Kettőskötést tartalmazó benzotiociklanonok DMD oxidációja

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 94

90. á b r a A transz-C274b szulfoxid h i d r o g é n h i d a s szerkezete

A kísérleteinkben t a p a s z t a l t é s a z 1-tio-kromanonokét jóval m e g h a l a d ó diasztereoszelektivitást a s z u b s z t r á t eltérő térszerkezetével m a g y a r á z h a t -j u k . A 9 1 . á b r á n l á t h a t ó a n az á b r á n

C 1 7 jelzésű 2-metilcsoport, illetve a C9 jelzésű metiléncsoport erősen árnyékol-j a a molekula "alsó" oldalát, így a DMD

i n k á b b a sokkal nyitottabb "felső"

oldalról t á m a d , a m i a transz diasztereo-m e r keletkezéséhez vezet.

Eredményeinkről egy, a Heterocycles²⁸⁸ és két, a Z. Kristallogr.

jves²⁸⁹-²⁹⁰ folyóiratban megjelent, valamint egy, a J. Org. Chem.²⁹¹ folyóiratban megjelenés alatt álló cikkben számoltunk be.

91. ábra A 273b benzotiazepinon preferált konformációja

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s á t a l a k í t á s a i k (MTA doktori értekezés) 95

92. ábra ii

elektro oxidálós

Ar

nukleofil

oxidálószerek 0 n ^

o

Az 1 - t i o - a u r o n o k oxidációit vizsgálva ír szerzők^{2 9 2} megállapították, hogy s a v a s közegben á l t a l á b a n a k é n a t o m oxidációja megy végbe. így hidrogén-peroxiddal e c e t s a v a s közegben, mCPBA-val, h i p o k l ó r o s s a w a l (pH < 7), sőt salétromsavval is a megfelelő szulfoxid képződött, míg m a g a s a b b hőmérsékle-ten a szulfon volt nyerhető. Ezzel szemben nátrium-hipokloriddal, hidrogén-peroxiddal vagy ferc-butil-hidrohidrogén-peroxiddal lúgos közegben epoxidok képződtek.

A kemoszelektivitás m a g y a r á z a t a az, hogy s a v a s közegben á l t a l á b a n elektrofil oxidálószerek (pl. persavak) v a n n a k jelen, melyek a j ó nukleofil k é n a t o m o t t á m a d j á k . Ezzel s z e m b e n b á z i k u s közegben az oxidációt a nukleofil s a j á t s á g ú (hidro)peroxid-ionok, vagy hipoklorit-ionok végzik, az a,(3-telítetlen keton p-s z é n a t o m j á r a t ö r t é n ő Michael-addícióval é s azt követő g y ű r ű z á r ó d á s s a l . Az így k a p o t t spiroepoxidokból - éppúgy, mint a szulfoxidokból - a megfelelő oxidáló-szert alkalmazva a 1-tio-auron-epoxid-l-oxidok is elérhetőek voltak.

A 3-arilidén- 1 - t i o - k r o m a n o n o k é s -flavanonok h a s o n l ó kettős reaktivitást m u t a t t a k . Lúgos hidrogén-peroxiddal spiroepoxidok keletkeztek, az oxidáció a z o n b a n m e c h a n i z m u s á v a l ö s s z h a n g b a n az E- é s a ZHzomer diasztereomer epoxidok keverékét a d t a^{2 9 3}. Az mCPBA vagy in situ generált perecetsav a l k a l m a z á s a itt is a k é n a t o m oxidációjához vezetett. Ez utóbbival a

3-arilidén-1 - t i o - k r o m a n o n - l - o x i d o k előállítását s z a b a d a l m a z t a t t á k^{2 9 4}, de a 3-arilidén-1-tio-flavanon-1 -oxidok vizsgálataink előtt teljesen i s m e r e t l e n e k voltak.

