Közismert, hogy a tüdőtranszplantáció számos pulmonalis szövődmény kialakulásával járhat.
Munkánk során kizárólag a légúti infekciók és a BOS szövődményét vizsgáltuk.
3.1.5.1. Légúti infekciók
A tüdőtranszplantációt követő korai időszakban a legnagyobb arányban az infekciók felelősek a korai és a késői morbiditásért és mortalitásért [28]. A posztoperatív első 30 napon belüli halálozás 21%-a, az első éven belüli halálozás 40%-a infekciós eredetű. Az első hónapban a betegek 35–70%-ánál bakteriális pneumónia alakul ki, amelynek kb. felét Gram-negatív pálcák okozzák, dominálóan Pseudomonas-törzsek [29]. A betegek a műtétet követően antibiotikus profilaxisban részesülnek, amit a donortüdőből kimutatott baktérium törzsek rezisztenciatesztje alapján határoznak meg.
A korai posztoperatív időszakban az invazív gomba- (Aspergillus és Candida) és cytomegalovírus (CMV)-infekciók a 100 napig tartó inhalatív amphotericin és szisztémás valganciklovir profilaxis hatására kevesebb, mint 10–10%-ban lépnek fel. Számuk a profilaxis
22 befejezése után azonban megemelkedik. A későbbiekben a kialakuló BOS szintén hajlamosít a fertőzésekre, elsősorban vírusfertőzésekre és Gram-negatív bakteriális fertőzésekre. Az infekciók sikeres leküzdésének alapja a rutinszerűen, illetve a tünetek fellépte után minél hamarabb elvégzett kontroll laboratóriumi, radiológiai, légzésfunkciós, köpet- és bronchoszkópos vizsgálatok, majd a célzott terápia bevezetése. Az infekciók felismerése azonban nehéz a sokszor atípusos vagy tünetszegény klinikai kép miatt. További nehézséget jelent az infekciók és az akut kilökődések differenciáldiagnosztikája. Egy, a légúti infekciókra specifikus és szenzitív, lehetőleg non-invazív diagnosztikai tesztnek nagy jelentősége lenne a tüdőtranszplantált betegek gondozása és monitorozása során.
3.1.5.2. BOS
Napjainkban a transzplantáltak késői elvesztésének leggyakoribb oka a késői allograft diszfunkció, azaz BOS kialakulása [30]. A definíció szerint a bronchiolitis obliterans (BO) a bronchiolusokban megjelenő szövettani elváltozást jelenti, melynek klinikai megfelelője a BOS. A BOS a tüdőtranszplantáltak 50–60%-ában alakul ki öt évvel a tüdőtranszplantáció után, és a harmadik posztoperatív év után a transzplantáltak halálozásának több mint 30%-áért felelős [31]. A kórképre a bronchiolusok falának fibroproliferatív átépülése jellemző, ami végül légúti obstrukcióhoz és progresszív szervkárosodáshoz vezet. A betegek életminősége romlik és egyre gyakoribb kórházi ápolásra szorulnak.
2. táblázat
A BOS kialakulásában résztvevő rizikófaktorok
Alloantigén-dependens Alloantigén-independens
HLA-mismatch ischaemiás-reperfúziós károsodás
akut kilökődések száma és súlyossága CMV infekció és pneumonitis lymphocytas bronchiolitis egyéb légúti infekciók
anti-HLA antitestek GERD
elégtelen beteg compliance
HLA: humán leukocyta antigén, CMV: cytomegalovírus, GERD: gastrooesophagealis reflux betegség
A BOS kialakulásában szerepet játszó rizikótényezőket dependens és alloantigen-independens faktorokra osztják (2. táblázat). A két legfontosabb alloantigen-dependens rizikófaktor az akut kilökődés és humán leukocyta antigén (HLA)-mismatch. Az alloantigén-independens faktorok közé elsősorban az ischaemiás-reperfúziós károsodás, a CMV és egyéb légúti infekciók, valamint a gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) tartoznak.
23 Patológiai szempontból a BO hegesedéssel járó kórkép, ami a porcszövetet már nem tartalmazó bronchiolusokban alakul ki a transzplantált tüdőben 30. Kialakulásának kezdeti szakaszában lymphocyták infiltrálják a submucosát (lymphocytas bronchiolitis), majd fibroblastok és myofibroblastok vándorolnak be a bronchiolusok lumenébe, ahol egy polipoid formájú granulációs szövetet hoznak létre. A folyamat előrehaladtával a fibrotikus szövet excentrikus vagy koncentrikus módon szűkíteni kezdi a bronchiolusok lumenét. A granulációs szövet növekedésével párhuzamosan a bronchialis epithelium fokozatosan eltűnik, nekrotizál.
