KANDIDÁTUSI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI J O H I M B Á N V Á Z A S A L K A L O I D O K AZ ALLOJ OHIMBIN TÉRSZERKEZETÉNEK MÓDOSÍTÁSA Irta dr. H o n t y K a t a l i n B U D A P E S T 1975

KANDIDÁTUSI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI

J O H I M B Á N V Á Z A S A L K A L O I D O K AZ ALLOJ OHIMBIN TÉRSZERKEZETÉNEK MÓDOSÍTÁSA

Irta

dr. H o n t y K a t a l i n

B U D A P E S T 1975

Kandidátusi értekezés tézisei

J O H I M B Á N V Á Z A S A L K A L 0 I D 0 AZ ALLOJOHIMBIN TÉRSZERKEZETÉHEK MÓDOSÍTÁSA

Irta:

d r . H o n t y K a t a l i n

B U D A P E S T

1975

i

I. Az értekezés előzményei és kutatási célkitűzései

Korunkban a természetes szerves anyagok, közöttük az alkaloidok kémiája változatlanul az érdeklődés középpontjában áll. A tématerületen belül különösen jelentős szerepet játsza­

nak a rendkivül változatos felépitésü indola^kal£idok. Az al­

kaloidkém Lai kutatásnak hazánkban is komoly hagyományai van­

nak, elsősorban a papaverin, a morfin és a tropánvázas alkalo­

idok területén.

A Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén működő MTA Alkaloidkémiai__Kutatócsoport az 1960-as évek köze­

pén kezdett johimbinalkaloidokkal foglalkozni.* Munkánk indu­

lásakor e területen is világszerte intenziv kutatás folyt, s néhány év alatt számtalan közlemény jelent meg az öt aszimmatriacentrum

jelenléte folytán nagyszámú sztereoizomert ma- gábanfoglaló alkaloidcsalád egyes képviselői­

nek izolálásáról, farmakológiai hatásuk tanul- mányozásái’ól. Meglepően kevesen foglalkoztak azonban az alka­

loidok totálszintézisével, és a hét természetes, valamint a három G^-jpimerizációval nyert izomer közül ekkor csupán egyet­

len egyneic, a pszeudojohimbinnek szintézise volt ismert. A töb­

bi, főkén-; a D/E-cisz vázas alkaloidok szintézise még megoldás­

ra várt.

Érdeklődéssel fordultunk ezért a tématerület felé, és célul tűztük ki a ¿ohimbinalkaloidok_totálszintézisét. Szinte-

K Szűkebb, és az általunk használt értelemben johimbinalkaloi- doknak tekintjük a johimbint(9) és a növényvilágban előfordu­

ló sztereoizomerjeit (tizenhat sztereoizomer racemát).

- 2 -

tikus programunk szevesen kapcsolódott a Kutatócsoport Szán- tay akadémikus irányításával folyó sikeres alkaloidkérniai k u ­ tatásaihoz. Az emetin szintézisével kapcsolatban kidolgozott gyűrűzárási reakciónak az indolo[2,3-ajkinolizinvázas vegyü- letekre történő kiterjesztése a johimbinalkaloidok új, egysze­

rű és általános jellegű előállításának a lehetőségét is fel­

vetette.

Szintetikus tervünk megvalósulásának döntő állomását jelentette a normálváz főalkaloidjainak, a johimbinnek és a (3-johimbinnek a szintézise (1965), majd ezt követően figyel­

münket főként a D/E-cij3Z_vázas_alkaloidokra irányítottuk. A johimbinaikaloidok körében végzett többéves kutatásaink befe­

jezéseként -szintéziseink összefogása és egyszerüsitése cél­

jából- felmerült egy olyan eljárás kidolgozásának az igénye, hogy a normál és flexibilis vázakat ne külön-külön, egyedi a- lapanyagokból, hanem egyetlen közös intermedierből kiindulva állitsuk elő.

II. Az alkalmazott vizsgálati módszerek

Szintetikus vizsgálataink során a modern szerves pre- parativ makro-, félmikro- és mikromódszereket egyaránt alkal­

maztuk. Az anyagok elválasztására és tisztaságuk ellenőrzésé­

re különböző kromatográfiás eljárásokat, oszlop-, analitikai (VRK) és preparativ(PRK) rétegkromatográfiát használtunk, i reakciók követése, az izomerizációs és szelektiv redukciós folyamatok megfigyelése -és részben értékelése- ugyancsak VRK-val történt. A reakciókörülmények kialakításánál a termé­

kek fokozott fény-, hő- és oxidációéi'zékenységét, a több aozim- metriacentrumos anyagok epimerizációra való hajlamát is figye­

lembe kellett vennünk.