A 276a-c 1 - t i o a u r o n o k a t , a 277a-e 3-arilidén- 1 - t i o - k r o m a n o n o k a t é s a 278a-d 3-arilidén-1-tio-ílavanonokat DMD e n y h e feleslegével kezelve meg-állapítottuk, hogy f ő t e r m é k k é n t m i n d e n e s e t b e n a megfelelő 279a-c, 281 a-e, 282a-d szulfoxidok képződnek, a z o n b a n k i s m e n n y i s é g b e n megjelennek a 280a-c, 283a-e, 284a-d szulfonok is (33. táblázat). Epoxidok képződését n e m t u d t u k k i m u t a t n i . B á r a SO/SO2 a r á n y valamivel r o s s z a b b , m i n t a 2.3.3.

p o n t b a n tárgyalt benzotiociklanonok esetében, a z o n b a n így is á l t a l á b a n 6 é s 9 között mozog. Ez j ó kemoszelektivitást jelez a k é t f a j t a k é n a t o m viszonylatában.

Ez a szelektivitás, tekintettel a szulfoxidok é s szulfonok k ö n n y ű kromatográfiás s z é t v á l a s z t h a t ó s á g á r a , h a t é k o n y szintetikus m ó d s z e r t jelent a szulfoxidok előállítására. A 279a-c 1 - t i o a u r o n - l - o x i d o k e s e t é b e n a gyengébb hozamok n e m a kevésbé szelektív oxidáció, h a n e m a k r o m a t o g r á f i á s elválasztást kísérő b o m l á s következményei. Leírták, hogy az 5 - m e t i l - l - t i o - a u r o n - l - o x i d alkoholos

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 96

o l d a t b a n sav h a t á s á r a P u m m e r e r - t í p u s ú reakcióban vesz részt^{2 9 2 3}, hasonló á t a l a k u l á s a szilikagél felületén is elképzelhető.

K i m u t a t t u k , hogy 2 . 2 ekv. DMD h a t á s á r a gyakorlatilag kvantitatíve k é p z ő d n e k a megfelelő szulfonok, a m i ezen vegyületcsoport előállítására is előnyös szintézismódszert kínál. U g y a n a k k o r a DMD adagolást tovább folytatva n y o m o k b a n s e m észleltük spiroepoxid-szulfonok képződését.

Az észlelt kemoszelektivitás (a k é n a t o m preferált oxidációja az epoxidálással szemben) ö s s z h a n g b a n v a n a dioxiránok erősen elektrofil oxidáló-szer jellegével^{2 9 5}. Azt a kísérleti tényt, hogy a szulfonképződés befejeződését követően s e m történik m e g a k e t t ő s k ö t é s oxidációja, feltehetőleg a z indokolja, hogy az elektronszívó szulfoncsoport tovább csökkenti a rckötés e l e k t r o n s ű r ű -ségét é s így megnehezíti az elektrofil DMD t á m a d á s á t .

R¹

280a-c

o

A fenti magyarázatot a l á t á m a s z t j a az a t a p a s z t a l a t u n k , hogy a 283ac 3 -a r i l i d é n - l - t i o - k r o m -a n o n - 1 , 1 -dioxidok-at (de c s a k azokat!) a DMD-nél 2 - 3 n a g y s á g r e n d d e l reaktívabb^{6 6} metil-(trifluor-metil)-dioxiránnal (MTMD) gyenge-közepes h o z a m m a l sikerült a 285a-c spiroepoxid-szulfonokká alakítani.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 97

33. táblázat A 276-278 a-arilidén-benzotiociklanonok DMD oxidációja hozam (%)

