A metabolizmus ismeretének alkalmazása a hatóanyag-tervezésben

Felmerülhet a kérdés, hogy miért foglalkozunk ilyen terjedelemben a gyógyszer-metabolizmussal. A vizsgált hatóanyagok felszívódásánál, ürülésénél rövid idő alatt kiderülnek azok az anomáliák, amelyek miatt a vegyület nem használható (pl. egyáltalán nem szívódik fel, vagy nagy mértékben kumulálódhat a szervezetben). Gyakran a vizsgált vegyületről kiderül, hogy a metabolizmus során keletkezik olyan anyag, amely toxikus lehet, vagy esetleg a metabolizmus során keletkező származék jobban alkalmazható gyógyszernek, mint maga a vizsgált anyag.

A gyógyszerkutatás mai modern elvei szerint minden hatóanyag metabolizmusát különböző állatfajokon kell megvizsgálni. A metabolitok döntő részét izolálják. Az izolált metabolitokat vizsgálható mennyiségben elő kell állítani (szintetizálni), és ezekkel az anyagokkal a toxikológiai és egyéb, az adott esetben fontosnak tartott vizsgálatot kell elvégezni. A metabolitokkal végzett kémiai és biológiai munka sokszor nagyobb volumenű, mint az alapvegyületnél befektetet energia.

A xenobiotikumok (szervezetben nem képződő vegyületek) metabolizmusának megismerése nagyban hozzájárult a „pro-drug”-ok (előgyógyszerek) és a „soft drug”-ok (lágy gyógyszerek) kidolgozásához.

8.6.1. Pro-drug gyógyszerek

8.6.1.1. ábra: Példák pro-drug aktív anyaggá történő átalakulására

A gyógyszer – drug – a bejuttatható gyógyszerforma, ami a hatóanyagot – farmakont – tartalmazza. Ezen meggondolás után talán helyesebb lenne a pro-drug kifejezés helyett a profarmakon kifejezést használni. Profarmakonoknak nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek a szervezetbe juttatáskor inaktívak, de a szervezetben a metabolizmus során a hatás kifejtésének helyén aktív, hatékony molekulává alakulnak át.

A pro-drugot akkor alkalmazzák, ha a hatóanyag felszívódási, illetve eloszlási viszonyai nem megfelelőek.

Az ampicillin (antibiotikum, 8.6.1.1. ábra) viszonylag poláros, ezért a szervezetben nehezen moz-gó antibiotikum. A C3 pozícióhoz kapcsolódó karboxilcsoport megfelelő észteresítésével a vegyület lipofilitása növelhető, így a baktériumok sejtmembránján átdiffundálva könnyebben bejut a baktérium-sejtbe. Az így előállított vegyület a pivampicillin (ami inaktív), csak a baktériumsejtben aktiválódik.

Másik példa a profarmakon alkalmazására az azathioprine (8.6.1.1. ábra). Az azathioprine immunszupresszáns gyógyszer, amit szervátültetéseknél az immunrendszer működésének elnyomására – a transzplantált szerv kilökődésének megakadályozásra – használnak. Először a 6-merkaptopurint használták, de toxicitása miatt nem vált be. A később előállított azathioprine-ről kiderült, hogy tulajdonképpen a 6-merkatopurin profarmakonja. A hatóanyag enzimes redukcióval szabadul fel folyamatosan. A folyamatos felszabadulás miatt biztosítható az állandó terápiás koncentráció.

A rákellenes szerek kutatásánál vizsgálnak olyan vegyületeket, amelyeknek az egészséges szövetekben az aktivitása minimális, esetleg nulla. A rákos szövetek megváltozott enzimrendszere a pro-drugból felszabadítja az aktív anyagot és az a hatását csak a rákos szövetekben fejti ki. lényegében nem befolyásolják, de a beépített csoporton keresztül a metabolizmus felgyorsul, és így a szövetekben nem alakulhat ki toxikus koncentráció.

Például az életmentés miatt adott nagydózisú gyógyszer a beteget megmenti, a szervezet egyen-súlya helyreáll, ezután nincs szükség rá. Hagyományos gyógyszer esetén a beadott anyag lassan bom-lik le, és így érvényesülhetnek a mellékhatások. Lágy gyógyszerek esetén a maradék gyorsan lebom-lik, így a nem kívánt hatások elmaradhatnak.

