Alkoholmetabolizmus
Csala Miklós
Semmelweis Egyetem
Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet
Piruvát fermentációja élesztő-gombában
Előnye az ember számára:
kelt tészták, kenyér, sör, bor...
előnye az élesztő számára:
Lehetővé teszi, hogy O
2hiányában életben maradhasson, és az etanol, mint
antibiotikum védi.
(az élesztő akár 12% etanolt is kibír, míg csak kevés élőlény éli túl az 5% feletti etanol-koncentrációt)
piruvát
acetaldehid
etanol
piruvát- dekarboxiláz
alkohol-
dehidrogenáz
Anaerób glikolízis élesztőben
C 6 H 12 O 6 + 2ADP + 2P i
2C 2 H 5 -OH + 2CO 2 +2ATP
glukóz
2 piruvát
NAD+ újratermelése
2 etanol 2 CO
22 acetaldehid
Akut idegrendszeri hatások
álmosság, az itélőképesség csökkenése, koordinációs zavarok, a gátlások felszabadulása, elkent beszéd, járászavar, nystagmus (=szemmozgás, tekintészavar)
• 0,3-0,8 ezrelék körüli véralkohol szintnél : gátlások felszabadulása, jókedv, ellazulás, éntudat kibővülése, libidó növekedés (de teljesitőképesség csökken), felgyorsult, de hibás reflexek, egyénfüggő mértékben nyitottság, agresszivitás.
• 1,2-2 ezrelék: hányás, járás és egyensúlyzavar, elkent beszéd, megnyúlt reakcióidő, pontatlan érzékszervi érzékelés.
• 2 ezrelék felett: lassan tudatzavar alakul ki.
• 4 ezrelék felett: kóma, halál (gyerekek sok tömény alkohol ivásakor)
Krónikus idegrendszeri hatások
• Általános jelek : A beteg érdeklődése beszűkül, érzelmi kapcsolatai ellaposodnak. Gondolkodása sablonossá válik. Mély érzelmi kapcsolatokra nem képes, csak ivócimborái vannak. Indulati kontrollja csökken, józanul is sokkal agresszívebbé válik. A gondolkodás finom árnyalatai helyett durva indulatok és általánosítások vezérlik. Gyakran előfordul depresszó, szorongás.
• Neurológiai tünetek: érzészavar, kézremegés, kiesett reflexek, a helyzetérzékelés zavara miatt járászavar.
• Alkoholos paranoia: féltékenységi paranoia, üldöztetéses téveszme. Az alkoholista férfi általában potenciazavarokkal küzd, amit felesége hűtlenségével jól lehet magyarázni.
• Alkoholos hallucinózis: Az alkoholbetegnél minden egyéb betegség hiányában is felléphet hallucinálás, vagy folyamatos ivás mellett, vagy az elvonási tünetek részeként. Általában ijesztő, kisebb állatokat lát az ember, vagy szidalmazó beszédet vél hallani, amit a beteg pl. üldöztetéses téveszméjével magyaráz.
• Alkoholos elbutulás . Tágult agykamrák, agykéregelhalás látszik a röntgenfelvételeken. Memória, intellektus hanyatlik. Absztinencia, megfelelővitaminpótlás mellett lassítható a hanyatlás.
• Korszakoff-szindróma: A szervi eredetű emlékezetzavarra jellemző jellegzetes tünetegyüttes: a megjegyző és felidéző emlékezés teljes hiánya miatt a betegnek fogalma sincs, hogy hol van és ki ő, ennek kompenzálására meséket talál ki. Az emlékezetzavar miatt betegségtudata sincs.
• Wernicke-szindróma: Oka a B1 vitamin hiány. Más B1 vitamin hiányos állapotban is fellép, pl. hosszú éhezés, felszívódási zavarok esetén. Tünetei a tekintészavar, egyensúlyzavar, járászavar, esetenként tudatzavar.
