A gyógyszerfelszívódás helyei

A gyógyszeradagolási lehetőségeknél (3. fejezet) már röviden említettük az egyes helyekről történő felszívódás lehetőségeit. A gyógyszerek zömét szájon keresztül a tápcsatornába juttatjuk (6.3.1 ábra), és a hatóanyagok a tápcsatorna valamelyik szakaszából szívódnak fel.

6.3.1. ábra: A tápcsatorna vázlata

A szájból történő felszívódás annak ellenére, hogy a felszívódásra alkalmas terület viszonylag kicsi, mégis jelentős lehet. A szájüreg vérellátása bőséges és a hámréteg (epithelium) sejtjei a felszí-vódásra alkalmasak.

A szájüreg pH-ja közel neutrális (pH 6), ahol az enyhén bázikus elektrolitok jelentős százaléka disszociálatlan, így ezek lipoid–víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak a szájüregből.

Például a nikotin, amely gyenge bázis (pKd  8,5), négyszer gyorsabban szívódik fel a szájüregből, mint a gyomor-bél traktusból, ahol a pH 1,0–5,0 között van, tehát a nikotin zöme ionizált (protonált).

A szájban a nikotin fele ionizálatlan, vagyis jól áthatol a nyálkahártya-membránon. A pöfékelő dohányos nikotinadagja ennél fogva a szájüregből is jól biztosított.

A szilárd gyógyszerformák általában rövid ideig tartózkodnak a szájüregben ahhoz, hogy felszívódjanak, de ha a tablettát a nyelv alatt (sublingualisan) tartják vagy lenyelés nélkül szopogatják, a felszívódás teljessé tehető. Így alkalmazzák például a szívkoszorúér-tágító nitroglicerin-tartalmú gyógyszert. A nitroglicerin-tablettát azért előnyös sublingualisan alkalmazni, mert így egyrészt gyors hatást érhetünk el, másrészt elkerüljük a hatóanyag intenzív lebomlását a májban. A szájüregből felszívódó gyógyszer ugyanis azonnal a szisztémás keringésbe jut, nem úgy, mintha a bélből szívódna fel, amikor a májkapu éren keresztül először a májba kerül, ahol jelentős hányada metabolizálódhat, mielőtt még eljuthatna a hatás helyére. Az utóbbi folyamatot nevezzük „first pass” metabolizmusnak.

A gyógyszerek felszívódása a gyomorból intenzív. A gyomor felszíne, bő vérellátása jó feltétele-ket teremt a gyógyszerek felszívódására. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1–2) miatt azonban a bá-zikus gyógyszerek (a gyógyszerek zöme bábá-zikus karakterű) ionizálódnak a gyomorban, így csökken a lipoid–víz megoszlási hányadosuk. Emiatt a bázikus vegyületek nem szívódnak fel a gyomorból, a felszívódáshoz a béltraktusba kell eljutniuk. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy meddig marad a gyógyszer a gyomorban. Ez nem közömbös a bázikus jellegű gyógyszerek hatáskezdete szem-pontjából.

A gyomor mozgását több tényező befolyásolja (a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, testhelyzet, pszichés állapot). A gyomor legintenzívebb összehúzódásai éppen az éhség idején vannak.

Csökkenti a motilitást például a jóllakottság, a fekvő helyzet. Nem utolsó sorban azonban fontos a gyomor egyedi anatómiai variációja. A gyomorsüllyedés például szintén befolyásolhatja a gyomor fo-lyamatos kiürülését. Nem mindegy tehát, hogy az orvos milyen utasítást ad a gyógyszer bevételére (ét-kezés előtt vagy után bevenni).

Figyelembe veendő, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt, ezért a savra érzékeny vagy a gyomor falát izgató gyógyszereket étkezés után ajánlatos bevenni. A savas karakterű gyógyszerek az ismertetett mechanizmusok révén jól felszívódnak a gyomorból.

A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor ürege (pH 1–2) és a gyomor falát ellátó vérpálya (pH 7,4) közötti biológiai membrán ekkora pH-különbséget határol el egymástól. Ennek az a követ-kezménye, hogy vérből a lipoidoldékony nem ionizált bázikus molekulák bejutnak a gyomortérbe, ahol ionizálódnak, és emiatt számukra visszafelé már átjárhatatlan a membrán. Ez a mechanizmus addig folyik, míg az ionizálatlan molekulák töménysége a membrán mindkét oldalán egyenlő nem lesz. Véghelyzetben a gyomorban a vérét akár 40-szer meghaladó gyógyszer-koncentráció jöhet létre a folyamat következtében. Ezt a felhalmozási folyamatot „ion trapping” mechanizmusnak nevezi az angol nyelvű nemzetközi irodalom. Ez a mechanizmus különösen szemléletes a gyógyszerek intra-vénás beadása után. Ilyenkor – az intraintra-vénás beadás ellenére – a gyomorba jutott gyógyszer a belekből úgy szívódik fel, mintha szájon át adtuk volna be.