Széles körben alkalmaztunk különböző spektroszkópiás

*

- 3 -

módszereket (UV, IR, ^H-NMR, MS) a szerkezeti és konformáci­

ós problémák megoldására, illetőleg az izomer- és epimerarány meghatározására. A szintetizált alkaloidoknak a természetes mintákkal való összehasonlitását VRK, valamint IR-, NMR- és MS-vizsgálatokkal végeztük. A spektroszkópiai úton tett tér- szerkezeti megállapitásaink helyességét konfigurativ korrelá­

ciós eljárások felhasználásával is alátámasztottuk.

III. Az értekezés ú,j tudományos eredményei

1. Dehidrojohimbinonok szintézise

A telitett diészterek (²) Dieckmann-kondenzációján«V iránya a reakciófeltételektől függ. Mig a termodinamikai e- gyensuly körülményei között kizárólag C18~on szubsztituált ke- to-észterek (4) keletkeznek, addig kinetikai kontroll esetén a két lehetséges izomer keverékét (3+4) kapjuk. Johimbinalka- loidok szintézisére azonban csak a kisebb mennyiségben kelet­

kező, Cl6-on szubsztituált keto-észtereket használhatjuk fel.

1. Úgy tapasztaltuk, hogy telitett diészterekkel ellentét­

ben a 2-es szénatomon telítetlen oldalláneot tartalmazó vegyes észterek Dieckmann-kondenzáci ó j a sztereo- és regio-

szelektiv folyamat, melyben a végtermék szerkezetét a k i ­ induló izomer térkémiái viszonyai -a kettőskötés és a szomszédos helyettesitő térállása- egyértelműen megha­

tározzák.

2. Vizsgálataink szerint a vinilog Dieckmann-kondenzációk néhány ismert példájának ellentmondásos adatai arra v e ­ zethetők vissza, hogy a gyűrűzáráshoz használt telitelen észterek térkémiája nem minden esetben volt egyértelmű­

en tisztázott.

3. Megfigyeltük, hogy a gyűrűzárás £rime_r__t_ermékeként kelet­

kező 1 5 ,16-dehidrojohimbinon(5.) bázis hatására dekonju- gált izomerjévé, a kettőskötést anellációban tartalmazó 15,20-dehidro johimbinonná(6_) alaki tható át:

- 5 -

Az izomer dehidrojohimbinonok(¿,6) szerkezetét spektrosz­

kópiai és preparativ módszerekkel igazoltuk. Megállapí­

tottuk, hogy MS-fragmentációjuk a telitett váztól, vala­

mint a kettőskötés helyzetétől függő, jellegzetes elté­

rést mutat. A tapasztalt jelenség a dehidrojohimbánok szerkezetkutatását nagymértékben megkönnyíti.

1.4. Telítetlen vegyületelcből kiinduló regioszelektiv gyűrűzá­

rásainkat nitril-észterekre is kiterjesztettük. A vinilog

2. A D/E-gyűrűanelláció irányítása

2.1. A 15,16-dehidro johimbinon( 5.) kettőskötését Pd-C katalizá­

torral hidrogénezve főtermékként az eltérő utón általunk már korábban szintetizált, anellált johimbinont

(3a) nyertük, inig melléktermékként az eddig még ismeretlen 3-epiallojohimbinon(3c) keletkezett;

D ieckmann-kondenzációk sikeres al­

kalmazásával a johimbánvázas vegyü- letek előállításának új módszerét ] dolgoztuk ki.

Ó 8

3a

c

2.2. A 15,20-dehidro johimbinon(j5) anellációban lévő kettősköté­

se bázis jelenlétében könnyen telithetó, miközben D/E-c^i^z vázas izomer keto-észterekhez, az allojohimbinonhoz(3b) és

_ 6 -

a 3-epiallojohimbinonhoz(3c) jutottunk.

2.3. Kidolgozott új eljárásunkkal egyetlen intermedierből(5.) kiindulva -csupán a reakciókörülmények változtatásával- m indhárom leggyakrabban előforduló sztereoizomer íohimbi- non(3a-c) előállítható. A i)/E-gyúrűanelláció ilymódon tör­

ténő irányítása az irodalomban eddig ismeretlen volt.

2.4. A sztereoizomer johimbinonok egyszerű előállításával igy

2.5. A 15,16-dehidrojohiAlbinon(5.) £gyl£p£ses__redukcióját vizs­

gálva megállapítottak, hogy It-katalizátor jelenlétében (jégecetben) a kettőskötés telitése sztereoszelektiv, és a redukció a johimbinon(3a) izolálása nélkül továbbvihető.

