1. BEVEZETÉS
1.5. A mai gyógyszerkutatás időigénye és költsége
Ugyancsak a szigorú szabályozás és az egyre részletesebb vizsgálatok eredményeként ma egy originális hatóanyag kifejlesztésének időtartama 8–12 év. A fejlesztés állomásai mindig egy-egy döntési ponthoz kötődve zárulnak, illetve indulnak el. A szokványos fejlesztési útvonal a következő sémát követi:
a) Felfedező szakasz (2–5 év):
A gyógyszerkutatás kezdetén a kezelendő betegség kórokozójának vagy a betegséggel kapcsolatosan működő endogén anyagoknak (a terápiás célpontnak, többnyire fehérjéknek) az
azonosítása a feladat, majd a várhatóan ezekre az endogén makromolekulákra (vagy kórokozók bizonyos enzimjeire) ható molekulákat kell tervezni, előállítani, virtuális vagy kísérleti teszteken vizsgálni. Fontos a vizsgált betegség modellezése, olyan tesztek kidolgozása, amelyek segítségével a gyógyszerjelöltek hatása mérhető. Ma ezeket a vizsgálatokat nagy áteresztőképességű tesztelés (high throughput screening) segítségével kezdik. Az adott teszten „megszólaló” jelzőmolekula (hit) szer-kezetét változtatva jutnak a hatékonyabb vezérmolekulákhoz.
A felfedező szakasz végén több vezérmolekula (lead compounds) van a kutatók kezében, ami már rendelkezik a kívánt helyre történő kötődéshez és a várt hatás kiváltásához szükséges szerkezeti elemekkel (gyógyszerjelölt: drug candidate). Ez a szakasz a teljes fejlesztési költségeknek általában 16–20%-át emészti fel.
b) Preklinikai fejlesztés (1–2 év):
A preklinikai fejlesztési szakaszban a kutatások célja az, hogy az ezt követő fejlesztési szakaszban majd a kiválasztott gyógyszerjelöltek közül a legkedvezőbb fizikai és kémiai tulajdonságú, legjobb farmakológiai hatékonyságú vegyületet próbálják ki az emberi szervezetben, a mellékhatásokat pedig a lehető legalacsonyabb szintre lehessen szorítani. Vagyis a lehető legkevesebb kompromisszumot egyesítő molekulát választják ki. Farmakokinetikai kísérleteket végeznek állatokon, amelyek célja elsősorban a gyógyszerjelölt molekulák emberi szervezetben történő mozgásának, kémiai átala-kulásának, kiválasztódásának a modellezése. Hasonló fontosságú a toxikológia, amely a vegyület mellékhatásait vizsgálja. A rengeteg in vitro és állatkísérlet végső célja az emberi kipróbálásra alkal-mas formula definiálása.
A preklinikai fejlesztés meghatározó eleme a kémiai fejlesztés. Ennek fontos részei: az eljárás-kutatás, eljárásfejlesztés, sókiválasztás, polimorfia-szűrés, kristályosítás tanulmányozása, biztonsági értékelés és méretnövelés. E feladatok gyors megoldása érdekében az utóbbi években egyre fejlettebb, miniatürizált, automatikus vezérléssel és adatgyűjtéssel ellátott reaktoregyütteseket és optimalizáló eljárásokat használnak.
c) Klinikai fejlesztés (6–8 év)
A fejlesztés ezen időszakát több részre bontják (Fázis I., Fázis II., Fázis III. és Fázis IV.). Ekkor történik az új hatóanyagok emberre gyakorolt hatásának vizsgálata. A vizsgálatok során valamennyi fontos élet- és szervfunkciót gondosan követik szigorú nemzetközi előírások szerint.
Fázis I.: Egészséges önkéntesek (10–40 fő) részvételével az új készítmény biztonságának a vizsgálata történik meg. Ekkor tehát nem a hatásosságot, hanem az ártalmatlanságot figyelik meg, a legmagasabb mellékhatásmentes dózist keresik.
Fázis II.: Ebben a fázisban történik a megcélzott hatás visszaigazolása. Néhány száz páciens bevonásával (kontrollcsoportot is használva) kutatják a készítmény hatékonyságát a megfelelő betegcsoporton, valamint meghatározzák a gyógyszer optimális adagolási módjait is.
