A felszívódott hatóanyagok eloszlása a szervezetben

A biológiailag aktív anyagok a felszívódás, azaz a keringésbe jutás után eloszlanak a szervezetben. Az eloszlást több tényező határozza meg:

 a hajszálerek permeabilitása,

 a szövetek vérellátásának mértéke,

 a hatóanyag-molekulák kötődése a szöveti és a plazmafehérjékhez,

 az egyes szövetek közti pH eltérések,

 a transzportmechanizmus típusa,

 szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai.

Az eloszlást ki lehet fejezni a szervezet egyes víztereiben mért gyógyszerkoncentrációval. Az emberi szervezetnek kb. 70%-a víz, ennek fele a sejtekben van (intracelluláris víztér). Az extra-celluláris víztérből (a testsúly 35%-a) kb. 7% gyógyszerek számára alig hozzáférhetően a csontokban van, 3%-a transzcelluláris víz (gyomorban, bélben, hörgőkben, szemcsarnokban, húgyelvezető rendszerben, az exkréciós mirigyek kivezető csöveiben van, és a liquor is ide sorolható), a testsúly 7%-ának megfelelő vízmennyiség van a vérben, a többi a szövetek közötti (interstitiális) víz. A 6.4.1.

interaktív ábra a különböző vízterek relatív nagyságát mutatja felnőtt emberben (lehet tippelni).

6.4.1. interaktív ábra: A vízterek százalékos megoszlása az emberi szervezetben

A gyógyszermolekuláknak a hajszálerekből a sejtek közötti térbe jutása gyorsabb folyamat, mint a molekulák diffúziója a biológiai membránokon keresztül. A kapillárisok belső fala, endothelje laza felépítésű. Hézagain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és nem lipoidoldé-konyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitiális térbe áramlanak. Különösen a máj- és a vese-capillarisok áteresztőképessége nagy. A vérkeringés sebessége révén a szívhez közeli és távoli szervek szinte egyszerre kapják meg – a vérellátástól függően – a vérből a gyógyszerkínálatot. Hogy a szervek mennyit vesznek fel ebből a kínálatból, a szövetek permeabilitási, kötési és egyéb szerkezeti tulajdon-ságaitól függ.

Leegyszerűsítve, a gyógyszerek a szervezet víztereiben oszlanak el. A csontban lévő víz gyakor-latilag mint gyógyszerhordozó nem jön számításba.

A gyógyszerek eloszlásában döntő tényező a fehérjékhez való kötődés. Ebből a szempontból a plazmafehérjék albuminfrakciójának van a legnagyobb jelentősége. Az albuminhoz való kötődés reverzíbilis, kivétel csupán néhány gyógyszer (pl. az alkilező daganatgátlók), amelyek irreverzíbilisen, kovalens kötéssel kapcsolódnak a fehérjékhez. Az albuminhoz kötött és a plazmavíz szabad gyógyszerfrakciója között egyensúly van.

Terápiás szempontból csak a szabad molekuláknak van jelentősége, a fehérjékhez kötötteknek nincs (csendes kötődési helyek). Csak a szabad gyógyszermolekula tud átdiffundálni a hajszálereken, ez tud eljutni a biofázisba. A farmakon-fehérje komplex stabilitása, illetve disszociációs állandója befolyásolja a hatásos dózis nagyságát.

A gyógyszerek között versengés van az albumin kötőhelyeiért. A nagyobb affinitású gyógyszerek a kötőhelyről leszorítják a kisebb affinitásúakat. Például a szulfonamidok kötődnek az albuminhoz, de ha phenylbutazont (6.4.2. ábra) is kap a beteg, akkor a szabad szulfonamid-koncentráció a plazmában nő, mert a nagyobb affinitású phenylbutazon foglalja el a kötőhelyeket, leszorítva onnan a szul-fonamidot.

6.4.2. ábra: Szulfonamidok és a phenylbutazon szerkezete

Az ábrán példaként említett sulfomethoxazolnak például 60%-a kötődik a plazmaalbuminhoz.

Abban az esetben, ha phenylbutazont is szed a beteg, a beadott sulfomethoxazol aktív koncentrációja 60%-kal nőhet. A plazmaalbumin phenylbutazon-kötő képessége ugyanis jobb, és a 90%-os értéket is elérheti, tehát a plazmában a szabad szulfonamid koncentrációja megnő, mert a phenylbutazon a fehérjékről azt leszorítja.

