SZETEROSZELEKTÍV SZINTÉZISEK

SZETEROSZELEKTÍV SZINTÉZISEK

PhD kurzus

GYTK, Gyógyszertudományok Doktori Iskola

TTIK, Kémia Doktori Iskola

Bevezetés

A sztereokémia története, izomériaviszonyok rendszerezése.

Jelölések, fogalmak: konstitúció, konformáció, konfiguráció, enantioméria, diasztereoméria.

Sztereoizomerek ábrázolása.

Szimmetriaelemek, aszimmetria/diszimmetria, pontcsoportok.

Sztereokémiai jelölések. Pszeudoaszimmetriás szénatom.

Prosztereoizoméria: topicitás, prokiralitás.

Relatív és abszolút konfiguráció és meghatározásuk módszerei.

Sztereoizomerek megkülönböztetése. Racemátok, rezolválás, racemizáció.

Telített vegyületek konformációviszonyai.

Telítetlen vegyületek konformációviszonyai

Alacsony rotációs energiagáttal rendelkező és nem planáris alkének.

Izomer alkének konfigurációjának meghatározása. Alkének interkonverziója.

Autokatalízis

Sztereoszelektív reakciók Általános bevezetés

Sztereoszelektív hidrogénezések/redukciók

i. Katalitikus redukciók. ii. Nem katalitikus hidrogénezések Sztereoszelektív oxidációk: bisz-hidrozilezés, epoxidálások C–C kötések sztereoszelektív kiépítése

i. Fémorganikus reagensek karbonil csoportra történő nukleofil addíciója Aldol addíció Allil addíció

ii. Sztereoszelektív aldol reakciók

iii. Enolátok sztereoszelektív alkilezése

IZ O M É R IÁ K

S Z E T E R O szerk ezeti/stru ktu rá lis

K O N S T IT Ú C IÓ S

g e o m etriai o p tik ai

alké n cikloa lkán (gá tolt rotá ció)

ko n fo rm áció s ko n fig u rá ció s (diéde res szög ) (vegyérté kszög )

e n an tio m éria d ias ztereo m é ria h elyzeti/rég io

köté si H H

M e M e

M e H

M e H

C l C l

S Z E T E R O

e n an tio m éria d ias zte reo m é ria

ko nfo rm ációs ena ntiom éria ko nfigu rá ciós en an tio m éria

konform á ciós diasztereo m éria konfig uráció s d ia szte re om éria

A sztereokémia története, izomériaviszonyok rendszerezése

C H

H O

C H

H O

C O O H C O O H

C O H

H

C H

H O

C O O H C O O H

konfigurációs diasztereom éria B r

O₂N B r

N O₂

konform ációs enantiom éria

tran sz-1,4-d im etilciklo h exán o k

M e M e

M e

M e

a ,a e ,e

M e

M e

M e e ,a a ,eM e

a ,a /e ,e = k o n fo rm ác ió s d ia s ztere o izo m e rek e ,a /a ,e = ?

a ,a /e ,a a ,a /a ,e e ,e /e ,a e ,e /a ,e

cisz-1,4-d im etilciklo h exán o k

ko n fig u rá c ió s d ias zte re o izo m ere k

cisz-1,2-d im etilciklo h exán o k

?

M e M e

M e

e ,a a ,eM e tran sz-1,3-d im etilciklo h exán o k

?

e,a a ,eM e

M e

M e M e

Történeti visszatekintés

1809 síkban poláros fény felfedezése

1812 Biot megfelelő szögben metszett kvarclap elforgatja a poláros fény síkját minél vastagabb, annál jobban

1815 Biot terpentine, kámfor, borkősav oldat – hasonlóan felismerte: kvarc esetén ez a kristály tulajdonsága

1848 Pasteur

szőlősav (racém borkősav) Na-, ammónium sójából kristályosodott egyedi kristályok  enantiomorfok

szétválogatás, újraoldás egyik jobbra, a másik balra forgat  az első rezolválás 1860 az optikai aktivitás oka mindkét esetben disszimmetria

azaz a kristály/molekula nem azonos tükörképével

a (+)-borkősav és a (–)-borkősav „molekuláris szinten” enantiomorfok mai értelmezés: enantiomerek

van’t Hoff és Le Bell

Cabcd molekulák enantiomériája – tetraéderes szerkezet eredményeként létezik két, fedésbe nem hozható molekula

1875 van’t Hoff

alkéneknél ezért léphet fel sztereoizoméria allének királisak lehetnek (1935!!!)