A folyamat progresszív jellegű, amely végül hónapok vagy évek alatt a teljes bronchialis lumen elzáródásához vezet. A fibroproliferatív lézió kialakulása során megkülönböztetnek egy aktív fázist, amikor a folyamatot még kifejezett mononuclearis sejtinfiltráció kíséri, és egy inaktív (késői) szakaszt, amikor a gyulladásos sejtek már eltűnnek és a sejtszegény, extracellularis mátrix proteinekből felépülő hegszövet részlegesen vagy teljesen kitölti a bronchiolusok lumenét.
Napjainkban minden szerv transzplantációjának kidolgozott kísérletes állatmodellje van. A patkány vagy egér trachea heterotop transzplantációja az irodalomban széles körben elfogadott állatkísérleti modell a BOS tanulmányozására. E modell első hazai beállítása munkacsoportunk nevéhez fűződik [32]. Ezen állatkísérletes modellen végzett kutatási eredmények alapján napjainkban a legtöbb szerző a BO patofiziológiájának kezdeti lépését a bronchialis epithelium sérülésében látja. A response to injury hipotézis szerint az ischaemiás-reperfúziós károsodás, az infekciók, a rejekciók, a mikroaspiráció egyaránt az epithelsejtek károsodását okozzák. A káros hatás következményeként olyan szöveti regeneráció indul meg, ami a gátló tényezők hiánya és/vagy a pro-fibrotikus tényezők túlsúlya miatt tovább folytatódik, és végül kiterjedt hegszövet képződéséhez vezet. Így a BO-t egy olyan végső, közös kórállapotnak tekinthetjük, amely lényegében független a kiváltó noxától (3. ábra).
A sérült epithelsejtekből pro-inflammatorikus citokinek (IL-2, IL-8, INF-) és kemokinek (MCP-1, RANTES) szabadulnak fel, melyek hatására alloreaktív T-sejtek és kisebb mennyiségben neutrophil granulocyták és macrophagok infiltrálják a graft szövetét.
Ezek a citokinek és kemokinek nagy mennyiségben kimutathatók a BOS-ban szenvedő betegek BAL folyadékában 33. Az aktivált neutrophil granulocyták proteázokat, reaktív szabadgyököket termelnek, és az általuk okozott oxidatív stressz jelentős mértékben hozzájárul az epithelsejtek pusztulásához és a légúti gyulladás fenntartásához 34. A macrophagok ezzel szemben típusosan pro-fibrotikus citokineket (TGF-, vérlemezke eredetű növekedési faktor PDGF, inzulin-szerű növekedési faktor-1 [IGF-1]) termelnek, melyek a
24 fibroblastok és a simaizomsejtek proliferációját és mátrixfehérje szintézisét indukálják. E citokinek fokozott intragraft mRNS expresszióját munkacsoportunk is igazolta állatkísérletekben [35,36].
3. ábra. A BOS kialakulásában szerepet játszó mechanizmusok
A BOS diagnózisának felállításához nem szükséges BO-t igazoló szövettani lelet. Különösen a korai időszakban, amikor BO-nak a kiterjedése a bronchiolusokban nagyon eltérő, a TBB szenzitivitása alacsony. Jelenleg, a diagnózis felállítása a légzésfunkciós értékek progresszív csökkenésén alapul 37. A spirometriai értékek csökkenése azonban nem specifikus tünet, és sokszor csak előrehaladott stádiumban igazolható. Klinikailag nagy jelentőségű lenne egy olyan, lehetőleg non-invazív vizsgálómódszer kidolgozása, amely főleg a korai (pre-klinikai) stádiumban tenné lehetővé a BOS felismerését.
Jelenleg a BOS-nak hatékony gyógykezelése nincsen. Kórképe esetén fokozott immunszuppresszió javasolt, bár a jelenleg rendelkezésre álló immunszuppresszív gyógyszerek csak szerény mértékben és csak a korai fázisban képesek a BOS progresszióját csökkenteni. A túlzott immunszuppresszió a fertőzések kockázatát is növeli. A BOS kialakulása befolyásolható az alloantigén-independens folyamatok gátlásával is, legalábbis experimentális körülmények között. Munkacsoportunk korábbi megfigyelései szerint a renin-angiotenzin rendszer és az endothelin rendszer is részt vesz a BO kialakulásában, és a két rendszer farmakológiai gátlásával a BO progressziója lassítható [38,39]. A tüdőtranszplantáció jelenlegi magyarországi helyzetéről, illetve a bevezetésére tett erőfeszítésekről az aktuális hazai szakirodalomban tájékozódhatunk [40].
25 3.2. Oxidatív stressz kórélettana