Az előbbi mechanizmus ellentéteként a savanyú karakterű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor pH-ján. Ezek az ionizálatlan molekulák lipoid–víz megoszlási hányadosuk arányában átjutnak a gyomor falán, és a gyomrot ellátó erekbe kerülnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulák ismételten ionizálódnak. Minthogy a vérkeringés miatt az ionizálatlan molekulák egyensúlya a memb-rán két oldalán sohasem jöhet létre, a folyamat intenzív, és a felszívódás teljes befejezéséig tart.

Felszívódás a belekből:

A vékonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptív felszínét egyrétegű hengerhám fedi, amit erősen megnövelnek a bélbolyhok. A belek vér- és nyirokkeringése kiváló, továbbá a bélrendszer pH-ja (pH 5–6) is alkalmasabb, mint a gyomor, főleg a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódására. A

jejunum felső szakaszán (emberben 1–2 m) – bár az alsóbb részek is alkalmasak lennének a felszívódásra – a gyógyszerfelszívódás általában befejeződik.

A belekből való gyógyszerfelszívódásban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet (facilitált diffúzió, aktív transzport, filtráció, endocitózis), domináns szerepet azonban a passzív diffúzió játszik benne. Így a vegyületek disszociációs értékének és a környezeti pH-nak (pH 5) meghatározó szerepe van a felszívódásban. Példa erre a gyengén savas kémhatású fenobarbitál. Felszívódása részben már a gyomorban elkezdődik, de számottevő intenzitással csak a béltraktusban fejeződik be. A belekben való áthaladás sebessége is (székrekedés, hasmenés) befolyásolja a felszívódást. A rövid tranzitidő csökkenti, a hosszabb növeli a felszívódás mértékét.

A vastagbél felszíne kisebb, mint a vékonybélé, de még így is alkalmas lenne a gyógyszerek fel-szívódására, csakhogy azok felszívódása már korábban befejeződik. Heves bélperisztaltika esetén (hasmenés) a vastagbelek is részt vehetnek a felszívódásban.

A vastagbélnél fontosabb szerepe van a végbélnek a felszívódásban. Különösen fontos a rectalis (végbélnyíláson keresztül történő) adagolás akkor, ha a beteg nem kooperál az orvossal (gyermek, eszméletlen beteg), vagy ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-irritációt okoz (hányinger, há-nyás). Bár a végbél abszorptív felszíne kicsiny, az innen felszívódó gyógyszerek zöme elkerüli a má-jat, így a „first pass” metabolizmust is, helyette azonnal a szisztémás keringésbe jut. Kerülni kell a nyálkahártyát izgató gyógyszerek rectalis adagolását.

Említésre érdemes, hogy egyes gyógyszerek már a gyomor-bél traktusban inaktiválódhatnak. Így az oxytocint (peptid hormon) a proteolitikus enzimek, más gyógyszereket a béltraktus baktérium-flórája inaktiválhat.

A gyógyszerek felszívódását lipoid–víz megoszlási hányadosukon, a vérkeringés intenzitásán, a felszívódási felület nagyságán túl számos más tényező befolyásolja a gyomor-bél traktusban. Közülük – mint írtuk – a gyomor ürülési sebessége az egyik legfontosabb tényező. Az ürülés sebességét fokozó gyógyszerek általában gyorsítják a felszívódást. A gyors ürülést az alábbi egyéb tényezők is befolyásolják.

A belek megfelelő szintű motilitása, főleg a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívó-dást. Ugyanakkor a hasmenés csökkenti a felszívódás lehetőségének idejét.

Lassítja a felszívódást a táplálékok jelenléte.

 kolinészterázbénítók és kolinerg vegyületek (pl. nikotin).

A felszívódást csökkentik:

Több hatóanyagot bélben oldódó (intesztinoszolvens) bevonattal védenek a gyomorsav hatásától.

Felszívódás a tüdőből:

A tüdő nagy alveolaris felülete (50–100 m²), vékony membránja (0,2 μm), jó vérellátása (az egyetlen szerv, melyen a perctérfogat 100%-a átmegy) kiváló felszívódási felületül szolgál. Számos vegyület fő alkalmazási helye a tüdő. Gázok, inhalációs anesztetikumok, aerosolok (levegőben szusz-pendált folyadékcseppek vagy szilárd anyagok) alkalmazhatók ezen az úton. A tüdőből való felszívó-dást a vér és a levegő közötti megoszlási hányados jelentősen befolyásolja. A levegőáramlástól függő-en a tüdő különböző lebfüggő-enyei különbözőképpfüggő-en vesznek részt a felszívódásban. A tüdőbfüggő-en az anyagok a passzív és a facilitált diffúzió szabályai szerint szívódnak fel, de a szilárd részecskék fagocitózisa is jelentős. A szilikózis, azbesztózis kialakulásánál a porszemcsék így kerülnek be a tüdősejtekbe.