Kiroptikai módszerek polarimetria

optikai rotációs diszperzió (ORD) cirkuláris dichroizmus (CD)

K I R A L I T Á S királis an yag

királis, racém királis, n em racém

en an tio tiszta eg yik en an tio m er felesleg b en

Szimmetriaelemek és szimmetriaműveletek

tengely–C_n forgatás szimmetria sík–s tükrözés szimmetriacentrum–i középpontos tükrözés/inverzió

forgási-tükrözési tengely (alternáló tengely)–S_n forgatás+tükrözés minden fizikai és kémiai tulajdonságuk azonos

megkülönböztetésük csak egy másik királis rendszerrel szemben lehetséges

S ch ö n fliess-féle p o n tcso p o rto k

Molekulák csoportosítása szimmetriaelemek száma és minősége alapján A szim m etrikus (királis) m olekulák

 C_n ⁿ-fo g ású szim m etriaten g ely

 C₁ eg yfo g ású szim m etriaten g ely Xab cd

diéderes pontcsoport

 D_n

eg y fő C_n szim m etriaten g ely,

és erre m erő leg esen n d b . C₂ ten g ely

A királis m olekulák  C_s eg yetlen szim m etriasík

 S_n altern áló ten g ely

eg y fő C_n szim m etriaten g ely, erre m erő leg esen n d b . C₂ ten g ely, és n d b . d iag o n ális sík

 D_nd

K iralitástípusok

relatív F i s c h e r

D /L

ab szo lú t C a h n - I n g o l d - P r e l o g ( C I P ) k o n v e n c i ó

R/S

több aszimmetriacentrum 2ⁿ

molekulák két aszimmetriacentrummal – borkősav izomerek eritro–treo, szün–anti l(ike)–u(nlike)

C entrális kiralitás C, N, P, S, Si

további, sztereokémiával kapcsolatos jelölésmódok sztereogén centrum

alkén izoméria

cisz/transz vagy Z/E, s-cisz/s-transz cikloalkánok izomériája

cisz/transz ha csak két sztereogén centrum van

a/b szénhidrátok glikozidos hidroxil térállása szteránvázas vegyületek

axiális/ekvatoriális pszeudoaxiális/ pszeudoekvatoriális alkán konformáció fedő–nyitott/gauche,

szinperiplanáris, szinklinális, antiklinális, antiperiplanáris M o lekuláris aszim m etria AXIÁLIS KIRALITÁS

allének, atropizoméria – 1,1’-binaftil-szármzékok PLANÁRIS KIRALITÁS

ciklofánok

transz-cikloalkének

helikális: csavarok, molekuláris túlzsúfoltság, propellerek

P szeu d o aszim m etria 2,3,4-trih id ro xig lu társav

2,3,4-trih id ro xip en tán -1,5-d isav

2

= 8 ???

szeterogén/kirotóp pszeudoaszimmetriás szénatom

Topicitás és prosztereoizom éria

H eterotóp/hom otóp (ekvivalens) ligandum ok/oldalak

 e n a n t i o t ó p ligandum ok/oldalak

a csere vagy addíció eredményeként enantiomereket kapunk

kölcsönös helycsere s, i vagy S_n segítségével de nem lehet csere C_n-nel!!!

prokirális csoport/oldal

 d i a s z t e r e o t ó p ligandum ok/oldalak

a csere vagy addíció eredményeként diasztereomereket kapunk

a ligandum/oldalak nem hozhatók kapcsolatba szimmetriaelemekkel

Jelölések pro-R/pro-S, Re/Si vagy re/si, pro-Z/pro-E, pro-cisz/pro-transz, Következmények 1. E nantiotóp ligandum ok/oldalak csak

királis környezetben m utatnak eltérő reaktivitást 2. D iasztereotóp ligandum ok/oldalak (csaknem m indig) eltérő fizikai és kém iai tulajdonságúak (N M R !)