Koronária-szívbetegség kockázata alkoholfogyasztás esetén
Kevés alkohol fogyasztásának előnyös hatásai
LD 50 Comparison
Chemical LD
50(mg/kg)
Ethyl Alcohol 10,000
Sodium Chloride 4,000
Ferrous Sulfate 1,500
Morphine Sulfate 900
Strychnine Sulfate 150
Nicotine 1
Black Widow 0.55
Curare 0.50
Rattle Snake 0.24
Dioxin (TCDD) 0.001
Botulinum toxin 0.0001
galaktóz glukóz fruktóz aminosavak glicerin zsírsavak
piruvát
piruvát
acetil-KoA
acil-KoA acil-KoA
H
+H
+H
+H
+ADP + P
iATP
citrátkör glikolízis
β -oxidáci ó PDH
e
-e
-e
-e
-légzési
lánc
ATP- szintézis
szénhidrátok fehérjék lipidek
mitokondrium citoplazma
CO
2O
2H
2O
poliszaharidok zsír, foszfolipidek
etanol CH3-CH2-OH
acetaldehid CH3-CHO
acetát CH3-COO-
acetil-KoA CH3-CO-S-KoA
NAD+
NADH + H+
NAD+
NADH + H+ NADP+
NADPH + H+ O2
2H2O
NADP+ NADPH + H+
O2
H2O + H+
H2O2
2H2O
ATP
AMP + PPi H2O
H+
KoA-SH alkohol-
dehidrogenáz (ADH) CYP2E1
CYP2E1
kataláz
aldehid- dehidrogenáz
acetil-KoA- szintetáz
peroxiszóma endoplazmás
retikulum
mitokondrium citoplazma
polimorfizmus,
Antethil (diszulfiram)
galaktóz glukóz fruktóz aminosavak glicerin zsírsavak
piruvát
piruvát
acetil-KoA
acil-KoA acil-KoA
H
+H
+H
+H
+ADP + P
iATP
citrátkör glikolízis
β -oxidáci ó PDH
e
-e
-e
-e
-légzési
lánc
ATP- szintézis
szénhidrátok fehérjék lipidek
mitokondrium citoplazma
CO
2O
2H
2O
poliszaharidok zsír, foszfolipidek
etanol
e
-etanol CH3-CH2-OH
acetaldehid CH3-CHO
acetát CH3-COO-
acetil-KoA CH3-CO-S-KoA
NAD+
NADH + H+
NAD+
NADH + H+ NADP+
NADPH + H+ O2
2H2O
NADP+ NADPH + H+
O2
H2O + H+
H2O2
2H2O
ATP
AMP + PPi H2O
H+
KoA-SH alkohol-
dehidrogenáz (ADH) CYP2E1
CYP2E1
kataláz
aldehid- dehidrogenáz
acetil-KoA- szintetáz
peroxiszóma endoplazmás
retikulum
mitokondrium citoplazma
polimorfizmus,
Antethil (diszulfiram)
A biotranszformáció fázisai
xeno- biotikum
funkciós csoportot tartalmazó intermedier X-OH
X-H
X-O-Y konjugált végtermék
epe v. vizelet
előkészítés: I. fázis
gyakran
mérgezőbb a kiinduló-
vegyületnél
E-OH E-H
E-O-Y konjugáció: II. fázis
kiürítés: III. fázis
rendszerint nem mérgező és
vízoldékony
epe v. vizelet
endo- biotikum
biológiailag aktív vegyület
mérgező lehet biológiailag
aktív lehet
rendszerint
inaktív
Citokróm P450 monooxigenáz és P450-reduktáz
A-OH A-H
NADP + NADPH + H +
H 2 O
citokróm P450 (hem)
és P450- reduktáz (FAD, FMN)
O 2
Citokróm P450 enzimek
A CYP izoenzimek főleg a májban expresszálódnak
CYP distribution
CYP 2C11 16%
CYP 2E1 13%
CYP 2C6 6%
CYP 1A6 8%
CYP 1A2 13%
CYP 2A6 4%
CYP 2D6
2% other 7%
CYP 3 31%