Az inhalációs anesztetikumok (műtéti altatógázok) a tüdőalveolusokból diffúzióval szívódnak fel.

A vegyületek nagy lipid–víz megoszlási hányadosa, valamint kis molekulaátmérője következtében a folyamat nagyon gyors, fő hajtóereje a lipid–víz megoszlási hányados, de alapvető a vér és a levegő közötti megoszlási koefficiens is.

Az aerosolok a részecskék méretétől függően a hörgők falán kiválnak, vagy a kisebb szemcséjűek (<μm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb felület következtében intenzívebb a felszívódás. A lipoidoldékony szilárd szemcsék endocitózissal vagy a nyirokerek útján, esetleg direkt abszorpcióval jutnak be a tüdőből a keringésbe. Az antiasztmatikus hatású vegyületeket is gyakran ezen az úton juttatják a szervezetbe.

A vízoldékony, töltéssel rendelkező vegyületek (kvaterner ammóniumsók) a tüdőből csak a membránpórusokon keresztül juthatnak a keringésbe. A transzport sebessége a tömegükkel fordítottan arányos. A lipoidoldékony, nem ionizált, szilárd szemcsék direkt vagy carriermediált, facilitált diffúzióval szívódnak fel a tüdőből.

Felszívódás a bőr felületéről:

A bőrt nagy felülete, jó vér- és nyirokérellátása alkalmassá teszik a gyógyszerek felszívódására, bár az elszarusodó laphám elhatároló gátat képez a testidegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- és víztartalma kisebb, mint a nyálkahártyáé, ami rontja a bőrön át való felszívódást.

Krémek, kenőcsök általában helyi hatást idéznek elő a bőr felszínén.

A nagy lipoid–víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása mégis jelentős lehet a bőrön át.

Ezt fokozni lehet, ha a párolgást megakadályozó anyagokkal fedik a bőrt (záró tapasz). Ennek hatására akár 40–50%-kal nő a hámréteg víztartalma, a duzzadás pedig a sejtek fellazulásához és a felszívódás esélyének növeléséhez vezet. Ilyenkor pl. a zsíroldékony kortikoszteroidok felszívódása a kontrollnak akár 100-szorosára nőhet. Az izzadtság- és a faggyúmirigyek, valamint a szőrtüszők környékén a víz-oldékony molekulák felszívódhatnak. Ezeket a nyirokrendszer szállítja el. A nyirok a sejtek közti fo-lyadék, amely a sejteket körülveszi. A bőrfelület mégis főleg a lipoidoldékony molekulák számára átjárható.

A bőrfelszívódást az utóbbi időben egyre többször veszik igénybe, és teszik terápiás értékűvé a gyakorlatban, a bőrre felhelyezhető tapaszok formájában. Előnye, hogy kényelmes, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani, és nem együttműködő betegen is alkal-mazható. A technológiai lehetőségek igen sokrétűek. A gyógyszert abszorbenshez, gyantához lehet kötni, és akár egy hétre elégséges, konstans gyógyszerszint is elérhető a programozott kioldódású készítményekkel. Tapasz alkalmazásával elkerülhető a szakaszos gyógyszeradagolás esetében tapasz-talt változó vérkoncentráció.

Gyógyszerek szervezetbe juttatása injektálással (injekciók)

Injektált gyógyszerek befecskendezésénél a leggyakoribb az intramuscularis (im., izomba) és subcutan (sc., bőralatti kötőszövetbe) gyógyszerbevitel. Mindkét adagolási mód gyors felszívódást eredményez, de a kettő közül az intramuscularis a gyorsabb. A felszívódást jelentősen befolyásolja a vérellátás. Érszűkítő vagy -tágító gyógyszerek együtt adása jelentősen befolyásolja a folyamat sebes-ségét. Főleg a helyi érzéstelenítőket adják együtt érszűkítőkkel, felszívódásuk, szétterjedésük lassítá-sára. Az adagolt gyógyszer fizikokémiai tulajdonságai jelentősen befolyásolják a felszívódást. Fontos a lipoid–víz megoszlási hányados, a viszkozitás, a pH, a koncentráció, a térfogat, az oldószer stb.

Ismeretesek olyan subcutan és intramuscularis készítmények, melyek raktárt képeznek a beadás helyén, és napokig vagy hetekig terápiás vérszintet biztosítanak. Ilyenek a vizes gyógyszerszusz-penziók (szteroidok), illetve az olajos oldatok.

Injekciós adagolás gyakori formája az intravénás (iv.) beadási mód, amikor nem beszélhetünk felszívódásról, hiszen felszívódás alatt a gyógyszernek az alkalmazás helyéről a vérbe jutását értjük.

Ekkor pedig a gyógyszert egyenesen a vérbe juttatjuk. Az intravénás beadáskor a gyógyszer azonnal hat. Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatást kívánunk elérni, vagy ha a gyógyszer bizonytalanul szívódik fel, esetleg erősen szövetizgató, vagy szájon át adva gyorsan metabotizálódik.