3. H om otóp ligandum ok/oldalak akár királis,

akár akirális környezetben m egkülönböztethetetle nek

Az abszolút és relatív konfiguráció meghatározásának m ódszerei Abszolút konfiguráció Bijvoet m ódszer (1951) anom ális röntgenszóródás

O R D , C D

1 . F i z i k a i m ó d s z e r e k R ön tge n-diffrakció

2 . K é m i a i m ó d s z e r e k a szte re og én cen tru m ot n em érinti

ism ert m ó do n érin ti szte re oszelektív szin tézis

3 . O p t i k a i r o t á c i ó ö s s z e h a s o n l í t á s a 4 . K i r O p t i k a i m ó d s z e r e k

Relatív konfiguráció

Racemátok, racemizáció, rezolválás

+  + +

 

 + + 

 +

+ 

 + + +

+ +

 

 

konglomerátum racém vegyület

szilárd oldat (racém elegykristály )

 e n a n t i o m e r t i s z t a s á g é s m e g h a t á r o z á s a

O_t = 100 = 100 = (2x []_{m ért} 1) 100 []_abszolút . x_R  x_S

x_R + x_S .

optikai tisztaság

enantiom er felesleg (ee)

polarimetria

NMR királis oldószerek, származékképzés királis reagensekkel, királis shift reagensek

kromatográfia származékképzés, királis állófázisok, ciklodextrinek

r a c e m i z á c i ó , e p i m e r i z á c i ó

 e n a n tio m e r

race m izáció

rezo lválá s

ra c é m e le g y konfigurációváltozás karbokation, karbanion, gyök részvételével

aminok konfigurációs inverziója konformációs enantioméria

bifenilizoméria, cisz-1,2-dimetilciklohexán, transz-cikloalkének

Rezolválás és aszim m etrikus transzform ációk

K é m i a i m ó d s z e r e k 1. D iasztereom erképzés 2. K rom atográfia

3. K inetikus rezolválás K r i s t á l y o s í t á s i m ó d s z e r e k

1. M echanikai szétválogatás 2. Indukált kristályosítás 3. Teljes spontán rezolválás

4. K ristályosítással indukált aszim m etrikus transzform áció E n z i m a t i k u s r e z o l v á l á s

K ristályosítási m ódszerek

1. Mechanikai szétválogatás  Pasteur módszere

 konglomerátum–racemát megkülönböztetése – Kofler-módszer

2. Indukált kristályosítás

+ + oldószer

oltókristály

kristályosítás, szűrés

oltókristály oldás, kristályosítás, szűrés

term ék

term ék

3. Teljes spontán rezolválás

4. Kristályosítással indukált aszimmetrikus transzformáció elsőrendű/másodrendű

K ém iai m ódszerek Diasztereomerképzés (só, komplex, vegyület) királisan tiszta reagenssel

a jó rezolváló ágens olcsó, ill. könnyen visszanyerhető

könnyen hozzáférhető (természetes forrás) mindkét enantiomer hozzáférhető

stabilis (tárolás, alkalmazás) alacsony Mr

Pasteur – első rezolválás (+)-cinlotoxin/(+)-kinotoxin felhasználásával vegyületképzés és aszimmetrikus transzformáció kombinációja

Kinetikus rezolválás részleges vagy teljes rezolválás érhető el azon az alapon,

hogy enantiom erek királis/nem racém ágenssel (reagens, katalizátor, enzim ) szem ben nem egyenlő sebességgel reagálnak;

feltételek: a reakció irreverzibilis,

nem engedjük teljes konverzióig lejátszódni:

(rövidebb reakcióidő, ekvivalensnél kevesebb reagens használata) h a a cél

m indkét enantiom er nagy tisztaságban (>95 % ee) és

m agas hozam m al (>45 % ) történő előállítása, akkor ehhez E > 100 kell

a vissza m a ra d ó e n a ntiom er tisztaság a viszon yla g na gy leh et kis sze le ktivitá so k e se té n is, a h o zam ro vá sá ra

A reakció két diasztereomer átmeneti állapoton keresztül megy végbe:

p* a p-diasztereomerhez [(+)-A·(+)-B] vezet, míg n* az n-diasztereomert [(–)-A·(+)-B] adja

Ha a reakció a p- és n-diasztereomerek egyensúlyához vezet, akkor a reakció termodinamikailag kontrollált

és a termékarányt DG szabja meg.

Ha a reakció irreverzibilis, akkor a reakció

kinetikailag kontrollált és a termékarányt DDG‡ szabja meg.

A példában DG_n^‡ < DG_p^‡, vagyis (–)-A gyorsabban reagál.