Fázis III.: Egy-két ezer beteg bevonásával végzett további kutatásokkal olyan adatokat nyernek, amelyek alátámasztják, hogy a hatóanyag javítja az adott betegség kezelési lehetőségeit, a betegek gyógyulási, túlélési esélyeit, életminőségét, s a mellékhatások tekintetében felvállalható az előny–
kockázat arány. Tapasztalatokat gyűjtenek arról, hogy az új készítmény mennyiben más, mint az adott betegségre használt más gyógyszerek, milyen esetleges mellékhatásokkal jár hosszabb időtávú alkalmazása.
d) Engedélyezés – törzskönyvezés (1 év):
Ha a fenti vizsgálatok eredménye pozitív, vagyis a gyógyszerjelölt megfelelő hatást fejt ki és jelentős mellékhatásai nincsenek, akkor az összegyűjtött adatokból elkészítik az új gyógyszer törzs-könyvezéséhez és engedélyezéséhez szükséges dokumentációt és azt benyújtják az illetékes ható-ságokhoz.
Az új gyógyszert országonként szigorú vizsgálatoknak vetik alá a hatóságok, mielőtt engedélyez-nék annak forgalmazását. Hazánkban az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) dönt a törzsköny-vezés engedélyezéséről. Az OGYI akkor jegyzi be a készítményt gyógyszertörzskönyvbe, és akkor adja ki a forgalomba hozatali engedélyt, ha annak minősége ismert és meghatározott, hatásossága kli-nikailag bizonyított, és relatív ártalmatlansága igazolt. Ekkor válik hivatalosan gyógyszerré a gyógy-szerjelölt vegyület és ettől az időponttól kezdve forgalmazhatja a gyógyszerfejlesztő cég új termékét.
e) Utókövetés – a gyógyszer életciklus figyelése:
A forgalmazás megindításával egyidejűleg a gyártónak meg kell szerveznie a készítmény hatékonyságára vonatkozó tapasztalatok folyamatos gyűjtését. Ezt szokták Fázis IV. szakasznak is nevezni. Szerencsés esetben néhány év alatt több tíz- vagy százezer beteg fogja használni a szert, így nagy betegszámon lehet megfigyelni az esetleges túlérzékenység, gyógyszer interakciók és egyéb speciális hatások, mellékhatások jelentkezését. Emellett a cégnek lehetősége van arra, hogy tovább vizsgálja a gyógyszer egyéb terápiák és betegségek esetében való alkalmazását is.
A Fázis 0 vizsgálatok:
A felsorolt fejlesztési folyamat egyes szakaszainak bekerülési költsége általában úgy oszlik meg, hogy a felfedező kutatás és preklinikai fejlesztés finanszírozása mindössze a teljes költség 20–25%-át teszi ki. Jelentős idő- és pénzveszteséget okoz a klinikai fejlesztés során az, hogy sok gyógyszerjelölt a humán toxikológiai vizsgálatokon bukik meg. Ezért néhány éve több innovatív gyógyszergyártó kezdeményezte a Fázis 0 szakasz bevezetését. Ez azt jelenti, hogy még a normál klinikai fejlesztési szakasz megkezdése előtt a preklinikai fázisban lévő szerek toxicitását az állatkísérletek alapján számított hatékony adag századrészének beadásával néhány önkéntes egészséges felnőttön tesztelik.
Így költséghatékonyan jutnak olyan farmakokinetikai információkhoz a gyógyszerjelöltről, amit a hagyományos fejlesztési úton csak két-három év múlva ismernének meg. Ezzel nemcsak pénzt, hanem időt és kutatási kapacitásokat is megtakaríthatnak, amit az ígéretesebb jelöltek fejlesztésére lehet fordítani.
