A nukleofil szubsztitúciós reakciók mechanizmusa a szubsztrátum, a távozó és belépő csoport szerkezetétől, és az oldószertől függ elsősorban. A reakció lefutását katalizátor is befolyásolhatja.
A szubsztrátum szerkezetének hatása a) Alkil-halogenidek
Mind az SN1, mind az SN2 reakció esetében elektronos szempontból a centrális szénatomhoz kapcsolódó +I és hiperkonjugációs-effektussal rendelkező elektronküldő alkilcsoportok növekvő számú jelenléte kedvező, mivel fokozzák az R–X kötés polarizációját, és pozitív töltést diszpergáló képességük miatt az átmenti állapot stabilitását (ez utóbbi hatás különösen karbokation intermedier, azaz SN1 reakció esetén jelentős.
A centrális szénatomhoz kapcsolódó alkilcsoportok szterikus hatása azonban a két mechanizmusban eltérő. Az SN1 reakció átmeneti állapotában a kiindulási vegyülethez képest a halogénatom távozása miatt csökken a szterikus zsúfoltság, ami energetikailag kedvező folyamat. A legjelentősebb a szterikus „megkönnyebbülés” a tercier-halogenidek átmeneti állapotában. Az SN2 reakció átmeneti állapota zsúfoltabb a kiindulási vegyülethez képest, mégpedig tercier-halogenidek esetén a legnagyobb mértékben.
Az elektronos és szterikus hatások eredőjeként a centrális szénatom rendűsége szerint a reaktivitás SN1 reakcióban a tercier > szekunder > primer sort követi, míg SN2 reakcióban a primer > szekunder > tercier sor szerint változik. Primer-halogenidek szinte mindig SN2, tercier-halogenidek viszont SN1 mechanizmus szerint reagálnak.
b) Vinil-halogenidek és aril-halogenidek
Ε vegyületek csökkent reakciókészsége nukleofil szubsztitúciós reakciókban a molekulapálya-elmélet alapján könnyen magyarázható. A halogénatom egyik, két elektront tartalmazó – és a C=C π-kötésrendszer pz-pályáival közel párhuzamosan orientált –p-pályája, valamint a π-kötésrendszer kölcsönhatásba lép, és a három pálya lineáris kombinációja három új molekulapályát hoz létre. Ezek közül a nettó energianyereséggel képződő két pálya összesen négy elektront tartalmaz (3.3. ábra). (Aril-halogenidek esetén hasonló jellegű kölcsönhatásban az aromás rendszer teljes π-elektronrendszere részt vesz).
3.3. ábra - A vinil-klorid szerkezete és MO-inak energiája
Az eredmény mind a vinil-, mind pedig az aril-halogenidek esetén azonos: a szén–halogén kötés fokozott stabilitása, kisebb polarizáltsága és polarizálhatósága.
A mezomériaelmélet is hasonló következtetéshez vezet. A klóratom +M effektusa miatt a C–Cl kötés a szokásosnál erősebb (egyszeresnél nagyobb kötésrend), ennek megfelelően reaktivitása az alkil-halogenidekhez képest mind SN1, mind SN2 reakcióban jóval kisebb.
c) Allil- és benzil-halogenidek
Mindkét vegyületcsalád mind SN1, mind SN2 reakcióban fokozott reaktivitású. Ez a tény elektronos okokra vezethető vissza, és mind a molekulapálya, mind a mezomériaelmélet alapján magyarázható. Az SN reakció mindkét típusának átmeneti állapotát elektronküldő szubsztituens stabilizálja, így az allilcsoport olefines kötése felől, illetve a benzilcsoport aromás elektronrendszere felől a centrális szénatom felé irányuló elektronáramlás csökkenti az átmeneti állapot energiáját és így az aktiválási energiát is. Tehát e vegyületektől mind SN1, mind SN2 mechanizmusú reakcióban fokozott reakciókészség várható. Az SN1 reakció allil és benzil-kationjának mezomer szerkezetét az alábbiakban mutatjuk be.
Amennyiben az allil-halogenid halogént viselő szénatomja elsőrendű (α-szénatom), és β-helyzetű olefines szénatomja alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, úgy a nukleofil szubsztitúciós reakcióban gyakran allilátrendeződés is bekövetkezhet.
A távozócsoport szerepe
Mind az alifás, mind az aromás nukleofil szubsztitúciós reakcióban a C–X kötés hasadása annál könnyebben következik be, minél nagyobb stabilitású az X távozócsoport (ez anion típusú kilépő csoport esetében az X– bázis konjugált savának erősségével is jellemezhető: minél erősebb sav H–X, annál stabilisabb az X–).
Távozócsoportok:
A semleges nitrogénmolekula is kiváló távozócsoport: ezzel függ össze a diazóniumvegyületek fokozott SN1 reaktivitása. Ezzel szemben, kifejezetten gyenge távozó készséggel bírnak az –OH-, –OR- és –NH2-csoportok. A hidroxi-, az alkoxi-, valamint az aminocsoport – savas közegben protonálódással – a már lényegesen jobb távozócsoportként viselkedő oxónium-, illetve ammóniumcsoporttá alakíthatók.