Ha a reakciót teljes konverzió előtt leállítjuk

vagy (+)-B-t nem sztöchiometrikus mennyiségben használjuk, akkor az el nem reagált szubsztrátum dúsul (+)-A-ban.

Enzim atikus kinetikus rezolválás

oxidoreduktázok: redox-reakciók

transzferázok: két szubsztrát közötti kicserélődési reakciók hidrolázok: hidrolízisek

liázok: addíciós–eliminációs folyamatok izomerázok: izomerizációk

ligázok (szintetázok): szintetikus reakciók bioenergia felhasználásával

biokatalízis

 enyhe reakciókörülmények (szobahőm., semleges pH), vizes-alkoholos oldat

 nagy szelektivitás

 sokfajta kémiai folyamat

 nagy hatékonyság (reakciósebességben  10¹² hátrányok

 érzékenyek (hőmérséklet, pH, oldószer, szennyező anyagok–enzimgátlás)

 kis koncentráció (alacsony volumetrikus hozam)

 drágák

Pasteaur –

Penicillium glaucum

100 % H O Z A M !!

(R)-A (R)-B

(S)-A (R)-A enzim

dinam ikus kinetikus rezolválás

T elített, nyílt láncú vegyületek konform ációviszonyai

e t á n , b u t á n



 a l k á n + p o l á r i s f u n k c i ó s c s o p o r t

s

s kötő pálya lazító pálya

a H s és a F s* pályái közötti kedvező kölcsönhatás eredm ényeként

létrejövő stabilizálódás

H H

F

F H H

H H

F

H H F

anti gauche

HH

HF

H F

s s

1,2-dihaloetánok

dipólmomentum ≠ 0, azaz nem csak antiperiplanáris konformáció létezik!

e kv.

a x.

O H O M e O

H O M e

ezzel elle nté tb e n a no m e r ha tás

H H

X R

..

..

H H

X

R

.. ..

H H

X R

..

..

s* la zító

n

anomer hatás

G yűrűs vegyületek

 c i k l o h e x á n B aeyer-féle feszülési elm élet

ring inverzió energiája = 44,848,1 kJ/m ol alapváz

H H 111,4^o

H H

H H

H HH H

H H H H

1

₂

1 torziós szögek (HCCH ) 1 = 54,9^o

2 = 65,1^o (diekv. H ) 174,9^o (diax. H )

CCC vegyértékszög = 111,4^o (propán = 112,5^o)

m onoszubsztituált ciklohexánok

igen gyors interkonverzió (közel azonos a ciklohexánnal) ténylegesen létező két konform ációs izom er

bróm ciklohexán IR 685 cm^-1 ekvatoriális N M R kb. 50 °C alatt szétváló 658 cm^-1 axiális csúcsok

M e E t iP r tercB u C H2B r C H2O H C H2C N 7,28 7,49 9,25 19,75(20,5) 7,49 7,36 7,41 tetra éderes

DG⁰/kJ/m ol

d is zu b s ztitu ált c ik lo h e xá n o k azo n o s s zu b s ztitu e n s e kk e l cisz-1 ,2 - é s cisz-1 ,3 -szárm a zé kok: m e zo-ve g yü le te k tra n sz-1 ,2 - é s tra n sz-1,3-szá rm a zé kok: királisak cisz- é s tra n sz-1 ,4 -szá rm azé ko k: a királisak

1,4-d im etilc ik lo h exá n o k

1,3-dim etilciklohexánok

egyszerűbb kép: m indkét izom er egyetlen stabil konform ációban létezik

1,2-dim etilciklohexánok kom plex kép

cisz

m egkülönböztethetetlen konform erek elegye az a M e szérikus energiája = 7,28 kJ/m ol

transz

két, jelentősen eltérő energiájú konform er a,a: 2 x 7,28 = 14,56 kJ/m ol

B oltzm an m egoszlás (25 °C ): 99,7 % : 0,3 % e,a a,e e,e a,a

M e M e M e M e

M e

e,e a,a e,a a,e transz

két azonos energiájú enantiom er cisz

csak az e,e létezik (anankom er)

M e M e

M e M e

M e

M e M e

M e

cisz

enantiom erek, vagyis elegyük racem át;

az egyes vegyületek C₁ szim m etriájúak, elegyük C_2v (m agasabb)

a síkképlet helyesen reprezentálja a gyorsan ekvilibráló 2 szék konform er átlagos szim m etriáját!