Ezáltal a johirubin(9) és (1-johimbin(lO) előállítására ki­

dolgozott korábbi eljárásunkat módositva a két alkaloid regio- és sztereoszslektiv szintézisét is megvalósítottuk.

OH

valamenn£Í_johimbinalkaloidot köny- nyen hozzáférhetővé tettük.

H

9 ex Jo h íro b in 40 f3 f i -jo h ím b in

OH

Az 5 keto-észtert piridinben, nátrium-bór-hidriddel re­

dukálva -három új aszimmetriacentrum egyidejű kialaki- tása közben- sztereoszelektiven |3-johimbinhez(l_0) jut­

hatunk .

- 7 -

3. A P/E-cisz vázas johimbinalkaloidok szintézise. Az allojo- himbin térszerkezeti képletének módositása.

3.1. A szilárd állapotban és oldatban egyaránt enolsajátossá- gokat mutató allo johimbinon(3 b ) nátriu-bór-hidrides re­

dukciójában négy sztereoizomer hidroxi-észter (A-P) kelet­

kezett.

co2ch3

J 2 J& i ~ ~ * ■=

H C0^CW3

Aj_ 4 2 ^ - 4 . ^ ra.

Az izomerek C-^-es aszimmetriacentrumának konfigurációját az alkoholok, valamint acetilezett származékaik spektrosz­

kópiai (IR,NMR,MS) tulajdonságai alapján határoztuk meg.

3.2. A sztereoizomerelc 16-os szénatomjának konfigurációját vizsgálva megfigyeltük, hogy ez az aszimmetriacentrum' gyenge bázis hatására már szobahőfokon is epimerizálódik.

Megállapítottuk, hogy -korábbi tapasztalatainkkal össz­

hangban- az igy kiváltott _epi_m_er_izáció a 16-os aszimmet­

riacentrumra szelektiv:

r z o H

* r?-°H n o r ?

H H COjCHj

A l A2

%

- 8 -

Meghatároztuk a négy -elvileg lehetséges összes- allo- vázas johimbin-sztereoizoiner térszerkezetét.

3.3. Az izomer hidroxi-észtereket az alkaloidmintákkal összha- sonlitva úgy találtuk, hogy az allojohimbin a C-vel jel­

zett alkohollal azonos, holott az irodalmi adatok ezen al­

kaloidot a szubsztituenseket (3, fi -térállásban tartalmazó A-térképlettel jellemzik (lásd l.ábra). A B-izomer az o<-

-johimbin racém változata, inig az A- és ü-alkoholok nap­

jainkig még nem izolált johimbin-sztereoizomerek.

3.4. Bizonyítottuk, hogy a helytelen térszerkezeti képlet fel­

írását eredményező allo johimbin — -johimbin átalakulás nem C-jj-» hanem Clt)-epimerizáció következménye. Módosítot­

tuk az_allojohimbin irodalomban ismert térképletét. Ez

egyúttal a belőle G~-epimerizációval előállított ¿~£PÍall_o- j_ohimbin_térké£l_et£nek_a_korrekció^át is jelenti.

A 3-epiallojohimbint egy, az előzőtől független szerkezet- bizonyitó szintézissel is előállítottuk.

4. Epiallovázas johimbin-izomerek független szintézise.

4.1. A 15 nitril-észter gyűrűzárásában kvantitatív termeléssel a ló keto-nitrilhez jutottunk, melynek szerkezetét kén iái és spektroszkópiai módszerekkel igazoltuk.

4.2. A 16 keto-nitril bór-hiarides redukciójában két sztereo- izomer hidroxi-nitril(1.7a, 1 8 a ) keletkezett, melyek spek­

troszkópiai adataik alapján C-^y-epimerek. A lb-os aszím-

%

metriacentrum konfigurációját kémiai módszerekkel (szelek- tiv epimerizáció, elimináció, ciklikus kvaternerezés) álla­

pítottuk meg.

4.3. A nitril alkoholokat -savamidon keresztül- hidroxi-észte- rekké alakítottuk. Megfigyeltük, hogy 17a savas hidrolízi­

sét G^-epimerizáció kiséri, s a melléktermékként keletkező 13 alkohol a 3.1. úton szintetizált, valamint a természetes alloj.ohimhi.nnel megegyezett (V R K , IR,NMR,M S ). A 13 és a 19 alkoholok G^-epimerek, mivel az epimerizációra használatos módszerekkel egymássá kölcsönösen átalakíthatok.