Szubsztrát R Ri DMD (ekv.) szulfoxid szulfon

276a ^- H 1.3 29 19

276b ^- Me 1.4 29 22

276c ^- Cl 1.4 31 21

277a H H 1.3 7 5 14

277b H Me 1.3 7 3 13

277c H Cl 1.2 76 10

277d H OMe 1.2 78 10

277e H Br 1.3 72 12

278a Ph H 1.2 82 9

278b Ph Me 1.3 74 11

278c Ph Cl 1.3 81 13

278d Ph OMe 1.3 77 11

Az exociklusos kettőskötést tartalmazó a-arilidén-benzotiociklanonokétól gyökeresen különböző reaktivitást t a p a s z t a l t u n k a kettőskötést endociklusos helyzetben t a r t a l m a z ó kromonszármazékok esetében. Ezek az 1-tio-a u r o n - h o z k é p e s t szintén vinil-szulfid t í p u s ú 1-tio-a k , 1-tio-a z o n b 1-tio-a n 1-tio-az 1-tio-acil csoport n e m az a - , h a n e m a P-szénatomhoz kapcsolódik.

Az 1-tio-kromont (286a), a 2-metil-l-tio-kromont (287a), az 1-tio-flavont (288a), v a l a m i n t a 286e, 288b-d 3-(4-szubsztituált-benzil) s z á r m a z é k o k a t DMD-nal r e a g á l t a t v a megállapítottuk, hogy

• V a l a m e n n y i s z u b s z t r á t l a s s a b b a n reagál, mint a kettőskötést n e m t a r t a l m a z ó analogonok.

• 4 - 5 ekvivalens dioxiránt alkalmazva kiváló h o z a m m a l n y e r h e t ő k a megfelelő szulfonok, de a kettőskötés további DMD a d a g o l á s r a s e m epoxidálódik.

Me2CO-CH2CI2 s ^ U V Me2CO-CH2CI2

0-5 °C

o o

33a,e, 34a-d, 286a 287a,e, 288a, 289a-d 290a,e, 291a, 292a-d 33, 287, 290 R = H 33, 34, 286-292 a R¹ = H

286,288,291 R = Me b R¹ = 4-CI-C6H4

34, 289, 292 R = Ph «

c R = 4-Br-C6H4

d R¹ = 4-CN-C6H4

e R¹ = 4-N02-C6H4

A DMD-t k i s feleslegben alkalmazva mind a ^!H NMR t e r m é k a r á n y vizsgálat, m i n d pedig az izolált t e r m é k e k h o z a m a szerint a reakcióelegy

94. ábra R

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 98

zömmel a megfelelő szulfont é s a reagálatlan kiindulási szulfidot tartalmazza, a várt szulfoxid c s a k kisebb m e n n y i s é g b e n v a n jelen (94.

á b r a , 3 4 . táblázat).

34. táblázat A 33, 34, 286 tiokromonok DMD oxidációja kiind.

ag. R R¹

DMD (ekv.)

konv.

(%)

!H NMR termékarány (%) hozam (%) kiind.

ag. R R¹

DMD (ekv.)

konv.

(%) szulfoxid szulfon szulfoxid szulfon

33a H H 1.20 3 1 24 76 l l^a 61

5.28 100 ^{- -} 0 88

33e H 4-N02-C6H4 1.20 30 40 60 32 59

5.30 100 ^{- -} 0 84

286a Me H 1.20 4 1 32 68 10 37

3.50 100 ^{- -} 0 9 3

34a Ph H 1.20 32 28 72 28 67

4.70 100 ^{- -} 0 88

34b Ph 4-Cl-C₆H₄ 4 . 4 7 100 ^{- -} 0 86

34c Ph 4-Br-C6H4 4.56 100 ^{- -} 0 87

34d Ph 4-CN-C6H4 1.20 20 15 8 5 31 30

4 . 5 6 100 ^{- -} 0 82

a Instabil vegyület, oszlopkromatográfia során bomlik

A tiokromonok é s tioflavonok szulfonjai jól ismertek, de szintézisük erőteljes k ö r ü l m é n y e k e t (forró hidrogén-peroxidot ecetsavban²⁵⁴⁵'²⁶1.268,290 _{v a}g y forró perecetsav^{2 9 7}, forró monoperftálsavat^{2 6 8 5}, hidrogén-peroxidot trifluor-ecetsavban^{2 9 8}) igényel. U g y a n a k k o r az irodalmi utalások^{2 5 4 3}-^{2 6 8 5}'^{2 9 9} szerint a k ö r ü l m é n y e k semmilyen m ó d o s í t á s á v a l s e m lehetett oxidatív ú t o n a megfelelő szulfoxidokat előállítani, m i n d e n esetben - hozzánk h a s o n l ó a n - szulfid, szulfoxid é s szulfon keverékét k a p t á k .