feltéve, hogy a,e M e csoportok gauche

kölcsönhatása ugyanakkora, m int e,e esetben, akkor a szérikus energia: 7,28+3,10 = 10,4 kJ/m ol

e,a a,e M e M e

M e M e

transz

a,a szérikus energiája: 14,56 kJ/m ol e,e: nem nulla! hanem kb. m egegyezik a bután-gauche kölcsönhatás energiájával (2 M e bután-gauche ~3,1 kJ/m ol), így

az energiakülönbség 14,56-3,1 = 11,06 kJ/m ol ebből a B oltzm an m egoszlás (25 °C ) 99 % : 1 % M eM e

M e

e,e a,aM e

Telítetlen vegyületek konform ációviszonyai

alacsony energiagáttal rendelkezõ, nem planáris alkének



0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 1 4 0 1 6 0 1 8 0 DE

Z E

i)

ii)

csökkenthető, ha

i) növeljük az alapállapot energiáját ii) csökkentjük az átm eneti állapot energiáját

stabilitás: E > Z

interkonverzió: -kötés hasítás m ajd rotáció 2-buténeknél: 259 kJ/m ol

(aktivációs energiagát)

egyes esetekben a sztérikus feszülés olyan nagy m értékű lehet, hogy a planáris szerkezet nem az energiam inim um ,

hanem éppen ez képvisel energiagátat

bifluorenilidének

R R

R = C O O iP r

izop ropil-1,1'-dika rboxilát

C O₂iP r(a )

C O₂iP r(b )

5 0^o 0^o

C O2iP r(a ) C O2iP r(b )

+ 5 0^o C O2iP r(a )(b )

c is z cis z

+ 13 0^o (b )iP rO2C

C O₂iP r(a )

+ 9 0^o C O₂iP r(b )

C O₂iP r(a )

P_A A B P_B k₁

k_1

k_A k_B

m i szab ja m eg a term ékarán yt?

 a kiindulási anyag konform ációinak relatív stabilitása

 a term ékek relatív stabilitása

 az átm eneti állapotok relatív szabadentalpia tartalm a E 2 elim in áció k sztereo kém iája

an tip erip lan áris ko n fo rm áció

A szim m etrikus autokatalízis

9 7 % h o za m 9 8 % ee

C H

O

+ E t₂Z n

O H S H

N M e₂ O H H

S o a i rea k ció

X

C H

O

+ E t₂Z n

N O H

N B u₂ S H O

P h M e

H H

X = C H 16 h X = N 1 h

0 ^oC

N O E t

Zn E t S

N

C H

O

+ iP r₂Z n

S N

O Zn iP r iP r

N O H E t

S

N O H E t

S

iP r₂Z n H⁺

a szim m e trikus a utoka ta lízis

3 5 % e e

N N

O Zn

N N

O Zn S

R N

N O H

Zn

1

2

(S)-3

(R)-3

S

R N

N

O H

N N 1 + 2 O H

(S)-3

(R)-3

0,2 m ol% (S)-3 0,00005 % ee

3 konszekutív reakció után > 99,5 % ee

előnyök  a királis katalizátor és termék szerkezete azonos

 a királis termék exponenciálisan autosokszorozódik

 az autokatalizátor nem bomlik el

 nem szükséges a királis terméket elválasztani a királis katalizátortól

vizsgálatok királis katalizátor nélkül ismételt reakciókban (S) vagy (R) felesleg képződése random (sztochasztikus) módon,

de racém elegy sohasem képződik!

37 kísérletből 19-ben S, 18-ban R a többségi komponens az enantiomerek aránya (R:S) 4,5:95,5–93:7

a 37 kísérlet eredményét összegezve közel racém elegy összetételt kapunk matematikai modellezés

a reakció kezdeti szakaszában (~ 1  10^–15 s) nagy különbség lehet

a két fajta enantiomer molekulák számában; pl. 100 000 molekula: olyan elegy képződik nagy valószínűséggel, amelyben egyik enantiomerből 212-vel van több (50 106:49 894 = 0,21 %ee) figyelembe véve, hogy a cink komplex már 0,00005 %ee estén

is kifejti hatását, a kialakuló enantiomerfelesleg elegendő az autokatalízishez

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100

kísérletek száma

(S) ee% (R)