A halogénvegyületek gyakran megfigyelt mechanizmusfüggő reaktivitása szintén jól értelmezhető az előzőek alapján. Például, az aromás bimolekuláris nukleofil szubsztitúciós reakciókban, miként említettük, gyakran az első lépés, vagyis a nukleofil támadása a lassú, sebességmeghatározó lépés; ilyen esetben a halogénvegyület reaktivitása a halogének növekvő -I effektusa szerint, azaz a F > Cl > Br > I sorrendben változik. Amennyiben viszont a második lépés, a halogenidion távozása a sebességmeghatározó, úgy a halogenid bázicitása szerinti, azaz előbbivel pont ellentétes sorrend érvényesül.
A támadó nukleofil szerepe
A nukleofilitás, mint már korábban említettük, nem azonos a bázicitással. Előbbi kinetikai tulajdonság, melyet egy elektrofillel, rendszerint egy telített szénatommal szemben mutatott reaktivitással jellemeznek, utóbbi viszont termodinamikai paraméter, amely a jól definiált protonaffinitást fejezi ki.
A nukleofilitást – bár összefügg a bázicitással – szterikus tényezők jelentősen befolyásolják. Halogenidek esetében minél nagyobb az ion mérete, annál nagyobb a nukleofilitása. Ε jelenség azzal magyarázható, hogy a nagyobb méret gyengébben kötött külső elektronpárral, tehát nagyobb polarizálhatósággal függ össze. Az oldószer azonban jelentősen befolyásolhatja a nukleofilitást.
Protikus poláris oldószerben, például etanolban, a nukleofilitás az alábbi sorrendben változik:
vagyis a jobban szolvatálódó ion kevésbé reaktív.
Dipoláris aprotikus oldószerben, például acetonban, viszont a halogenidek reaktivitása megfordul:
Ez esetben ugyanis a nemszolvatált (csupasz vagy meztelen) ionok nukleofilitása és bázicitása azonos sorrendet követ.
Az SN2 reakció sebességét a nukleofil ágens koncentrációja jelentősen befolyásolja: minél nagyobb a koncentrációja, annál gyorsabb a reakció, ugyanakkor az SN1 reakció sebességére nincs hatással, hiszen e reakció sebességmeghatározó lépésének kinetikai egyenletében csak a szubsztrátum koncentrációja szerepel.
Ambidens nukleofilek
Az ambidens (jelentése: kétfogú) nukleofil ágensek, amelyek több nukleofil centrummal rendelkeznek, az alkilezési reakcióban többféle terméket eredményezhetnek. Tipikus ambidens nukleofil reagens a cianid- és a nitrit-anion. Termékként előző reakciójában C-alkilezéssel nitril, N-alkilezés révén izonitril képződhet. A nitrit-anion N-alkilezése nitrovegyület, O-alkilezése viszont salétromossav-észter keletkezéséhez vezet. A tapasztalatok szerint a termékarányt az alkilezés mechanizmusa befolyásolja.
Az SN2 mechanizmusú reakció a jobban polarizálható, kisebb elektronsűrűségű centrummal, a szénatommal, illetve nitrogénatommal megy végbe.
Az SN1 mechanizmusú alkilezés viszont a nagyobb elektronsűrűséggel rendelkező nukleofil centrumon, a nitrogénatomon, illetve az oxigénatomon játszódik le.
A reakcióban képződő, rosszul oldódó ezüst-halogenid a karbéniumion képződését elősegíti.
Az oldószer szerepe
Az oldószer SN1/SN2 arányt befolyásoló hatása a kiindulási vegyületek és az átmeneti állapot szolvatációja révén érvényesül.
A karbokation intermedieren át lejátszódó SN1 reakciójában az átmeneti állapot és a kilépő anion szolvatációs igénye jelentős, ennek megfelelően protikus poláris oldószer, például víz, alkohol, előnyös a reakció szempontjából. A bimolekuláris SN2 reakció viszont aprotikus, különösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban gyorsabb, amikor is a reagens nukleofilitása kiválóan érvényesülhet.
Katalizátor szerepe
Katalizátorral a szubsztrátum reaktivitását kétféleképpen is növelhetjük. Elektrofil Lewis-savakkal, így például Ag+-ionokkal a szén–halogén kötés heterolízisét segíthetjük elő, így ez elsősorban SN1 reakcióban hatékony.
Alkil-klorid és alkil-bromid szubsztrátumok reaktivitását nukleofil katalizátorként ható jodidion hozzátéttel növelhetjük, amikor is szubsztrátumként az in situ képződött nagyobb reaktivitású alkil-jodid vesz részt a reakcióban. Ez a módszer különösen SN2 reakciókban előnyös.