Mint már tárgyaltuk, a gyógyszerek felszívódása sokszor diffúzió, amelynek a sebessége a bélhám két oldalán levő koncentrációkülönbségtől függ. A plazmafehérjékhez való kötődés növeli a nem kötött gyógyszermolekulák koncentrációkülönbségét, ezáltal sietteti a felszívódást. Valószínűleg ez az oka annak, hogy a rosszul oldódó anyagok nagyon jól felszívódnak a bélből, noha a bélhámmal érintkező folyadékban nagyon alacsony az oldott molekulák koncentrációja.

6.4.3. ábra: Szívglikozidok

A gyógyszerek relatív hatékonysága is gyakran az albuminhoz való kötődéstől függ. A digitoxin és a strophantin azonos hatást fejt ki a szívre (szívglikozid hatást). A digitoxinból nagyobb adagot kell

adni, mint a strophantinból, mert a digitoxin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a strophantin kevésbé. Kiszámítható, hogy a szabad gyógyszerkoncentráció a hatás helyén megközelítőleg egyenlő, vagyis a két gyógyszer hatása egyenlő (ekvipotens). A fentiekből azonban az is következik, hogy a digitoxin hatása tartósabb, mint a strophantiné. Az akkumuláció sokkal valószínűbb azoknál a szerek-nél, amelyek erősen kötődnek a plazmafehérjékhez.

A plazmafehérjékhez hasonlóan a szöveti fehérjék is képesek megkötni a gyógyszert. Elektro-sztatikus kötés jön létre a szövetek savas csoportjai és a bázikus gyógyszerek között. Sok amin így kapcsolódik a kötőszövet savanyú mukopoliszaharidjaihoz.

A kalcium kollagén iránti affinitása jelentős. A kollagén (enyvanyag, zselatin) a bőr, kötőszövetek, porcok, csontok egyik fontos fehérjéje. A kalciumhoz hasonló kationok (Be²⁺, Mg²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺, Ra²⁺) szintén lerakódhatnak a csontszövetben vagy a kötőszövetekben. Korunkban a stroncium az érdeklő-dés középpontjába került, mert egyik izotópja, a ⁹⁰Sr viszonylag stabil (felezési ideje 29 év). Az uránium vagy a plutónium hasadásakor ⁹⁰Sr keletkezik, atomrobbantásoknál mindig felszaporodik a levegőben. Bekerülve a talajba, majd a növényekbe végeredményben az állatok és az emberek csontjá-ban rakódik le. Állatkísérletben a ⁹⁰Sr rákkeltőnek bizonyult. Ez jelenleg nem jelent reális veszélyt az emberre, mivel nem ér el toxikus koncentrációt a csontokban. Mivel az atomrobbantásokat megszün-tették, reményeink szerint nem is fog emelkedni lényegesen.

Az arzén a bőrben és a hajban rakódik le, és valószínűleg a keratinhoz kötődik, ahonnan csak nagyon lassan szabadul fel.

Az 1800-as évek végétől a több éves tetemek hajából (ami nehezen bomlik el, ezért például Napóleon hajából) is kimutatható az arzén. Az arzénfelhalmozódás tulajdonságainak megfigyelése nagy lökést adott a törvényszéki toxikológia fejlődésének.

A szövetekben tartósan kötődő anyagok felhalmozódását akkumulációnak nevezzük. Ennek tipikus példája – a ma már inszekticidként (rovarölő) nem használt – DDT (diklór-difenil-triklórmetil-metán). A vegyület felhalmozódásának oka nagy lipofilitása (logP > 6). A hozzá hasonló viszonylag nagy molekulájú klórozott szénhidrogének az élelmiszerláncba kerülve végül az emberben – csúcsragadozó – felhalmozódnak. A vegyületek, például a DDT, a szervezet zsírszövetében tárolód-nak, plazmakoncentrációjuk minimális. A zsírszövetben raktározott frakciójuk gyakorlatilag ártalmat-lan. Abban az esetben, ha zsírdepóból valamilyen oknál fogva felszabadulnak (pl. éhezésnél) ezek a vegyületek igen toxikussá válhatnak.

A DDT volt az első nagy mennyiségben használt mezőgazdasági és közegészségügyi inszekticid.