A gyógyszerkutatás költségei
Amint azt már korábban említettük, a gyógyszeripar sajátosságai közé tartozik az is, hogy nemcsak hosszú időbe telik egy új „termék” kifejlesztése, hanem ez igen sok pénzbe is kerül. A gyógyszerkutatás költségeinek érzékeltetésére tekintsük át az alábbi adatokat:
1.5.1. táblázat: Egy gyógyszer fejlesztési költsége 2001-ben (2000-es US $-ban)
Kifizetett összeg (m US $) Tőkésített összeg (m US $)
A táblázatban látható, hogy egy gyógyszer kifejlesztésére átlagosan kifizetett ráfordítás 2001-ben 400 millió dollár feletti összeg volt és a kutatási költségek kétharmadát a klinikai vizsgálatokra fordították. Mivel a gyógyszerkutatás-fejlesztés 10–13 éves projekt, ezért kiszámították az ún.
tőkésített összeget is, ami több mint 800 millió dollárnak adódott. Ez az összeg az elmúlt csaknem tíz év alatt becslések szerint legalább 25–50 %-kal nőtt, ma 1,0–1,5 milliárd US dollár körül van [8].
Vizsgálták azt is, hogy az 1995–2005 közötti időszakban hogyan változott a hagyományos kis molekulákkal operáló gyógyszerkutatás költsége és a biotechnológiai úton előállított gyógyszerek fejlesztési ráfordítása. Az 1.5.2. táblázatból látható, hogy az utóbbi szerek fejlesztésének költsége jobban nőtt 10 év alatt, mint a hagyományos gyógyszereké [9].
1.5.2. táblázat: A hagyományos kismolekulák és a biotechnológiai gyógyszerek K+F összköltségei 1995-ben és 2005-ben
K+F aktivitás költsége 1995 2005 2005/1995
Kismolekula 15 mrd US $ 39 mrd US $ 160%
Biotechnológiai termék 8 mrd US $ 20 mrd US $ 250%
A táblázat adataiból kiolvasható tendencia mutatja egyrészt a biotechnológiai úton előállított gyógyszerek (biologikumok) kutatásának előretörését, másrészt arra is felhívja a figyelmet, hogy ezek
fejlesztési költségei nem lényegesen kisebbek, mint a hagyományos hatóanyagok kutatására fordított összegek.
A dollármilliárdok, amelyeket az innovatív gyógyszergyártók a kutatásokba fektetnek, csak nagyon lassan térülnek meg. Érthető tehát, hogy a gyógyszerkutatásban elért eredmények jogi védelme (szabadalmakkal) miért is olyan fontos az innovatív gyógyszergyártók számára.
A hosszú és költséges kutatás-fejlesztés okainak, az előbbiekben felsorolt vizsgálatok lényegének és menetének megértéséhez ismernünk kell a gyógyszer sorsát az emberi szervezetben. A következőkben ezért áttekintjük a legfontosabb farmakokinetikai alapismereteket, azt, hogy milyen módokon juttatható gyógyszer az emberi szervezetbe, hogyan oszlik ott el, hogyan bomlik le és milyen módokon ürül ki. Ezután fogjuk áttekinteni a gyógyszerek hatásmódjait és mindezek ismeretében kicsit részletesebben tárgyaljuk majd a gyógyszerkutatás mai módszereit.
Irodalom
1. Hermecz, I.: Válogatott tanulmányok a gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés területéről, BME VBK Kihelyezett Gyógyszeripari Tanszék, Budapest, 2009.
2. Ito, T., Ando, H., Suzuki, T., Ogura, T., Hotta, K., Imamura, Y., Yamaguchi, Y., Handa, H.: Science 327, 1345 (2010).
3. Kempeler, K.: A gyógyszerek története, 2. bővített kiadás, Gondolat Kiadó, Budapest, 1984.
4. Tőke, L., Szeghy, L. (szerk.): Gyógyszerkémia, Tankönyvkiadó, Budapest, 1992.
5. Életkorkilátások Magyarországon – táblázatokkal, Heti Világgazdaság 48, 8 (2008.11.29.);
http://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meg 6. Hermecz, I.: Válogatott tanulmányok a gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés területéről II., BME
VBM Kihelyezett Gyógyszeripari Tanszék, Budapest, 2010.
7. Wamerbemd, H., Smith, D. A., Beaumont, K., Walker, D.K.: J. Med. Chem. 44, 1313 (2001).
8. Dimasi, J. A., Hansen, R. W., Grabowski, H. G.: J. Health Econ. 22, 151 (2003).
9. Kessel, M., Frank, F.: Nature Biotechnology 25, 859 (2007).]