Második PCOS modellünk eredményeinek megbeszélése

Újabb kísérleteinkben a hiperandrogén állapot és a D-vitaminhiány kombinált patkány modelljét alakítottuk ki, mivel ismert, hogy PCOS-ben sok esetben gyakori és súlyos fokú a D-vitaminhiány, tehát ez a klinikai gyakorlatban előforduló gyakori komorbiditás. Mindkét állapot a kardiovaszkuláris betegségek és a cukorbetegség rizikófaktora [118, 205-209].

Néhány klinikai vizsgálat felvetette, hogy nőkben jelentkező androgén többlet esetében az

Ebben a kísérletünkben a két károsító tényező önálló, illetve együttes hatását kívántuk tesztelni a metabolikus paraméterekre, illetve a coronaria arteriolák funkciójára.

Eredményeink validálták a modellt: mind a D-vitaminhiány, mind a hiperandrogén állapot konzekvensen kialakult. Legfontosabb megfigyelésünk, hogy mindkét kezelés inzulin-rezisztenciát okozott, de eltérő mechanizmussal. Korábbi modellünkben is leírtuk, hogy az inzulin-rezisztencia a hiperandrogén státusz egyik következménye [210-212]. Ugyanakkor a D-vitaminhiány, illetve a két károsító tényező kölcsönhatását korábban nem vizsgálták. A tesztoszteron-kezelés emelkedett vércukorszintet eredményezett és nem volt hatással a plazma inzulin szintre (a tesztoszteron-kezelésben nem részesült kontrollokkal összehasonlítva), a vitaminhiány viszont változatlan glükóz szintet és fokozott inzulin szekréciót okozott (a D-vitamin-pótolt állatokkal összehasonlítva). Mindkét változás az inzulin rezisztencia speciális formája. Az első esetben, az OGTT során a változatlan inzulin szint nem tudta megelőzni a hiperglikémia kifejlődését, míg a második esetben magasabb inzulin szint volt képes a vércukorszintet normalizálni. Az első esetben csökkent béta-sejt szenzitivitás feltételezhető (az emelkedett glükóz nem indukált magasabb inzulin választ), míg a második esetben szisztémás inzulin rezisztencia feltételezhető, mert a vércukorszint rendezéséhez magasabb inzulinszint szükséges. A két károsító tényező együttes alkalmazása esetén a károsodás additív volt; azaz a D-vitaminhiányos, tesztoszteron-kezelt állatok magasabb 120-perces inzulinszintje sem tudta normalizálni a plazma glükózt, így a kombinált noxa várhatóan hamarabb eredményez kettes típusú cukoretegséget, mint bármelyik károsító hatás önmagában.

Hasonló módon, mindkét tesztoszteron kezelt és a nem tesztoszteron kezelt D-vitaminhiányos csoportban is emelkedő tendenciájú szérum leptin szintet mértünk, melyet általában leptin rezisztencia is kísér, amely szintén jellemző metabolikus rizikófaktor [213]. A D-vitamin receptor nagyobb expressziója zsírszövetben emelheti a szérum leptin szintet [214].

Az inzulin artériákon dominánsan eNOS-mediált vazodilatációt eredményez, amelyet számos egyéb hormon befolyásol [215]. 8-hetes protokollunk végén, a D-vitaminhiányos és a tesztoszteron-kezelt nőstény patkányokból preparált coronaria arteriolák inzulin-indukálta relaxációja csökkent. Ez kifejezettebb volt kombinált noxa, illetve magasabb inzulin koncentrációk esetében. E hatások kiváltó mechanizmusaiként a következőket feltételezhetjük: a tesztoszteron kezelés önmagában csökkent inzulin relaxációt eredményezett az érfali inzulin-receptorszám vagy a posztprandialis inzulin szint befolyásolása nélkül, - így ebben egy specifikus, vaszkuláris inzulin-receptor útvonal lehet érintett. A D-vitaminhiány