1 30

10 20 37

-20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37

kísérletek száma

(R) %ee

S ZE TE R O S ZE LE K TÍV R E A K C IÓ K

Á lta lá n o s b eveze té s

akirális szubsztrátum enantiom erek királis szubsztrátum diasztereom erek b

a d

d

b

a d

e

b

a e

d

b a szubsztitúció addíció d Ú j sztereogén centrum kiépítésének lehetősége

szubsztitúció m ezo-ve gyülete kben

d a

d a

b b d

a

d e

b b

d e

d a

b b

a

d a

d

b

e f b

a

d a

d

b

e f g

a

d a

d

g

e f b

R²

R¹ H

X R²

R¹ X

+ +H R² R¹

X R² H

R¹ H Y

X Y

H X R¹C H² C H R² R²

R¹C H2 H

X R²

R¹C H2 X

+ +H R² R¹C H2 X

H

sztereo- differenciálás R²

R¹ XH R² H

R¹

X H₂

differenciálás oldalak között

hely szerinti differenciálás R²

R¹ H² H¹

H¹ X R² R¹ H²

X

R² R¹(X)C H H²

H¹ H¹X R¹C H² C H R²

d iasztereo szelektív szin tézis

akirális diasztereom erek sztereokém ialiag kontrollált szintézise királis szubsztrátum okban új sztereogén centrum kialakítása az új centrum ok konfigurációját a m ár létező centrum ok relatív kapcsolata határozza m eg

két prosztereogén centrum m al rendelkező m olekula kapcsolása, am ely két új sztereocentrum kialakulását eredm ényezi en an tio szelektív (aszim m etriku s) szin tézis

akirális szubsztrátum k átalakulása

királis reagensek, adalékanyagok, katalizátorok stb. felhasználásával kettő s sztereo d ifferen ciáló reakció k

két királis reakciópartner reakciója

S ztereoszelektív egy reakció során több sztereoiozm er term ék képződhet,

és arányuk eltér a statisztikus m egoszlástól (term ékszelektivitás)

A X + Y + Z + ... [X] [Y] [Z] ...

S ztereospecifikus egy reagens (azonos reakciókörülm ények között)

sztereoiozm er kiindulási anyagokból eltérő sebességgel ad sztereoizom er term ékeket (szubsztrátszelektivitás)

k_{A X} reagens A X

k_{B Y} reagens

B Y kA X k_{B Y}

sztereoszelektív

O H C l C l

H₂C H₃C

C H

C H₃



 C l

H₂C H₃C

C H

C H₃ :O H H₂C H₃C

C H

C l

C H₃ H O:

C H₂ C H₃ C

H

H O

H₃C H₂C

H₃C

C H

C l

C H₃ H O

 

C l

S R

O H H₂C H₃C

C H

C H₃ S S

sztereospecifikus

Z (c is z) ra c e m H

C C

H

C H3 H3C

B r B r

H C

C H3

B r H

C H3C

B r

H C

B r C H3

B r C H H3C

C H3 H B r

C H3 B r H

C H3

B r H

C H3

B r H

B r C

H C H3

B r C H H3C

E (tra n s z) m e z o H

C H3C

B r

C H3 C

H

B r H

C C

C H3

H H3C

B r B r

királis oldószer – nincs jelenleg gyakorlati jelentőségű eljárás királis reagens

kitűnő – sem a szubsztrátum, sem a termék nem kíván szintetikus manipulációt, azonban

a jelenleg rendelkezésre álló reagensek nem általánosak az elérhető sztereoszelektivitások nem mindig elég magasak, és ilyenkor a termék tisztítása nehéz (enantiomerek!) szöchiometrikus mennyiség szükséges

hasonló előnyök és hátrányok, mint a királis reagensnél

királis segédanyag

jelentős előnyök az előzőekkel szemben

a reakció eredménye gyakran előre megjósolható, megbízható reakciók,

további tisztítás révén (diasztereomerek!) nagyon magas enantioszelektivitások érhetők el

visszanyerhetők (?) azonban

a szubsztrátumon és a terméken

szintetikus manipulációt kell végezni

királis katalizátor

általános és ideális megoldás

a királis anyagból katalitikus mennyiség elegendő azonban

viszonylag kevés az olyan katalizátor, amely magas ee-t biztosít,

és egyúttal a szubsztrátumok széles körére alkalmazható a termék tisztítása nehéz (enantiomerek!)