Tiszta 1 - t i o - k r o m o n - l - o x i d o t (289a) vagy 1-tio-flavon-l-oxidot (291a) csak kerülő ú t o n , a megfelelő 3 - b r ó m - l - t i o - k r o m a n o n s z á r m a z é k dehidrobró-mozásával sikerült előállítani^{2 6 8 5}-^{2 9 9}. Ugyanakkor az i r o d a l o m b a n semmilyen magyarázatot n e m t a l á l t u n k a z oxidáció során észlelt szokatlan jelenségre, amely a jelek szerint a P-acil-vinil részegység jelenlétéhez kötődik, hiszen s e m az a-acil-vinil részt t a r t a l m a z ó 1-tio-auronok, s e m pedig a z egyszerű vinil-szulfidok^{3 0 0} esetében n e m észleltük ezt az anomáliát.

Az 1-tio-flavanon (32a) é s 1-tio-flavon (34a), illetve az 1-tio-flavon (34a) é s az 1-tio-flavon-l-oxid (289a) ekvimoláris elegyeit DMD-nal reagáltatva kompetitív kísérleteket végeztünk. A reakcióelegyek 'H NMR analízise világossá tette, hogy m i n d a z 1-tio-flavanon (32a), m i n d pedig a z 1-tio-flavon-l-oxid (289a) legalább egy nagyságrenddel reaktívabb, mint az 1-tio-flavon (34a).

Az 1-tio-flavonnak (34a) a z 1-tio-flava-n o 1-tio-flava-n h o z (32a) viszonyított c s ö k k e n t reakció-készsége a karbonilcsoport határszerkezeti f o r m á k k a l is kifejezhető elektronszívó h a t á s a m i a t t n e m meglepő. A k é n a t o m lecsökkenő

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s á t a l a k í t á s a i k (MTA doktori értekezés) 99

e l e k t r o n s ű r ű s é g é t PM3 számítással^{2 7 9} k a p o t t nettó töltések is igazolták (35.

táblázat).

A kompetitív kísérletekből levont m á s o d i k megállapítás sokkal meglepőbb, hiszen a szulfoxidok parciális pozitív töltésű k é n a t o m j u k következtében á l t a l á b a n sokkal kevésbé reakcióképesek a kiindulási szulfidoknál. Az oxidáns elektrofil s a j á t s á g á b ó l f a k a d ó a n h a s o n l ó reaktivitási viszonyokat t a p a s z t a l t a k a DMD-nal végzett szulfoxidálásoknál i_s⁶⁶>^249a.^c.^250b, a tiokromonok é s szulfoxid-j a i k a n o m á l i s reakciókészségét s e m a k é n a t o m o n levő nettó töltések, s e m a

HOMO-LUMO különbségek n e m m a g y a r á z t á k , hiszen a 33a, 34a tiokromo-n o k a t a megfelelő 31a, 32a t i o k r o m a n o n o k k a l , illetve a 287a, 289a tiokromon-szulfoxidokat a megfelelő 267a, 269a tiokromanonszulfoxidokkal ö s s z e h a s o n -lítva n e m t a l á l t u n k szignifikáns k ü l ö n b s é g e t (35. táblázat).

