Krónikus rejekció és graftkárososdás

A graftok hosszú távú funkcióvesztésében is fontos szerepet játszanak az immunológiai folyamatok, ezt nevezzük krónikus rejekciónak. A szövettani elváltozásokkal kísért folyamatot funkcióvesztés is kíséri, mely szervenként különböző diszfunkció formájában jelentkezik. Az egyes szervekre jellemző krónikus graftvesztést mutató vizsgálómódszereket és a háttérben álló jellegzetes szövettani eltéréseket a 2. Táblázat összegzi.

2. Táblázat. Szervtranszplantátumok krónikus diszfunkcióját mutató klinikai vizsgálómódszerek és szövettani jellemzői pusztulásához vezet. A krónikus rejekció tehát az alloantigéntől-függő immunválasz neve,

amely hosszútávon krónikus funkcióvesztést okoz. Az immunológiai folyamatok során a beültetett szerv funkciója is károsodik, melynek klinikai megjelenése szervenként különböző. A transzplantáció során kialakuló celluláris és funkcionális elváltozásokat kísérleteinkben a legkönnyebben elvégezhető veseátültetéssel modelleztük, ezért az alábbiakban a vesetranszplantátum krónikus diszfunkciója részletesebben kerül kifejtésre.

A vese esetében a krónikus allograft diszfunckió szövettani képe a krónikus allograft károsodás, klinikai megjelenése pedig a vesefunkció beszűkülése. A funkcionális paraméterek romlásának (szérum kreatinin emelkedés, proteinuria növekedés) hátterében mindig szövettani elváltozás áll. Sok esetben stabil funkcionális paraméterek mellett észlelhetők szövettani elváltozások, vagyis a krónikus allograft károsodás nem mindig jár krónikus allograft diszfunkcióval (46). A krónikus allograft károsodás (korábban krónikus allograft nefropátia) az általunk vizsgált folyamatra specifikus szövettani eltéréseket jelöli, amelyek a későbbiekben funkcionális elváltozáshoz is vezetnek, míg a krónikus allograft diszfunkció hátterében egyéb, pl. az alapbetegség kiújulása, gyógyszer okozta nefrotoxicitás következtében létrejövő morfológiai eltérés is állhat.

Vese esetében a donor és a recipiens testsúlyának és a beültetésre kerülő vesének az aránytalanságai miatt felmerült, hogy esetleg a beültetésre kerülő szerv nem tartalmaz elegendő funkcionális egységet (vese esetében nefron) a szervezet igényeinek biztosításához.

(47). A nefronszám csökkenése számos okból bekövetkezhet. Önmagában az, hogy csak egy vese kerül beültetésre kevesebb funkcionális egységet jelent, illetve a transzplantáció során jelentkező további noxák (műtét, I/R, gyógyszertoxicitás stb) tovább csökkenthetik a nefronszámot (48). Humán vizsgálatok igazolták, hogy a testsúly, testfelszín és vesetömeg összefüggést mutat a nefronok számával, így a nem és az etnikum szerepe is felvetődött (49).

Egyes vizsgálatok szerint a nőknek kisebb a veséjük és kevesebb a nefronjaik száma, csakúgy, mint az afroamerikaiaknak (50). Más eredmények azonban cáfolták ezt a megállapítást (51).

A hiperfiltrációs teória alapján a kevesebb glomerulusra háruló azonos mennyiségű feladat miatt glomeruláris hipertenzió és hiperfiltráció alakul ki, mely fokális glomeruloszklerózishoz vezet (52). A nagyobb nyomás és a turbulens áramlás az endotélsejtek aktivációját okozza, amely az adhéziós molekulákon, citokineken és növekedési faktorokon keresztül fokozza a leukocita adhéziót, migrációt és proliferációt, és ezeken a hatásokon keresztül progresszív szklerózist eredményez (53). A folyamat legvégül a funkcionális tartalékok kimerülésével veseelégtelenségbe torkollik (54). A többi transzplantált szervnek nincsenek nefronjai, ugyanakkor a krónikus graft diszfunkció ezekben az esetekben is megjelenik, vagyis itt is számolni kell a funkcionális egységek (pl. acináris struktúrák) mennyiségének csökkenésével (55).

