Az agyi koleszterin metabolizmus

Agyunk tartalmazza a legtöbb koleszterint szervezetünkben. Ha a szintézis arányait tekintjük, az összes koleszterin készlet 3%-át termeli, így csak 2%-kal marad el a máj szintetizáló kapacitásától (Dietschy és Turley 2001). A koleszterin féléletideje 170 nap agyunkban. Ez a molekula a KIR-ben szerepet játszik a sejtmembránok fluiditásának regulációjában, befolyásolva a neuron és glia specifikus szignalizációs és transzport folyamatokat (Simons és Ikonen 1997;

Puri és mtsai 1999; Sing és mtsai 1999; Suzuki 2002). Ha a sejtmembrán koleszterin tartalma emelkedik, annak rigiditása fokozódik, permeabilitása pedig csökken a vízoldékony molekulák számára (Kálmán és mtsai 1994). Ennek megfelelıen a koleszterin részt vesz a neurotranszmitterek, receptoraik és transzportereik mőködésének szabályozásában. Hatását kimutatták a kolinerg, GABA-erg, szerotoninerg és excitatoros neurotranszmisszió esetében (Koudinov és Koudinova 2005).

A koleszterin részt vesz továbbá a membrán kompartmentumok kialakításában is. Vannak olyan speciális szfingolipid és koleszterin tartalmú lipid domének, raftok, melyeknek a membrán integráns fehérjék összekapcsolásában (5. ábra), vagy éppen elkülönítésében van szerepük (Brugger és mtsai 2000, Cremesti és mtsai 2002). A raftokat 50 nm nagyságú, az exoplazmatikus membrán rétegben úszó rendezett folyadékkristály állapotú, speciális összetételő membrán-fehérje szigetek alkotják (Edidin 2003). A spontán összekapcsolódott szfingolipid molekulák

szénhidrát láncai közé beékelıdı koleszterin molekulák rendezett folyadék fázisokat hozva létre tömörítik a membránt, befolyásolják az idegi membránok polaritását, a szignalizációs folyamatokat, módosítják a membrán integráns fehérjék funkcionális állapotát (Sankaram és Thompson 1990; Smart és mtsai 1999; Escriba 2006). A koleszterin tehát a lipid raftok alkotórészeként mikrokörnyezetet biztosít a membrán integráns fehérjéknek (így például az APP-nek is), mivel funkcionális állapotban tartja ıket a membránokban, vagy éppen módosítja azok funkcióit (Simons és Toomre 2000). Ha a neuronális membránok folyékony mozaik modelljében gondolkodunk, nem csak a horizontális kompartmentalizáció, hanem a sejtmembránok kettıs, cito- és exoplazmatikus rétegének koleszterintartalma is meghatározó jelentıségő a neuronális mőködés szempontjából, és a korral is változik. Fiatalkorban mindkét membrán oldal koleszterintartalma alacsony; késıbb a koleszterin egyre jobban az exoplazmatikus oldalon halmozódik fel. Ha az AK amiloid hipotézisét tekintjük, beláthatjuk, hogy ez a folyamat is amiloidogén, azaz a BAP felhalmozódását segíti elı (Koudinov és Koudinova 2005). Ennek megfelelıen nem meglepı tehát, hogy a poszt mortem vizsgálatok adatai szerint az AK-os betegek agya több koleszterint tartalmaz (Sparks 1997) és mennyisége pozitívan korrelál a hippokampális BAP szintekkel (Simons és Ehehalt 2002).

5. ábra A sejtmembrán koleszterin tartalmának változása befolyásolja az APP kompartmentalizációját és metabolikus sorsát. A két lehetséges metabolikus út vetélkedik a membrán APP készleteiért. A membrán koleszterin tartalmának növekedése a kóros béta és gamma szekretáz hasítását segíti, csökkentése pedig a normál, szolubilis, nem amiloidogén APP fragmentumok kialakulásának kedvez az alfa szekretáz hatása révén.

