Az apoE szerepe az Alzheimer-kór kialakulásában

Az apoE az egyik legfontosabb koleszterin-szállító protein (Brown és Goldstein 1986). A KIR-ben az apoE-t elsısorban az asztrociták és makrofágok szintetizálják, melyet a neuronok LDL receptoraik segítségével felvesznek, és a szinaptikus végzıdésekben halmoznak fel (Boyles és mtsai 1985; Pitas és mtsai 1981, 1987b). Az apoE KIR-i funkciója rendkívül összetett: szerepe van a KIR fejlıdésében, érésében, az öregedés folyamatában, a szinaptikus integritás fenntartásában, a neuronális citoszkeleton stabilizálásában, az intracelluláris Ca²⁺ szintek szabályozásában, az interneuronális kapcsolatok regulációjában, az extracelluláris mátrix felépítésében, a koleszterin KIR-en belüli redisztribúciójában, valamint neurotróf és szinaptotróf hatása révén a neuronális regenerációs folyamatokban (Mahley 1988; Handelmann és mtsai 1992;

Poirier és mtsai 1993, 2000; Nathan és mtsai 1994; Masliah és mtsai 1995, 1996).

Az apoE gén a 19-es kromoszóma hosszú karján helyezkedik el (Lin-Lee és mtsai 1985).

A 34 kDa súlyú proteinnek három izoformája ismert (E2, E3, E4), melyeket egyetlen lokuszon elhelyezkedı kodomináns módon öröklıdı, három különbözı allél határoz meg (E2, E3, E4) (Zannis és Breslow 1981). A három izoforma a 112-es és 158-as pozícióban elhelyezkedı aminosavak tekintetében tér el egymástól: E3-nál a 112-es helyen cisztein található, a 158-on pedig arginin, az E2 esetében mindkét pozícióban cisztein, az E4 molekulában pedig arginin található (Mahley 1988; Han és mtsai 2003). Ez az aminosav csere az oka, hogy az apoE4-es molekula nem képes intra- és intermolekuláris diszulfid kereszthidak kialakítására (Selkoe és Lansbury 1999). Az egyes izoformák eltérı fiziko-kémiai tulajdonságai eltérı hatásokat is okoznak. Igazolást nyert például, hogy különbözı hatásfokkal képesek fokozni a neuritok növekedését a következı sorrendben: E2 > E3 > E4 (Nathan és mtsai 1994).

Polimorf génvariánsai közül az E4-es allél, 1993 óta, mint rizikótényezı ismert az AK kialakulása szempontjából (Strittmatter és mtsai 1993). Az E4 allél a késıi kezdető familáris esetek 65%-ában, a sporadikus formák 50%-ában fordul elı a vizsgált populációktól függıen (Saunders és mtsai 1993, 2000; Roses és mtsai 1995; Kálmán és mtsai 1996a,b, 1997, 1998, 2003; McConathy és mtsai 1997). Az E4 allélt hordozó személyeknek tehát nagyobb esélyük van arra, hogy AK alakuljon ki náluk, de a kockázat növekedése mellett korábban is beindul náluk a neurodegeneratív folyamat, mint az E3 allélt hordozóknál (Mahley és mtsai 2006a,b). Továbbá, a demencia foka is súlyosabb az E4 allélt hordozók esetében. Ezt azzal a neuropatológiai megfigyeléssel hozzák kapcsolatba, hogy az E4 allélt hordozó AK-os betegek agya több BAP-ot tartalmaz (Schmechel és mtsai 1993; Gomez-Ramos és mtsai 2001). Az E2-es allél öröklése pedig ellentétes hatású, hiszen védıtényezınek bizonyul az AK kialakulása szempontjából. Ma már arra is vannak adatok, hogy az apoE polimorfizmus egészséges személyek esetében is befolyásolja a kognitív mnesztikus folyamatokat, mivel az E4 allél hordozók vizuokonstruktív kapacitása, tanulása gyengébb, mint a más allélt hordozó személyeké (Caselli és mtsai 2004).