A közös patológiai eltérés a szolid szervek esetében az endotélsejtek aktivációja lehet. Az endotélsejtek számos noxa által aktiválódnak. Az így indukált folyamatok a graft károsodásához, diszfunckiójához, kilökődéséhez vezetnek. A különböző okokból aktiválódott endotélium és az így aktivált immunológiai folyamatok okoznak szöveti pusztulást, melynek egyik legfontosabb kiváltója az I/R (56).

2.2.2.1. A krónikus allograft károsodást kísérő graft diszfunkció klinikai megjelenése

Klinikailag a krónikus allograft károsodást a vesetranszplantátum működésének progresszív beszűkülése jellemzi. Jellemző a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) folyamatos csökkenése (creatinin clearence) (57), a folyamathoz általában proteinuria és hipertónia társul. A fehérjeürítés, mely átalában napi 1-2 g között mozog, megjelenése a háttérben zajló krónikus allograft károsodásra hívja fel a figyelmet (58, 59). Ritkán észlelhető ennél nagyobb mértékű proteinurai, ekkor a transzplantátumot már súlyosan érintő glomerulopátia eredménye (60). A magasvérnyomás súlyossága és a graft funkcionális, valamint szövettani elváltozásai között is szoros összefüggést mutatható ki (61, 62).

2.2.2.2. A krónikus allograft károsodás hátterében álló szövettani elváltozások

A szövettani eltérések nem specifikusak. Jellemző az arterioszklerózis, a glomeruláris károsodás és hegesedés, a peritubuláris kapillárisok falának megvastagodása, intersticiális fibrózis, valamint tubuláris atrófia (63, 64). A graftot érintő arterioszklerózis koncentrikus intima megvastagodással jár, az artériákat és arteriolákat kiterjedten érinti. Mindezt gyakran az érfal makrofágokkal, limfocitákkal és kis mértékben habos sejtekkel történő infiltrációja kíséri.

Az intima megvastagodását a miofibroblastok mediából történő migrációja és lokális proliferációja, illetve extracelluláris mátrixfehérjék lerakódása okozza (65).

A glomeruláris elváltozások a glomeruláris erek kollapszusával, glomeruláris hipertrófiával, a mezangiális mátrix kiszélesedésével és fokális glomeruloszklerózissal jellemezhetőek (66, 67).

A transzplantátumban észlelhető glomerulopátia morfológiai sajátosságai alapján a háttérben immunmechanizmus áll, mely krónikus endoteliális károsodás eredménye (68,69).

Elektronmikroszkóppal a bazálmembránban és a mezangiumban elektrodenz depozitumok lerakódása figyelhető meg. Immunhisztokémiai módszerekkel tenascin, fibronektin és IV.

típusú kollagén mutatható ki (70,71,72).

Az aktuális ajánlás szerint antitest mediálta rejekciót, T-sejt mediálta rejekciót, intersticiális fibrózis és tubuláris atrofiát, határeseti eseteket és egyéb elváltozásokat kell vizsgálni a biopsziás mintából (40).

A transzplantátumok kilökődésekor észlelt szövettani elváltozások standardizálásához nemzetközi klasszifikációt vezettek be, mely számos alkalommal módosult az elmúlt 2 évtizedben. A Banff séma (73,40,74) az intersticiális fibrózis, a tubulus atrófia, a mezangiális mátrix proliferáció, a glomerulopátia és az intima proliferáció megjelenése és súlyossága alapján állapítja meg a krónikus kilökődés mértékét. Fontos kiemelni, hogy a folyamatosan bővülő ismeretanyag, a biológiai rendszerek vizsgálatának új módszerei miatt folyamatos megújulást igényelnek a klasszifikációk, így a Banff séma is (75). Egy másik alkalmazott pontrendszer a CADI (chronic allograft damage index) (76,77). Az értékelési rendszerek objektivitása és összehasonlíthatósága sokat vitatott, de tény az, hogy a krónikus kilökődés pontos diagnózisának felállításához a szövettani vizsgálat elengedhetetlen.

A vese esetében további problémát jelent, hogy a leggyakrabban alkalmazott immunszupresszívumok (calcineurin gátlók) nefrotoxikus mellékhatással rendelkeznek, így a krónikus allograft károsodás és a gyógyszertoxicitás elkülönítése kihívás a patológusnak (78).

A másik probléma a vesekárosodást kísérő, illetve a sokszor már korábban is észlelt hipertónia okozta szövettani eltérések értékelése.