Alkalmazásával a rovarok által terjesztett betegségeket – malária (szúnyog), álomkór (cecelégy), tífusz (tetű) – sikerült az 1940-es évek végétől jelentősen visszaszorítani. A DDT mezőgazdasági felhaszná-lásával jelentősen lehetett növelni az emberiség tápanyagbázisát. A DDT-nek az emberi zsírszövetben történő felhalmozódását az alábbi adatok szemléltetik: 1955-ben az USA összlakosságára számítva a felhalmozódás 19,9 ppm/fő volt. A vegyület használatának visszaszorulása után 1961-62-ben a felhal-mozódás már csak 12,9 ppm/fő volt. Az adatokból látszik, hogy az utánpótlás megszűnésével a statisz-tikus felhalmozódás, ha lassan is, de csökken.

A farmakonok szervezetben történő mozgásának a követését az izotóptechnikai módszerek jelen-tősen megkönnyítették. A módszerek alkalmazásával több hetes munka néhány óra alatt elvégezhető.

Izotóppal jelzett gyógyszer beadása után a kísérleti állatból 10–20 μm-es egész testmetszet, majd erről autoradiogram készíthető. A metszetre helyezett röntgenfilm a gyógyszer lokalizációjának meg-felelően megfeketedik, majd a filmről a gyógyszer megoszlását jelző fénykép készíthető (egésztest-autoradiogram), ahol a fehér területek jelzik az izotóp helyét. A rymazoliumról (Probon, eredeti magyar fájdalomcsillapító gyógyszer) készített ilyen fényképeket negyven éve minden magyar nyelvű orvosi farmakológia-könyvben idézik. A farmakon beadását követően különböző időpontokban készített egésztest-autoradiogramokon jól látható, hogy néhány perccel a beadás után a vegyület már nagy koncentrációt ér el a központi idegrendszerben, és kiválasztódik a gyomor nyálkahártyáján is.

A ¹⁴C-rymazolium intravénás beadása után 20 perc múlva készült egésztest-autoradiográfiás fényképen az látható, hogy a vegyület nagyobb része ekkorra már elhagyja a központi idegrendszert és megjelenik a vizeletben (vesében és hólyagban).

Mindkét kiragadott jelenséget az egyszerű diffúzió fizikokémiai törvényszerűségei magyarázzák.

A rymazolium enyhén bázikus természetű, lipoidoldékony vegyület. Disszociációja a szervezet pH-ján visszaszorul, vagyis jelentős része disszociálatlan formában van jelen, tehát szabadon diffundál a köz-ponti idegrendszer állományába és a gyomorba is. A gyomor esetében a diffúzió törvénye alapján a membrán két oldalán (a vérben és a gyomortartalomban) egyensúlyi állapotban a disszociálatlan mole-kulák koncentrációjának azonosnak kell lennie. Egyensúlyi állapot azonban nem jöhet létre, mivel a gyomorba jutott enyhén bázikus szerves elektrolitmolekulák a savas pH-n azonnal disszociálnak. Az egyensúlyra törekvés tehát egyre több és több rymazolium-molekulát juttat a gyomor lumenébe, vagyis a bázikus, lipoidoldékony elektrolitok kiválasztódnak a gyomorban, per os beadva pedig nem szívódnak fel a gyomorból. Az enyhén savanyú elektrolitok esetében a jelenség fordított: felszívódnak a gyomorból, ahol disszociációjuk visszaszorul, vérkoncentrációjuk pedig tartósabb.

Szokásos a felszívódás és az eloszlás szimultán lezajló együttesét inváziónak nevezni. Lényegében az invázió indítja meg azon folyamatok seregét (lebomlás, kiürülés) amelyek révén a szervezetben már eloszlott anyag mennyisége mindinkább csökken, míg végül visszaáll az eredeti állapot, és a szervezet megszabadul a gyógyszertől (az idegen anyagtól: xenobiotikumtól). Ebben az értelemben minden gyógyszer beadását az egyensúlyi helyzet megbomlásának, az eliminációs folyamatot pedig az egyen-súlyi helyzetet visszaállító folyamatnak tekinthetjük.

Ha nem a véráramba juttatjuk a vegyületet, akkor a gyógyszer vérszintje mindig az invázió és az elimináció eredője. Az invázió általában lényegesen gyorsabb, mint az elimináció, és a vérszint maxi-muma az invázió és az elimináció sebességétől függ.