A Cowden kór ritka örökletes kórkép (az Amerikai Egyesült Államokban a gyakorisága 1:200.000). A betegség prevalenciájáról hazai adat nem áll rendelkezésre. A felismerést megnehezíti, hogy a klinikai kép rendkívül változatos, számos eltérés önmagában nem kórjelző, és az előtérben álló klinikai tünetektől függően a betegeket különböző szakterületeken kezelik. A klinikai diagnózis felállításához az Amerikai National Comprehensive Cancer Network feltételrendszere nyújt segítséget [85,86] (10. táblázat).
33
10. táblázat A Cowden kór diagnózisához használatos ajánlás Patológiai elváltozások
Felnőttkori Lhermitte-Duclos kór (kisagyi daganatok)
Mucocutan léziók
Nem malignus pajzsmirigy eltérések (adenoma, multinoduláris golyva)
Mentális retardáció (IQ 75)
Emésztőrendszer hamartomák
Fibrocisztás emlőbetegség
Lipomák
Fibromák
Vese és vizeletelvezető rendszer daganatok (leggyakrabban világossejtes veserák)
Vese és vizeletelvezető rendszer malformációk
Méh fibroidok
A betegség legfontosabb jellemzői: macrocephalia, multiplex hamartomák, bőrjelenségek, valamint rosszindulatú daganatok együttes előfordulása. Mucocutan bőrjelenségek a betegek 90-100%-ában, fibrocisztás emlő elváltozás az esetek 75%-ában, méh fibroidok és vastagbél hamartomatózus polypok az esetek mintegy 40 %-ában észlelhetők. Az endokrin rendszer betegségei közül a pajzsmirigy patológiás elváltozásai az esetek mintegy 50-65%-ában fordulnak elő (ezek többsége follikuláris pajzsmirigyrák). A Cowden kór klinikai diagnózisát támasztja alá, ha legalább 2 major eltérés észlelhető, vagy 1 major eltéréshez legalább 3 minor eltérés társul, vagy ha legalább 4 minor eltérés együttesen fordul elő (10. táblázat). Családi halmozódású esetekben akkor állapítható meg a betegség, ha a vizsgált egyénben legalább egy patológiai elváltozás észlelhető, vagy egy major eltérés fordul elő minor eltéréssel vagy anélkül, vagy ha két minor eltérés együttesen van jelen.
A Cowden kór klinikai képéhez hasonló, de azzal nem teljesen megegyező fenotípusú betegekben a Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindróma és a Proteus vagy Proteus-szindróma-szerű kórképeket értik. A Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindróma a Cowden kórhoz hasonló, de annál benignusabb autoszomális dominánsan öröklődő kórkép (BRRS-OMIM 153480). Jellemzői a Cowden kórhoz hasonló fejlődési rendellenességek (macrocephalia, fejlődés elmaradás), hamartomák (lipomatosis, haemangiomatosis) és bőrjelenségek (pl. glans penisen pigmentált maculák), azonban a Cowden kórtól eltérően a malignus daganatok kivételesen ritkák. A Proteus és
Proteus-szerű szindrómák heterogén kórképek. Jellemző elváltozások (macrocephalia, lipomatosis, érfejlődési rendellenességek, epidermoid és kötőszövet eredetű naevusok, hemihypertrophia) hasonlítanak a Cowden kórban és Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindrómában észlelt elváltozásokra, de a családi halmozódás ritka [86].
II.1.6.2. Genotípus-fenotípus összefüggések PTEN csírasejtes mutációkhoz társuló kórképekben
A Cowden és a fentebb részletezett Cowden-szerű kórképek közös vonása, hogy hátterükben a PTEN tumorszuppresszor gén mutáció azonosíthatóak. A PTEN gén (vagy MMAC1 gén vagy TEP1 gén a 10. kromoszóma hosszú karján, a 10q22-23 lókuszon helyezkedik el és egy 403 aminosavból álló fehérjét kódol, amely tirozin- és lipid-foszfatáz aktivitással rendelkezik [87,88]. A tirozin-foszfatáz működésért egy központi elhelyezkedésű mag régió felelős, míg egy hosszabb, mintegy 175 aminosavból álló szakasz az aktinnal szoros kölcsönhatásban álló fehérjével, a tenzinnel azonos szerkezetű. A gént e két jellegzetesség alapján nevezték el (PTEN = phosphatase and tensin homologue; foszfatáz és tenzin homológ). Betegség-okozó mutációk, a gén teljes területén, de leggyakrabban az 5., 7. és 8. exonokban igazolhatóak. A foszfatáz aktivitás szempontjából fontos fehérje-szakaszt az 5. exon kódolja és az összes mutáció csaknem 40%-a ezen az exonon található [89]. A Cowden kór diagnózisára javasolt klinikai feltételrendszer alkalmazása esetén a betegek 80%-ában mutatható ki betegség-okozó csírasejtes PTEN gén eltérés [90].
Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a Cowden kórra gyanús betegek genetikai vizsgálatát nem a javasolt klinikai feltételrendszerre alapozták, a betegség-okozó genetikai eltérések gyakoriságot 10-50%-osnak találták. Cowden kóros betegekben a PTEN gén 5’-végen észlelt mutációk általában súlyosabb klinikai megjelenéssel és több szerv érintettséggel társulnak [91].
Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindrómában a betegség-okozó csirasejtes PTEN gén mutációk gyakorisága 60%. Kimutatták, hogy Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindrómás betegekben a PTEN gén mutáció jelenléte esetén az emlő daganatok és a lipomatosis lényegesen gyakrabban fordulnak elő, mint azokban a betegekben, akik nem hordoznak mutációt [92]. Míg Cowden kórban és Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindrómában a PTEN gén mutációs spektruma megegyezik, Proteus szindrómában a mutációk a foszfatáz domént kódoló gén-szakasz helyett más gén-szakaszokon találhatók. Klinikailag nagyon fontos megfigyelés, hogy azokban a betegekben, akikben a Cowden kór és a Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindróma lehetősége felmerül, de a klinikai feltételrendszer alapján biztos diagnózis nem állapítható meg (Cowden kórt és Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindrómát átfedő kórképek), a PTEN gén mutációk gyakoriságát 92 %-osnak találták [91]. Ez arra utal, hogy a klinikai fenotípus egyes összetevőinek penetranciája, akár azonos mutáció esetén is, rendkívül eltérő lehet.
35 II.2. SPORADIKUS ENDOKRIN DAGANATOK II.2.1. Mellékvesekéreg-karcinóma
II.2.1.1. Definíció, gyakoriság
A mellékvesekéreg-karcinóma (ACC–adrenocortical cancer) egy, a mellékvese kéregállományából kiinduló ritka, kiemelten rosszindulatú, rossz prognózisú daganat [93].
Incidenciája 0,7-2,0/millió fő/év [93,94]. Leggyakrabban 40-50 éves kor körül manifesztálódik, de brazil populációban relatíve gyakori az öröklött TP53 mutáció okozta Li-Fraumeni szindrómához társuló gyermekkori ACC is [95]. Prognózisa rossz, az ötéves túlélés csupán 22-37% [96,97]. Az ACC szövettani diagnózisa is nehéz feladat. Az adrenokortikális eredet tisztázását (SF1 fehérje immunhisztokémiai vizsgálata) követően a dignitás megállapítása következik, melynek során a 9 különböző patomorfológiai tényező (köztük pl. nukleáris morfológiai elváltozások, mitózisok száma és típusai, daganat architektúrája, nekrózis jelenléte, tokot ill. véredényeket elérő infiltráció jelenlétének vizsgálatai) összetevőből álló ún. Weiss score meghatározása mellett a proliferáció immunhisztokémiai markereinek (elsősorban Ki67 index) vizsgálatára kerül sor [93,98]. A Ki67 index meghatározása kiemelt jelentőségű, ugyanis ez számít a legerősebb prognosztikai markernek.
A mellékvesekéreg-karcinóma leggyakrabban sporadikus előfordulású megbetegedés, melynek hátterében a Wnt/β-katenin útvonal fokozott aktivációja és az emelkedett IGF-2 szignalizáció a két leggyakoribb patogenetikai eltérés [93].
