Ioncsatornák a simaizom tónus szabályozásában

(1)

Ioncsatornák a simaizom tónus szabályozásában

Dr. Pataricza János – Dr. Tóth András Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

Szegedi Tudományegyetem

2017. november 29.

(2)

Tartalom

 A simaizom kontrakció szabályozása

 Néhány fontos ioncsatorna és a simaizom tónus

 K

⁺

ioncsatornák és az ér simaizom tónusa

 Cl- ioncsatornák és a simaizom tónus

-feltételezett összefüggés a feszültség-függő Ca

²⁺

csatorna, a ryanodine-érzékeny Ca

²⁺

- release (RyR) csatorna, a magas konduktanciájú Ca

²⁺

-szenzitív K

⁺

(BKCa) csatorna és a Ca

²⁺

aktiválta Cl

⁻

(ClCa) csatorna között

 I oncsatornák a hörgők simaizmában

 Ioncsatornák és a kolinerg excitáció a gasztrointesztinális rendszerben

 Ioncsatornák a húgyuti rendszerben

 Ioncsatornák az uterus simaizom tónusának szabályozásában

-’s trech-aktiválta’ TREK-1: egy két pórus domainű K

⁺

ioncsatorna (K2P) és a miometriális tónus - terhesség, hipoxia és K

⁺

ioncsatornák

- feszültség-függő K

⁺

ioncsatornák alcsaládjai (Kv7 and Kv11) a miometriális tónus szabályozásában

 ‘Transient receptor potential channels’(TRPC) - kapcsolat a simaizom intracellularis effektoraival

 ‘Crosstalk’ a plazma membrán és a szarkoplazmatikus retikulum Ca

²⁺

és K

⁺

csatornái között

-

morfológiai kapcsolat a szarkoplazmatikus retikulum és a plazma membrán között

-PKA/PKG és PKC feltételezett hatása a ‘Ca

²⁺

spark’-okra, a BKCa csatornára és a szarkoplazmatikus retikulum Ca

²⁺

-ATP-áz enzimre arteriás simaizomban

 Endotheliális nitrogén monoxid ioncsatornák által is befolyásolja a humán umbilikális artéria tónusát

 Néhány általános jellemző az ioncsatornák simaizom tónusban betöltött szerepére vonatkozóan

 Jelen kutatási irányvonalak

(3)

(4)

(5)

Principle of regulation of smooth muscle contraction/relaxation

(6)

2 principal pathways of regulation of smooth muscle contraction

MLCK

dependent

MLCK

independent

(7)

A simaizom kontrakció főbb mechanizmusai

Webb RC, Advan in Physiol Edu 2003;27:201-206

(8)

Néhány fontos ioncsatorna a vaszkuláris simaizom tónus szabályozásában

Jackson WF, Hypertension. 2000;35:173-178

‘Inward rectifier’ K⁺ csatorna (K^IR

),

ATP-szenzitív K⁺ csatorna (K^ATP), feszültség-függő K⁺ csatorna (K^V), nagy konduktanciájú kálcium aktiválta K⁺ csatorna (BKCa), ‘store-operated’ Ca²⁺ csatorna (SOCC), ‘stretch-activated’ K⁺ csatorna (SACC), szarkoplazmás retikulum ryanodine-érzékeny Ca²⁺ csatorna

(9)

K

⁺

ioncsatornák és a vaszkuláris simaizom tónus

(10)

Cl

⁻

ioncsatornák és a vaszkuláris simaizom tónus

(11)

Feltételezett összefüggés a feszültség-függő Ca

²⁺

csatorna, a ryanodine-érzékeny Ca

²⁺

- release (RyR) csatorna, a nagy konduktanciájú Ca

²⁺

-aktiválta K

⁺

(BKCa)

csatorna és a Ca

²⁺

aktiválta Cl

⁻

(ClCa) csatorna között

JaggarJH et al., Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C235-C256

(12)

Ioncsatornák a hörgők simaizmában

Perez-Zoghbi JF et al, Pulm Pharmacol Ther. 2009 ;22(5):388-97

‘Receptor-operated’ Ca²⁺ influx vagy csatorna (ROC)

‘Store-operated’ Ca²⁺ csatorna (SOC)

Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatornák (KCa1.1, KCa3.1) Feszültség-függő Ca²⁺csatornák (VDC)

‘Stretch-activated’ csatorna (SA)

Szarkoplazmás retikulum ryanodine-érzékeny Ca²⁺ csatorna (RyR)

Piros jelek a szarkoplazmatikus retikulumban: stromal interaktív molekula (STIM1)

(13)

Ioncsatornák és a kolinerg excitáció a gasztrointesztinális rendszerben

acetilkolin (ACh), inozitol 1,4,5-trifoszfát receptor (IP₃R),Cajal interstitialis sejt (ICC), simaizom sejt (SMC),

Rho-kináz (RhoK), endoplazmás retikulum (ER), foszfolipáz C (PLC), diacilglicerol (DAG), protein kináz C (PKC), Ca²⁺ aktiválta Cl^- csatorna (CaCC), nem szelektív kation csatorna (NSCC), ‘gap junction’ (GJ),

miozin könnyű lánc foszfatáz (MLCP)

Koh SD, Rhee PL J Neurogastroenterol Motil. 2013;19(4):426-32.

