Társaság
FELNŐTTKORI HEVENY LEUKÉMIÁK