? a reakció a királis segédanyag

kontrollja alatt m egy végbe prokirális

szubsztrátum + királis segédanyag

prokirális szubsztrátum

királis segédanyag

m ódosított

szubsztrátum + m ódosított

szubsztrátum

királis segédanyag királis

segédanyag

királis katalizátor prokirális

szubsztrátum prokirális

szubsztrátum + királis katalizátor

királis katalizátor + királis

katalizátor m ódosított

szubsztrátum

m ódosított szubsztrátum

a reakció a királis katalizátor kontrollja alatt m egy végbe

abban az esetb en ha

akirális szubsztrátot akarunk királissá alakíta ni királis reag en s vag y királis ka talizáto r n é lkü l kirá lis s eg éd cso p o rt alk alm azá sa

en an tio tó p cso p o rt/o ld al

d iasztereo tó p cso p o rt/o ld al királis

seg éd cso p o rt

H N O

O

P h O R ' O R

H H

N O R

H H

O O

P h

H₂N

R O

R '

N R

a királis segédcsoport visszanyerhető

O

Ote rcB u O H2N

H te rcB u

Ote rcB u O

H te rcB u N

L D A T H F , 78 ^oC +

Ote rcB u O

H te rcB u N

L i

1. P rI, 78 ^oC 2. H⁺

O P r

+ Ote rcB u

O H2N

H te rcB u

a királis segédcsoport nem nyerhető vissza

H2N

H₂N P h

P h C OO M e

O

N

N P h

P h O

H

1. R an ey-N i, H₂ 2. P d /C , H2

P h

P h +

C OO M e

N H2 H hátoldali R e

tám adás

+

d ia s zte re o m e re k e lvá la s ztá s á n a k je le n tő s é g e



N O

O O

R

N O

O O

P h R

N O

O O

P h R

S R N

O O O

S

N O

O O

P h S

N O

O O

P h S

R S

99 %

1%

98 % ee 90 % 80 % d e 10 % 78,4 % ee

0,9 9 x 0,9 = 8 9,1 % 0 ,99 x 0 ,10 = 9,9 %

0,0 1 x 0,9 = 0 ,9 % 0 ,01 x 0 ,10 = 0,1 % +

9 8 % ee 98 % e e d iasztereo m erek

O H O

P h R

O H O

P h R

89 ,1 % + 0,1 % = 89,2 %

9,9 % + 0,9 % = 1 0,8 %

O N

O M e O

N O M e

H⁺

H⁺

O O H

O O H

R ' I O

N

O M e R

H

L i Z

ha a reakció végén a királis segédcsoportot a diasztereom erek elválasztása nélkül távolítjuk el, akkor a term ékbe nem a királis segédcsoport eredeti enantiom erfelesleg kerül be (98 % ee),

hanem annak csak a d iasztereo szelektivitással csö kken tett m értéke (0,98 x 0,80 = 78,4 % ee)

ha a királis segédcsoport eltávolítása előtt a diasztereom ereket elválasztjuk, és a rossz entam ierben dúsabb diasztereom ert () nem használjuk fel, akkor a term ékbe átvihető a királis segédcsoport enantiotisztasága (98 % ee)

R O H

2 d iasztereo m ere k

elvála sztás

h id ro lízis

92 % ee 99,6 % ee O

C l O C l

ké tfogú reage ns

R O H

enantiom erek tisztítása akirális kétfogú reagens felhasználásával

R

O H

R 9 0 %

1 0 % +

C l O

C l O

ké tfo g ú re a g e n s

S O

O

O R

S O

O O O

S i

d ia s z te re o m e re k e lv á la s z tá s a

0 ,9 x 0 ,1 = 9 %

0 ,9 x 0 ,1 = 9 % h id ro lízis m e zo-d ia s zte re o m e r

m e z o-d ia sz te re o m e r 1 8 % 0 ,9 x 0 ,9 = 8 1 %

0 ,1 x 0 ,1 = 1 % h id ro líz is

8 2 % (R)-a lko h o l = 9 7 ,6 % e e

kem oszelektív reakciók során, a reakciók sorrendjének m egváltoztatásával, a szelektív folyam atban nyert term ék egyik enantiom erjéből

egy további term ék m indkét enantiom erjét elő tudjuk állítani en an tio d iverg en s stratég ia

 szele ktív hidro lízis

O O

X

O

O X C O O H

C O O R X

1. L iB H₄ vagy N a, N H₃/E tO H 2. H⁺

1 . B₂H₆ vagy (C O C l)₂, N aB H₄ 2. h idrolízis 3. H⁺ C O O R

C O O R X

m ezo-dika rb onsav észter p ro kirá lis

O C O R ' O C O R ' O H X

O C O R ' X

m e zo-diol dié szter p ro k irális 1. oxidáció

2. hidrolízis 3. H⁺

1 . védés 2 . hidro lízis 3 . oxidáció 4 . vé dőcso p. eltáv.