dc_1684_19

önmagában szintén csökkentette az inzulin relaxációt, azonban lényegesen növelte az érfal inzulin-receptor számot. Valószínűsíthető a csökkent inzulin-receptor szenzitivitás az érfalban, amelyet az emelkedett receptor szám sem tudott kompenzálni. Feltételezhető az inzulin-receptor funkcionális zavara is, mivel az OGTT 120’ plazma inzulin szint emelkedett, amely ugyanakkor a glükóz szintet egyensúlyban tartotta. Klinikai szempontból érdekes látni e két károsító tényező kölcsönhatását. Kísérletünkben a kezdődő metabolikus szindróma fontosabb tényezői vizsgálhatók voltak: megnövekedett testsúly, magas 120’ terheléses glükóz szint amely nem csökkent a kissé emelkedett terheléses (120’) inzulin szint hatására, szisztémás és vaszkuláris rezisztencia (emelkedett HOMA-IR). Az inzulin-érzékenység funkcionális zavarát a magasabb inzulin-receptor expresszió sem tudta kompenzálni. Az előző PCOS modellünkhöz képest tapasztalt különbséget, miszerint a D-vitaminpótolt tesztoszteronos csoportban is csökkent inzulin relaxációt találtunk, magyarázhatja, hogy a coronariák és a gracilis arteriolák hasonló méretű, de eltérő szöveti környezetből származó erek, így farmakológiai reaktivitásuk mutathat regionális különbségeket – megállapíthatjuk, hogy ebben a vonatkozásban a coronariák inkább az aorta reaktivitásához hasonló reakciót mutattak. Másik lehetőség, hogy a tesztoszteron markánsabb károsodásokat okoz a DHT-hoz képest; ennek hátterében – előzetes, jelenleg még nem publikált adataink alapján - az általunk vizsgált mechanizmusok között állhat az is, hogy a DHT ismert PARP gátló metabolit (e tulajdonsága mérsékelheti a káros metabolikus hatásokat), míg a tesztoszteron nem rendelkezik ilyen tulajdonsággal.

Újabb eredményeink szerint koszorúsereken a fentiek mellett a miogén tónus csökkenése is észlelhető mindkét noxa jelenlétében, míg a D-vitaminhiány ezen túlmenően csökkentette az adanozin függő relaxációt is [216]. A D-vitaminhiány prehipertenzív elváltozásként mind koszorúsereken, mint agyi ereken növelte a falvastagságot, csökkentette a tangenciális tresszt és a miogén tónust. Agyi ereken vizsgáltuk a tesztoszteron függő relaxációt is, melyet a D-vitaminhiány mind hím, mind nőstény állatokban csökkentett, illetve hiperandrogén nőstényekben is ugyanezt tapasztaltuk a kontroll nőstényekhez és hímekhez viszonyítva, ahol markáns vazorelaxációt detektáltunk [217]. Az agyi ereken D-vitaminhiány hatására az elváltozás markánsabb volt; mind hímekben, mind nőstényekben falvastagodást, lumenredukciót és eutróf remodellinget tapasztaltunk, melyek ismert hipertóniás – prehipertenzív elváltozások [91, 217, 218]. Korai károsodásokat detektáló modellünk felhívja a figyelmet arra, hogy mind a hiperandrogén állapot, mind a D-vitaminhiány önmagában is,

pontján. A klinikum számára e vizsgálatok üzenete az, hogy a cikluszavaron túl hasonló anyagcsere konstellációjú betegekben a kardiometabolikus szövődmények megelőzésére kiemelten kell ügyelnünk.

Konklúzió

A nőkben jelentkező, D-vitaminhiánnyal társult hiperandrogén státusz (mely gyakori klinikai szituáció), mint kombinált patogén faktorok metabolikus és vaszkuláris hatásait vizsgáltuk policisztás ovarium szindróma (PCOS) állatmodellben. Ivarérett nőstény patkányok transzdermális tesztoszteron-kezelésben részesültek, és a társuló D-vitaminhiány jelenléte vagy hiánya megmutatta, hogy mindkét állapot – különböző mechanizmussal – a metabolikus-szindróma tüneteit és a coronaria arteriolafal inzulin érzékenységének csökkenését eredményezte. A tesztoszteron emelkedett terheléses vércukorszintet okozott hyperinzulinémia nélkül, valamint a szérum leptinszint emelkedését. Az inzulinra adott vaszkuláris válasz csökkent a változatlan inzulin-receptor expresszió ellenére. A D-vitaminhiány növelte a terheléses inzulin szintet, és csökkent inzulinra adott érválaszt eredményezett az érfal mindkét rétegében mért vaszkuláris inzulin-receptor szám emelkedés ellenére. Azaz két, eltérő úton kialakult vaszkuláris inzulin rezisztencia létezik, együttes jelenlétük egymást rontja, gyorsítva a károsodás öngerjesztő körét és növelve a kettes típusú cukorbetegség kialakulásának valószínűségét. Megfigyeléseink alapján a D-vitaminhiányt kiemelt gondossággal érdemes kerülni női hiperandrogén állapotban, hogy csökkentsük a metabolikus-szindróma és a vaszkuláris károsodások kialakulásának esélyét.

dc_1684_19