(14)

Ioncsatornák a húgyutakban

Hiperpolarizáló ion csatornák:

ATP-szenzitív K⁺ csatorna (KATP) Feszültség-függő K⁺ csatorna (Kv)

Két pórus domain-nel rendelkező K⁺ csatorna (K2P) Nagy konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatorna (BKCa) Közepes konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatorna (IKCa) Kis konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatorna (SKCa) Depolarizáló ion csatornák:

Feszültség-függő Ca²⁺ csatorna (VGCC)

‘Ligand (ATP)-gated’ kation csatorna (2PX) Ca²⁺ aktiválta Cl^- csatorna (CaCC)

Kyle BD,Channels (Austin). 2014;8(5):393-401

húgyhólyag

urethra

(15)

Ioncsatornák a miometriális simaizom tónus szabályozásában

Brainard AM, Semin Cell Dev Biol. 2007;18(3):332-9.

Nagy konduktanciájú, Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatornai (BKCa), kis konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatornas (SK3), ATP-szenzitív K⁺ csatorna (KATP) mint az ‘inward rectifier K⁺ csatorna egyik altípusa (Kir), feszültség-függő K⁺ csatorna (Kv)

(16)

‘Strech-aktiválta’ TREK-1: egy két pórus domainű K

⁺

ioncsatorna (K2P) méh simaizomból (terhességben up-regulálódik)

Buxton IL. et al, Acta Pharmacol Sin. 2011;32(6):758-64

Aktiválja:

arachidonsav (AA)

glutathioniláció

(17)

Terhesség, hipoxia és K

⁺

ioncsatornák

Zhu R et al. Curr Vasc Pharmacol. 2013;11(5):737-47.

(18)

Feszültség-függő K

⁺

ioncsatornák alcsaládjai

(Kv.7 and Kv.11) a miometriális tónus szabályozásában

Greenwood IA, Tribe RM.Exp Physiol. 2014;99(3):503-9

(19)

‘Transient receptor potential channels’(TRPC) – kapcsolat a simaizom intracellularis effektoraival

Gonzalez-Cobos JC1, Trebak M, Front Biosci (Landmark Ed). 2010 Jun 1;15:1023-3

Foszfolipáz C (PLC), foszfatidilinozitol 4,5-bifoszfát (PIP2), inozitol 1,4,5-trifoszfát (IP3), diacilglicerol (DAG),

‘stromal’ interaktív molekula (STIM1), ‘store-operated’ csatorna (Orai1), ‘transient receptor potential channel’ (TRPC), Transzkripciós faktorok:

‘nuclear factor kappa B’ (NF-κB), ‘activator protein-1’ (AP-1), ‘cAMP response element-binding protein’ (CREB)

(20)

Morfológiai kapcsolat a szarkoplazmatikus retikulum és a plazma membrán között

Jaggar JH et al. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C235-C256

(21)

‘Crosstalk’ a plazma membrán és a szarkoplazmatikus retikulum Ca

²⁺

és K

⁺

csatornái között

Jaggar JH. et al. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C235-C256

feszültség-függő Ca

²⁺

csatorna K

⁺

csatorna

ryanodine-érzékeny Ca

²⁺

csatorna

szarkoplazmatikus retikulum Ca

²⁺

pumpa

foszfolamban

(22)

PKA/PKG és PKC feltételezett hatása a ‘Ca

²⁺

-spark’-okra, a BKCa csatornára és a szarkoplazmatikus retikulum

Ca

²⁺

-ATP-áz enzimre arteriás simaizomban

Jaggar JH. et al. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C235-C256

Ca

²⁺

aktiválta K

⁺

csatorna

ryanodine-érzékeny Ca

²⁺

csatorna feszültség-függő Ca

²

4 csatorna foszfolamban

Simaizom sejt

(23)

Endotheliális nitrogén monoxid ioncsatornák által is befolyásolja a humán umbilikális artéria tónusát

1/ bazális tónus, 2/ agonista indukálta kontrakció 3/ endothelium általi szabályozás

Nitrogén monoxid (NO), guanilil cikláz (GC), guanozin-trifoszfát (GTP), ciklikus guanozin-monofoszfát (GMPc), protein kináz G (PKG), feszültség-függő K⁺ csatorna (Kv), nagy konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatorna (BKCa),

kis konduktanciájú Ca²⁺ aktiválta K⁺ csatorna (SKCa), ‘Inward rectifier’ K⁺ csatorna (Kir), két pórus-domain K⁺csatorna (K2P) Martin P. et al., Reprod Sci. 2014 April; 21(4): 432–441.

(24)

 A simaizom tónust elsődlegesen a feszültségfüggő Ca

²⁺

csatornák befolyásolják (voltage operated or dependent or gated) rövidítések: VOCC or VDCC or VDC or VGCC

 Tipikusan a többi ioncsatorna a membránpotenciál változásán keresztül befolyásolja a feszültségfüggő Ca

²⁺

csatornákat

 A legtöbb simaizom elektromosan ‘csendes’, szemben az

idegek vagy a harántcsíkolt izom ioncsatornáival, azaz akciós potenciál nem alakul ki

 Az ioncsatornák többsége a simaizom alaptónusát, az agonisták által kiváltott, időben elhúzódó tónust modulálja. Az erekben – különösen az artériákban – lokális mediátorok kontrakciós és

relaxációs hatásait modulálják

Néhány általános jellemzője az ioncsatornák általi

simaizom tónus szabályozásnak

(25)

Legújabb kutatások

 A simaizom kontrakciós és relaxációs mechanizmusait moduláló ioncsatornák közül főként a sejtmembránt

hiperpolarizáló K

⁺