Fontos tisztázni a különbséget a lágy gyógyszerek és a pro-drugok között. A lágy gyógyszerek lehetnek szerkezeti analógok vagy származékok, mint például észterek. A döntő sajátság itt az, hogy ezek a módosított formák, vagyis a lágy gyógyszerek önmagukban aktívak. Ezzel ellentétben a pro-drugok olyan labilis módosításokat tartalmaznak, melyek a molekulát először inaktívvá teszik. Tehát a pro-drug az aktív anyag átmeneti szállítási formája, mely csak akkor eredményez aktivitást, amikor in vivo átalakítás történik, ami az aktív vegyület felszabadulását eredményezi.

A lágy gyógyszerek tehát biológiailag aktív anyagok, melyeket úgy tervezünk, hogy metaboliz-musuk előre „megjósolható” legyen. Egy metabolikusan labilis tulajdonságot a gyógyszermolekulába tervezetten beépítve lehetővé válik, hogy megtervezzük és megjósoljuk a fő metabolikus utat úgy, hogy toxikus, aktív vagy nagy energiájú intermedierek ne keletkezzenek. A lágy gyógyszertervezés egyik fő célja, hogy elválassza a kívánt terápiás aktivitást a nem kívánt toxikus mellékhatásoktól.

A TI (terápiás index) kifejezi a szelektivitás fokát vagy a biztonsági ráhagyást a gyógyszer aktivitása és toxicitása között. Kívánatos olyan lágy gyógyszereket tervezni, amelyek hidrolitikus enzimrendszerek aktivitásának vannak kitéve, elkerülve az oxidatív lebontást, ugyanis az oxidatív reakciókban keletkeznek a toxikusabb vegyületek (epoxid, N-oxid stb.). A klasszikus gyógyszerterve-zők kísérletet tesznek arra, hogy olyan gyógyszert találjanak, amely a maximális farmakológiai hatást váltja ki. Rendszerint a gyógyszer aktivitása és toxicitása arányosan nő, így a TI nem változik. Azon-ban a lágy gyógyszertervezés elméletének megfelelően kívánatosabb, hogy a TI-t a tervezett toxicitás csökkentése által növeljük meg.

A fenti meggondolást a következő példák szemléltetik (8.6.2.1. ábra).

8.6.2.1. ábra: Példák lágy gyógyszerekre

A lágy analógok legegyszerűbb példája a cetilpiridinium-klorid, amely ismert mikrobaellenes hatóanyag. Kvaterner bioizoszter analógja az észter-típusú vegyület. Az izoszter oldalláncok miatt nagyon hasonlóak a fizikai tulajdonságai, mint például a kritikus micella-koncentrációk. Mindkét vegyületnek van mikrobaellenes aktivitása. Az észter-típusú vegyület hidrolitikus hasadással könnyen tud dezaktiválódni. Ennek eredményeképpen az észter toxicitása negyvenszer kisebb, mint a cetilpiridinium-kloridé.

Fiktív metabolitokból kiindulva is lehet lágy gyógyszert is tervezni (8.6.2.1. ábra alsó része).

Például az atropinból semmilyen kimutatható mennyiségben nem keletkezik fiktív metabolit, bár a megfelelő aldehidet (az ábrán nem tüntettük fel) nyulakban izolálták. Mindazonáltal a fiktív metabolit jó kiindulási vegyület, mert gyakorlatilag mentes az antikolinerg – az egyik nem kívánt – aktivitástól.

Észterei hatásos antikolinerg szernek bizonyultak, de csak rövid ideig hatottak mint pupillatágítók, mert a szembe juttatva könnyen elhidrolizáltak a megfelelő hatástalan, fiktív atropin-metabolittá.

A meggondolások logikus alkalmazásával megvan a remény arra, hogy a terápiában jobban alkalmazható farmakonokat szintetizáljanak.

Irodalom

1. Clarke, C. A., Evans, D. A. P., Harris, R., McConnell, C., Woodrow, J. C.: Quart. J. Med. 37, 146, (1968).

2. Tőke, L., Szeghy, L. (szerkesztők): Gyógyszerkémia I, II, Tankönyvkiadó, Budapest, 1992.