CYP 3 CYP 2C11 CYP 2E1 CYP 2C6 CYP 1A6 CYP 1A2 CYP 2A6 CYP 2D6 other
Az
alkoholmetabolizmus
sebessége
etanol CH3-CH2-OH
acetaldehid CH3-CHO
acetát CH3-COO-
acetil-KoA CH3-CO-S-KoA
NAD+
NADH + H+
NAD+
NADH + H+ NADP+
NADPH + H+ O2
2H2O
NADP+ NADPH + H+
O2
H2O + H+
H2O2
2H2O
ATP
AMP + PPi H2O
H+
KoA-SH alkohol-
dehidrogenáz (ADH) CYP2E1
CYP2E1
kataláz
aldehid- dehidrogenáz
acetil-KoA- szintetáz
peroxiszóma endoplazmás
retikulum
mitokondrium citoplazma
polimorfizmus,
Antethil (diszulfiram)
Toxikus hatások
redox eltolódás oxidatív stressz
acetaldehid-toxicitás
Az acetil-KoA-túlkínálat és a „redox shift”
következményei
] [
] [
NAD
+magas NADH
LDH
tejsavas acidózis
glicerin-3P- dehidrogenáz
glicerin-3P- felhalmozódás zsírsav-oxidáció
enzimei
csökkent
zsírsav-oxidáció citrátkör
enzimei
csökkent acetil-KoA- oxidáció
fokozott zsírsav- szintézis
hiperlipidémia zsírmáj
Az acetaldehidémia következményei
GSH
DNS-hibajavító enzimek
apolipoproteinek csökkent
VLDL-termelés tubulin fehérje-
szekréciós
zavar zsírmáj
addukt- képződés
csökkent VLDL- szekréció
csökkent antioxidáns védelem
oxidatív stressz DNS-
károsodások
mutációk rák
CYP2E1gén
CYP2E1 mRNS
CYP2E1 fehérje
CYP2E1 fehérje CYP2E1 fehérje
proteaszomális lebontás
T
½≈ 7 óra
lizoszomális lebontás
T
½≈ 37 óra
etanol + etanol + ubiquitin
(+ ATP)
ubiquitin
hem + aminosavak + ubiquitin
hem + aminosavak
CYP2E1 „indukciója”
•hipoxia
•oxidatív stressz
•mérgező intermedierek felhalmozódása
•a gyógyszer/hormon-metabolizmus megváltozása A CYP2E1
indukciójának
következményei
CYP 2E1
CYP 2E1
CYP 2E1
CYP 2E1
X-OH
X-OH
X-OH X-OH
etanol
etanol
A C
B D
Az etanol megzavarja a gyógyszer-metabolizmust
A: nem iszákos és most sem ivott B: nem iszákos, de most ivott
C: iszákos, de most nem ivott
D: iszákos és most is ivott
More than 200 million Americans a year take products like Tylenol with acetaminophen, and overdoses cause up to 450 deaths a year from acute liver failure.
In addition to deaths associated with liver failure, acetaminophen is the leading cause of calls to poison control centers and is responsible for an estimated 56,000 emergency room visits and 2,600 hospitalizations every year.
Warnings Proposed for Over-the-Counter Drugs
Published: December 20, 2006
NAPQI (N-acetyl- p-benzoquinone imine)
CYP2E1 (1A2, 3A4)
ártalmatlan konjugált termékek
ártalmatlan Cys / mercaptursav konjugátumok
Az acetaminofen hepatotoxicitása
ROS-termelődés oxidatív stressz
toxikus
intermedierek
szulfotranszferáz
acetaminofen
sejt-
makromolekula
UDP-glukuronozil- transzferáz