Arra is vannak adatok, hogy a koleszterin közvetlenül képes kötésbe lépni az APP molekulával (Koudinov és Koudinova 2005). Yao és Papadopoulos (2002) bizonyította, hogy a koleszterin az APP alfa szekretáz hasító helyéhez kötıdik, gátolva annak mőködését. Másrészt, a koleszterin-BAP interakció fokozza az ún. amiloid mag-aggregátumok képzıdését, mely a SzP-ok kezdeti stádiumának felel meg (Mizuno és mtsai 1999). A koleszterin nem csak az APP

________________________________________________________________________________________________________

molekulával léphet kölcsönhatásba, hanem expressziójának regulációját (Kálmán és mtsai 2001;

Bjelik és mtsai 2006a) és a poszt-transzlációs processzingjében részt vevı enzimek mőködését is képes befolyásolni (5. ábra). Magas koleszterin szint gátolja az alfa szekretáz enzim mőködését és ez a hatás statin kezeléssel kivédhetı (Simons és mtsai 1998; Frears és mtsai 1999; Fassbender és mtsai 2001). A koleszterin szint csökkentése gátolja az APP endocitózisát is és így nagyobb eséllyel bontódhat el ez a fehérje a sejtmembrán alfa szekretázai révén (Racchi és mtsai 1997).

A koleszterin fontos kiinduló molekulája a neuroszteroidok szintézisének is (Kabara 1973). A gliasejtek közül pedig különösen az oligodendrocitákban található nagy mennyiségben, hiszen az általuk képzett mielin hüvely fı építıköve (Morell és Jurevics 1996).

6. ábra A koleszterin eltávolításának lehetséges útjai a központi idegrendszerben. Az agyi koleszterin helyileg, de novo szintetizálódik acetil-CoA-ból. A felesleges koleszterin többségét a CYP46 enzim vízoldékony 24SOH koleszterinné alakítja, amely vízoldékonyságánál fogva képes átjutni a vér-agy gáton. A véráramba kerülve a máj felveszi, és epesavakkal kiürül.

Az agyi lipid anyagcsere sajátossága, hogy ép vér-agy gát esetén nem képes az enterálisan felszívódó koleszterin és a transzportjában szerepet játszó lipoprotein partikulumok felvételére (Dietschy és Turley 2001; Roheim és mtsai 1979). Helyette acetil-koenzim A-ból kiinduló de novo koleszterin szintézis történik mind a neuronokban, mind a gliasejtekben, melynek kulcsenzime hasonlóan a parenchimás szervekhez, a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzim-A reduktáz (HMG-CoA). Annak ellenére, hogy az LDL és HDL partikulumok nem jutnak át a vér-agy gáton, fı koleszterin szállító komponenseik az apolipoprotein molekulák bizonyos formái (apoAI, apoAIV, apoB100, ApoD, apoE) jelen vannak, és igen fontos szerepet játszanak a KIR-en belüli koleszterin transzportban és újrahasznosításban (6. ábra) (Pitas és mtsai 1987; Császár és mtsai 1997; Ladu és mtsai 2000; Kálmán és Janka 2005a). A likvorban az apoE és apoAI fordul elı HDL-re emlékeztetı partikulumok formájában (6. ábra). Az ApoB100 csak igen kis mennyiségben mutatható ki az agyvízben (Roheim és mtsai 1979). Ennek ellenére központi idegrendszeri szintézise folyik és kóros esetekben, mint pl. AK, az apoE mellett a SzP-ok komponense.

Ma már ismert, hogy a lipoproteinek egyik legfontosabb KIR-i funkciója a koleszterin redisztribúciója (7. ábra). Az apoE molekulát kötı LDL és lipoprotein receptor protein-related protein (LRP) receptorok szinte mindenütt kimutathatóak a KIR-ben, funkciójuk azonban sok esetben nem tisztázott (Mahley 1988). Az azonban bizonyított, hogy mindkettı képes az apoE és BAP felvételére is. Idegi sérülés esetén mind az apoE, mind receptorainak expressziója fokozódik a neuronokban és gliasejtekben, ezért feltételezik, hogy a lipoproteineknek szerepe lehet a neuronális regenerációs folyamatokban. Kimutatták, hogy neuronális degeneráció esetén az asztroglia sejtek fagocitálják a membrán törmeléket is, és újrahasznosítják. A membránokból származó koleszterint a gliasejtek az acetil-koenzim-A koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) enzim segítségével koleszterin észterek formájában tárolhatják, vagy a szabad koleszterint apoE kötésben HDL partikulumok formájában rendelkezésére bocsájtják a neuronoknak, melyek LDL receptoraik segítségével képesek felvenni és újrahasznosítani a neuronális növekedés és regenerációs folyamatok során (7. ábra). Az ApoE izoformák (E2, E3, E4) koleszterin kötı kapacitása eltérı. Az E4-es izoforma a legkevésbé hatékony a koleszterin szállításában (ezt a hátrányt a 112-es és 158-as pozíciókban levı cisztein aminosavak hiányára vezetik vissza) (Zannis és Breslow 1981). A szállítási deficit a membránok koleszterin tartalmának emelkedését okozhatja, ezért nem meglepı, hogy a neuronális regeneráció szempontjából is az E4-es allélt hordozó személyek mutatják a legrosszabb teljesítményt.