Az apoE allélok megoszlása nagyon heterogén a különbözı normál és AK populációk, etnikumok esetében, bizonyos kluszterek azonban egyértelmően megállapíthatóak (Hallman és mtsai 1991; Schmitt és Estus 2004). Egyes ázsiai népcsoportoknál (kínai, japán) a legalacsonyabb az E4 allél elıfordulása (Hu és mtsai 2000), és ez összefüggésben lehet azzal, hogy náluk az AK ritkábban fordul elı, és az E4 allél öröklése kevésbé jelent rizikót az AK kialakulása szempontjából (Schmitt és Estus 2004). Más ázsiai országok (India, Indonézia egyes népcsoportjai) az európai, kaukázusi apoE allél gyakorisági mintázatot mutatnak (Hallman és mtsai 1991). A magyarokat összehasonlítva más európai népcsoportokkal, Hallman és mtsai (1991) munkája szerint a finnekkel közös kluszterbe kerülünk. Ezek az adatok a közös finnugor történeti, nyelvészeti és genetikai eredetet (indo-európai) támasztják alá, habár számos ellentmondás is ismert ezzel kapcsolatosan (Ruhlen 1987; Harding és Sokal 1988). Vizsgálataink

________________________________________________________________________________________________________

egyik fontos célkitőzése volt ezért a magyarországi AK és KT populációk genetikai rizikóinak feltérképezése.

Annak ellenére, hogy az E4 allélt már közel 10 éve ismerik az AK rizikógénjeként, még mindig nem tudjuk pontosan, hogy hogyan is fejti ki ezt a hatását a KIR-ben (Kálmán és Janka 1996a; Kálmán és Janka 2005a; Palotás és Kálmán 2006). A E4 allél hordozóknál fokozott BAP lerakódást, csökkent BAP lebontást és csökkent neuronális javító mechanizmusokat találtak (Weisgraber és Mahley 1996), de arra is vannak bizonyítékok, hogy közvetlenül a koleszterin anyagcserére kifejtett hatása révén fokozza az AK kialakulásának rizikóját. Az apoE4 allél öröklése magasabb szérum koleszterin szintekkel jár, valamint ahogy korábban is említettük, ez az izoforma kevésbé képes a molekula eltávolítására a neuronokból (ezt a ciszteinek hiányára vezetik vissza a 112 és 158-as pozíciókban), (Sing és Davignon 1985; Michikawa és mtsai 2000).

Az E4 allél hordozók fokozott AK rizikója tehát magyarázható a kombinált koleszterin-amiloid hipotézis alapján, hiszen a membránok koleszterin tartalmának elégtelen eltávolítása, az APP-t kóros helyen hasító béta és gamma szekretáz aktivitás irányába tolja el az APP metabolizmus törékeny egyensúlyát.

Másrészt arra is vannak adatok, hogy az apoE molekula BAP eltakarítóként is mőködik, mivel ha a toxikus peptidet megköti az extracelluláris térben, receptora, az LDL receptor segítségével képes internalizálni azt az endoszomális-lizoszomális rendszer irányába (Beffert és Poirier 1996; Bales és mtsai 1997). Az a tulajdonsága, hogy nem csak a fibrilláris, hanem a szolubilis BAP formákat is megköti, arra utal, hogy fiziológiás funkciói közé tartozhat a BAP szállítás a likvor irányában (Russo és mtsai 1998). Nem meglepı, hogy a molekula ezen funkciója is izoform specifikus, csak éppen a neurotróf hatással ellentétes sorrendben, azaz: E2 >

E3 > E4 (Raber és mtsai 2004). Az E4-es forma gyengébb teljesítményéért szerkezeti sajátosságait, azaz a diszulfid hidak hiányát teszik felelıssé (Nathan és mtsai 1994).

Feltételezhetı, hogy az AK-os betegek agyában, ha túl sok BAP keletkezik, akkor már bármelyik izoformáról is van szó, nem bír megbírkózni ”takarítói” feladataival, és az el nem szállított BAP-ApoE extracelluláris komplexek formájában rakódik le, amely a plakkok képzıdésének magja lehet (Palotás és Kálmán 2006).

Az apoE nem csak a BAP-ot, hanem az AK másik neuropatológiai sajátosságát, a tau proteint (az NFF-ok építıköve hiperfoszforilált állapotban) is képes megkötni, és ezzel megakadályozza annak hiperfoszforilációját (Mahley és mtsai 2006b). Ha ez a szerepe elégtelen, a tau fehérje kóros polimerizációjához jöhet létre (Han és mtsai 1994). Ebben az esetben is az E4-es izoforma bizonyul legkevésbé hatékony védı tényezınek (Russo és mtsai 1998).