5 . H⁺

 

1 . L D A 2 . B u I

1 . L D A 2 . M e I O

N O M e

O N

O M e 1. L D A

2. M eI

1. L D A 2. B u I O M e

H2N

H O O

N O M e

kinetikus am plifikáció

h a k₁₁ >> k_{1 2} akko r k₂₂ > k_{2 1} S

T₁

P

T₂ k₁₁

k₁₂

k₂₁

k₂₂

akirális akirális

királis S h a rp le ss

e p o xid á lás O H

O H

O

O H

O

O H

O E = 104 O

kirá lis

kirá lis

akirális akirá lis

50 % ko n verzió 48 % , 99 ,4 % e e 2 % 99 % ko n verzió 93 % , 99 ,96 % ee 6 %

S Z T E R E O S Z E L E K T ÍV H ID R O G É N E Z É S E K /R E D U K C IÓ K

Katalitikus – homogén fémkomplexek

általános mechanizmusok

monohidrido komplex dihidro komplex

L M

L X

H R

beékelődés o xid a tív

a d d íc ió H₂

a lk é n k o o rd in á c ó M = R u, X = C l M = R h, X = C O

L M L

H

X R

M L

H

X L L

L L

M H

X L L

R re d u k tív

e lim in á c íó

M H

H

X L L

R H

R H

R beékelődés

M L H L C l

H

R

o x id a tív a d d íc ió re d u k tív

e lim in á c íó

H₂

M L H

S L C l

H R H

R H

L R h L

L

C l

L L

M L

H

S L C l

H L

M C l

(S )

L

a lk é n k o o rd in á c ó

Wilkinson (1966) ClRh(PPh₃)₃

Knowles (Monsanto) 2011 évi kémiai Nobel-díj Horner (Mainz)

P-királis foszfán ligandumok telítetlen karbonsavak hidrogénezésére

A r R P h P r

2 -M e O C₆H₄ P h P A M P 2 -M e O C₆H₄ c H e x C A M P

*

M e P Ar R

..

Morrison (1971) P-akirális C-királis ligandumok legjobb eredmények

difoszfánok, -acilaminofahéjsavak ^O

O M e M e

O PPh₂ O PPh₂ M eO *

M e P

P h

P A M P

X X

X = NHPPh₂ O PPh₂ PPh₂

PPh₂ N O R P H O S

N PPh₂

O PPh₂

L-D O P A szintézis

AcO M eO

N H Ac C O O H

AcO M eO

N H Ac C O O H H

100 % 97,5 % ee 1. R h(D IP A M P ), H2

2. H3O⁺ AcO

O M e C H

N O

M e O

H O O M e

C H O

C H₂C O O H N H Ac +

vanillin

H₂O

Mechanizmusvizsgálatok

k_S¹ k_R¹

C *S uS C *S uR +

+ R h

S S P

P Ph N H Ac

C O O R

N H Ac

+ R h

O P P

M e N H

[H₂]

+ R h

H O P

M e

N H P

H

S

+

R h S H P

O

P N H

C H2Ph C O O R M e

R h

O P

N P M e

H

+

[H₂]

+

H

R h

O H

N P

M e P

H

+ H

R h S

H P O

P N

M e

PhC H2 R O O C S

(S) (R) Ph

R O O C H N H Ac

Ph C O O R H AcH N

O O R u P P

O

O R R

A

H₂

C O O H

O O R u P P

O

O H₂

+ A C O O H

H O R u P P

O

S

C O O H

+ A C O O H B

S O

R u P P

O

S C O O H

R C O O H

O O R u P P

O

O R

H O R u P P

O

S H

O

R u P P

O

S H2 R C O O H

H2 R C O O H

C O O H





D₂, 4 atm , M eO H 0,95 H 0,84 D H₂, 4 atm , M eO D 1,06 D 0,71 H H₂, 100 atm , M eO D 0,62 H 0,68 D