Nagyon ritka örökletes kórképekben pl. Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann és familiáris adenomatózus polipózis szindrómákban megfigyelhető kialakulása. A Li-Fraumeni szindróma autószómális domináns öröklődésmenetű, nagy penetranciájú tünetegyüttes, melynek a lágyrész- és oszteoszarkóma, emlőrák, központi idegrendszeri daganatok és leukémia mellet az ACC is egy manifesztációja [99–101]. A betegséget leggyakrabban a TP53 gén funkcióvesztését eredményező mutációi okozzák. A Beckwith-Wiedemann szindróma hátterében a fokozott IGF-2 szignalizáció áll. Klinikai jellemzői közé tartozik a hasfali defektusok, makroglosszia és számos daganat manifesztációja. A betegség hátterében az IGF-2-t kódoló kromoszómális régió genomiális imprintgjének zavara, gyakran paternális uniparentális diszómia található [102]. Az autoszómális domináns öröklődésmentű familiáris adenomatózus polipózis (FAP) leggyakrabban a vastagbél polipózisában manifesztálódik, de előfordulhat ACC is [103]. Hátterében az APC gén inaktiváló mutációi állnak. Ép formában az APC – együttesen más proteinekkel – a β-katenin ubiquitin-mediálta degradációját regulálja, hibás APC esetén a Wnt/β-katenin szignalizáció fokozódása vezet a daganatképződéshez [104].
Az újabb genetikai vizsgálatokkal, melyeket új generációs szekvenálással végeztek megerősítették a TP53, NF1, MEN1, CTNNB1, CDKN2A és RB1 gének mutációit [105,106], de ezek mellett, felvetették új gének (pl. ZNRF3) patogenetikai szerepét a Wnt/β-katenin útvonalhoz kapcsolódó daganatképződésben [106].
II.2.1.2. Molekuláris mechanizmusok ACC-ben
A Wnt/β-katenin útvonal konstitutív aktivitása a mellékvese adenómáinak és karcinómáinak gyakori jellemzője [93,107]. Ennek hátterében leggyakrabban a β-katenint kódoló gén (CTNNB1) aktiváló mutációi állnak, melynek következménye a Wnt stimulációtól független, konstitutív β-katenin szignalizáció. Ennek megfelelően, a fokozott nukleáris β-β-katenin expersszió rossz prognosztikai marker ACC-ben [108,109]. Az utóbbi időben néhány, a Wnt/β-katenin jelátvitelt gátló hatóanyag került fejlesztésre, melyek újabb farmakológiai lehetőségeket jelenthetnek ACC-ben is [110].
Az ACC-ben tapasztalható fokozott IGF-2 jelátvitel oka a 11p15 kromoszómarégió genomiális imprintgjének megváltozása – leggyakrabban paternális uniparentális diszómia formájában, melyet az ACC szövetek kétharmadában igazoltak [111]. ACC sejtvonalakon végzett kísérletek kimutatták, hogy az IGF jelátvitel gátlása önmagában és mitotánnal vagy mTOR inhibitor sirolimus-szal kombinálva a proliferáció gátlásán keresztül ígéretes antineoplasztikus potenciállal bírhat [112,113]. Ezen ígéretes in vitro eredményekkel ellentétben, a kismolekulájú IGF-1-receptor-gátló linsitinib egy friss klinikai vizsgálat tanúsága alapján hatástalannak bizonyult [114].
A nagy áteresztőképességű technikákkal végzett transzkripciós profil vizsgálatok a mellékvesekéreg daganaitainak molekuláris patogenezisének tisztázásában is fontos előrelépést jelentettek. De Reynies és munkatársai összesen 153 adrenokortikális daganat vizsgálatával számos génexpressziós különbséget írtak le adenómák és karcinómák között, valamint a karcinómákon belül – a transzkripciós profil alapján – a prognózis függvényében két csoportot definiáltak [115].
Giordano és munkatársainak munkája összesen 2875 gént azonosított, melyek megváltozott expressziót mutattak ACC-ben ACA-hoz és normál mellékvesekéreghez képest és igazolta de Reynies és kollégái észrevételét a génexpressziós mintázatban és klinikai prognózisban is különböző két ACC csoportról [116]. Munkacsoportunk teljes gén és miRNS expressziós profilt vizsgálva 6 olyan miRNS-t azonosított, mely megváltozott expressziót mutattak különböző mellékvesekéreg daganatokban [117], ami felvetette, hogy a szöveti miRNS expresszió mérése segíthet – nem egyértelmű hisztopatológiai lelet esetében – a dignitás meghatározásában [117].
Ezen nagy áteresztőképességű tanulmányok metaanalízise több, korábban nem tisztázott, jelentős patogenetikai útvonalat, így a sejtciklus, a reténsav jelátvitel, a komplemenrendszer és az antigén prezentáció megváltozott működését írta le [118].
37