7. ábra A neurogliális interakció révén a koleszterin újrahasznosul a központi idegrendszerben. A neurodegeneratív folyamat során az asztrociták fagocitálják az elpusztult sejtek törmelékét. A sejtmembránokból felszabaduló koleszterint az acetil koenzim A aciltranszferáz (ACAT) észterifikált koleszterinné alakítja, és raktározódhat.

A szabad koleszterint az apolipoprotein E (apoE) molekulák a HDL partikulumokba építik, és az asztrogliák szekretálják. A felszabadult HDL-t a neuronok LDL receptoraik segítségével internalizálják és építıköveire bontják. A felvett koleszterint egyrészt újrahasznosítják az axonok és a dendritek növekedésekor, másrészt az ACAT enzim révén észterifikált formában tárolhatják intracellulárisan.

Nem csak a koleszterin szintézise, hanem lebontása és eltávolítása is eltér a többi szervtıl és ennek oka a KIR esetében a vér-agy gát tulajdonságaiban keresendı (Kálmán és mtsai 1992) (6. ábra). Agyunkból a koleszterint ép vér-agy gát esetén nem képesek a lipoprotein molekulák átjuttatni, így eltávolítani. A CYP46-os enzim a koleszterint vízoldékony 24S-OH koleszterinné

________________________________________________________________________________________________________

alakítja agyunkban (Bjorkhem és mtsai 1997; Lund és mtsai 1999). Ez a szterol, melyet agy specifikus volta miatt cerebroszterolnak is hívnak, már vízoldékonysága miatt átjut a vér-agy gáton és bekerül a keringésbe (Bjorkhem és mtsai 1998). Az enzim szérum szintjének változásait a vérben és likvorban diagnosztikusnak tartják az AK szempontjából (Papassotiropoulos és mtsai 2000, 2002). Az AK-os betegek agyában csökkent szintek mutathatók ki immunhisztokémiával a neuronokban, az AK specifikusan érintett agyterületeken, a gliasejtekben pedig kóros mértékő indukciója jellemzı (Bogdanovic és mtsai 2001). Az AK-ban kimutatható csökkent agyi CYP46A1 aktivitás a membránok koleszterin tartalmának emelkedéséhez és az APP fehérjének a koleszterin gazdag lipid raftokban történı felhalmozásához és következményes béta és gamma szekretáz aktivitásának fokozódásához, azaz BAP kialakulásához vezethet. Az AK-ban kimutatható csökkent CYP46 aktivitás tehát amiloidogén lehet. Másrészt a CYP46 2-es intronjának T/C polimorfizmusa újabban felismert rizikógén az AK kialakulása szempontjából (Desai és mtsai 2002; Kolsch és mtsai 2002; Juhász és mtsai 2005b). A TT homozigóta hordozó AK betegek agyában nagyobb az amiloid depozitumok mennyisége, csökken az enzim aktivitása, és így több koleszterin halmozódik fel a betegek agyában, elısegítve az amiloid kaszkád kóros folyamatát, a már korábban említett módon (Wolozin 2003).

A koleszterint azonban nem lehet szervezetünk és agyunk ”mérgének” kikiáltani.

Láthatjuk, hogy alapvetı építıkı és fontos metabolikus anyag, mely nélkülözhetetlen idegrendszerünk mőködéséhez (Koudinov és Koudinova 2005). Mind többlete, mind hiánya káros lehet, mivel metabolizmusának egyensúlya törékeny. Ha mennyisége hirtelen csökken a sejtmembránban, sejthalált okozhat. Az in vitro kísérletes adatok szerint, ha a membránok koleszterol tartalma 40 mol% alá esik, a sejtfunkciók mőködéséhez elengedhetelen membrán mikrodomének összeszerelése leáll (Hailstones és mtsai 1998).