A főtermékként keletkező 3-epiaIlo johimbin( 19) mód_osito 11 térszerkezetét igy független, szerkezetbizonyitó eljárás­

sal is igazoltuk.

4.4» A 18a hidroxi-nitiilből -analóg úton- egy napjainkig még nem izolált johimbin-sztereoizornerhez (20) jutottunk:

3-epiallojohimbin ^OH

- 10 -

OH OH

C0zCHj

a. ²⁰

4.5. Az allojohimbin és a 3-epiallojohimbin módosított tér- szerkezetének helyességét konfigurativ_korrelá£i_ós vizs­

gálatokkal erősítettük meg (lásd a 2.ábrán).

Fenti alkaloidszintéziseink szerkezetigazoló £l£Ő_sjz intézi s_ek.

Téziseimet a 2.ábrán (11.old.) foglaltam össze.

IV. Az értekezés témaköréhez tartozó publikációk

1./ Cs.Szántay, L.Toke, K.Honty, Tetrahedron lett., 1 9 6 5 , 1665.

Synthesis of (±)Yohimbine and (-) ß -Yohimbine. A I'iew Route to Yohimban Rin,?; System.

2./ Szántay Gs., Tőke L., Honty K . , Hagy.Kém.Poly., 72, 42 (1966), A (±)johimbin és a (±) ß -johimbin szintézise. A johimbán

gyűrűrendszer felépítésének új útja.

3./ Cs.Szántay, h.Tőke, K.Honty, Gy.kalaus, J.Org.Ghem., 3 2 , 423 (1967). Synthesis of Substituted üctahydroindolo [2,3-a]- c^uinolizines.The Formation of a H e w Type of Ring System.

4./ Szántay Gs., Tőke L., Honty K . , . K alaus G y ., Szubsztituált oktahidro-indolc[2,3-aJkinolizinek szintézise.Egy új tipusu gyűrűrendszer képződése.

5./ L.Tőke, K.Honty, üs.Szántay, Chem.Ber., 1 0 2 , 3248 (1969).

Die Totalsynthese des (+)Yohimbins und (-) ^ft-Yohimbins.

6*/ Tőke L., Honty K., Szántay G s . , Hagy.Kém.Poly., ^TJ_, 366 (1971). A ( + )johimbin és a (-) /3-johimbin totálszintézise.

7./ GS.Szántay, K.Honty, I.Tőke, A.Buzas, J.P.Jaccpet, Tetra- hedron Lett., 1971» 4871. An Improved Synthesis of Yohim­

bine. Dieckmann Ring Closure of Unsaturated Diesters.

- 1*1 -

ot -jo hi'mbio

8./ L.Szabó, K.Honty, L.Tőke, I.Tóth, Cs.Szántay, Ghem.Ber., 105, 3215 (1972). Untersuchungen über Verbindungen mit Berban-Gerüst I. Synthese von Dimethoxy-despyrrolo-yohim- bin und Dimethoxy-despyrrolo- ß -yohimbin.

9./ I»Szabó, K.Honty L.Tőke. Cs»Szántay,Ghem.Ber., 1 0 5 ♦ 5231 (1972), Untersuchungen über Verbindungen mit Berban-Ge­

rüst lf.Aufbau des allo-Berban- und epi-allo-Berban-Gerüst.

10./ L.Szabó, I.Tóth, K.hont,7, L.Tőke, Gs.Szántay, Ghem.Ber., (megjelenés alatt). Untersuchungen über Verbindungen mit Berban-Gerüst, III. Regiospezifische Synthese der Des- pyrrolo-yohimbinone durch Dieckmann Kondensation von Un­

gesättigten Estern.

11./ L.Tőke, K.Hont.y, L.Szabó, G.Blaslcó, Cs.Szántay, J.Org.Chem 38, 2496 (1973). Synthesis of Yohimbines I. Total Synthesi of Alloyohimbine, o<-Yohimbine and Their Epimers. Revised Structure of Natural Alloyohimbine.

12./ L.Tőke, Zs.Gombos, G.BIaskó, K.Honty, L.Szabó, J.Tamás, Gs.Szántay, J.Org.Chem., 38, 2501 (1973). SyntÜsis of Yo­

himbines II. An Alternative Route to Alloyohimbine Alka­

loids.

13./ Cs.Szántay, K.Honty, L.Tőke, L.Szabó, Ghem.Ber. (megjele­

nés alatt). Über die Einfache Synthese der Yohimbinalka­

loiden.

14./ Tőke L., Honty K ., Szabó L., Szántay Gs., Újabb eredmények a johimbinalkaloidok szintézisében. MTA Szei’ver; Kémiai Bizottságának előadói ülése, 1973 nov.27.