35. táblázat. Szulfidok é s szulfoxidok számított HOMO energiái, HOMO-LUMO különbségei é s a k é n a t o m o k nettó töltései

szulfidok szulfoxidok

HOMO Ae^a Kénatom HOMO Ae^a Kénatom

(eV) (eV) nettó töltése (eV) (eV) nettó töltése

33a -8.93 8.77 0.240 287a -9.45 9.29 1.073

31a -8.86 8.70 0.089 267a -9.44 9.28 0.993

34a -8.88 8.72 0.232 289a -9.30 9.14 1.076

32a -8.83 8.67 0.080 cisz-269a -9.33 9.17 0.977

transzr269a. -9.29 9.13 0.977

a As = LUMODMD - HOMOszubsztrát; LUMODMD = - 0 . 1 6 e V

95. á b r a Az 1-tiokromon (33a)(balra) é s az 1-tio-kromon-l-oxid (287a) (jobbra) konformációi é s a feltételezett á t m e n e t i állapotok (lent)

SS

E ^Cy — ^c

x 1 ^C9 ) — u v

C7

018 C2 01

^ ^ C4

(a) ^Me o s e ^(b)

Me ,H—Oldószer

Átmeneti állapot apoláros oldószerben Átmeneti állapot H-híd donor oldószerben

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 100

Kontrolkísérlettel azt is igazoltuk, hogy a 2 8 9 a szulfoxid és D M D reakciója c s a k a 2 9 2 a szulfont adja. Eszerint bármiféle diszproporcionálódás kizárható és az Asensio és munkatársai^{2 5 0 0} által javasolt, szulfidból g y ű r ű s szulfurán intermedieren keresztül közvetlenül szulfonhoz vezető reakcióút is valószínűtlen.

A z észlelt anomális viselkedés magyarázatára a PM3 számítással^{2 7 9} kapott optimális alapállapotú konformációk (95. ábra) alapján tettünk javaslatot. Az ábrán jól látható, hogy szemben a teljesen planáris szerkezetű 3 3 a kiindulási szulfiddal a 2 8 7 a szulfoxid egy "hajó"-szerű konformációban létezik, ami közelebb hozza egymáshoz a kén nemkötő p á i j á t és az elektronhiányos karbonil szénatomot. U g y a n a k k o r a megváltozott kötésszögek alapján lehetővé teszi, hogy a D M D támadásakor kialakuló dipoláris átmeneti állapot-ban^249a>°>^250b'^295b kifejlődő parciális negatív töltés kölcsönhatásba lépjen az elektronhiányos karbonil szénnek. Ez a transzannuláris kölcsönhatás az átmeneti állapotot stabilizálva csökkenti a szulfoxid -> szulfon reakció aktivá-lási szabadentalpiáját. Hasonló transzannuláris kölcsönhatással magyarázták korábban a tiantrén-5-oxid D M D oxidációjánál észlelt kemo- és diasztereo-szelektivitást is^{2 9 5 b}.

Ezt az értelmezést oldószerhatás vizsgálatával is alátámasztottuk. Az 1-tio-flavont (34a) különböző oldószerekben és elegyekben D M D - n a l szulfoxidálva a 36. táblázatban összefoglalt termékarányokat kaptuk.

36. táblázat A termékarány oldószerfüggése az 1-tio-flavon (34a) D M D^a és mCPBA^b szulfoxidálásában

ssz. oldószer oxidálószer konv. (%) szulfoxid / szulfon^c

1 CCU^d DMD 29 7:93

2 CCl4-Me2CO (9:l)^d DMD 25 12:88

3 Me2CO DMD 15 35:65

4 CCU-MeOH (1:1)4 DMD 29 48:52

5 CHCl3^d DMD 21 60:40

6 CCU-AcOH (1:1)4 DMD 25 66:34

7 C C Í 4^d mCPBA 46 9:91

8 CHCl3^{d mCPBA} 68 17:83

a 34a (0.500 mmol), D M D (0.600 mmol) és az oldószer (6-15 cm³) 0 °C-on, 24 órán át végzett reakciójával

b 34a (0.500 mmol), D M D (0.600 mmol) és az oldószer (6-15 cm³) 0 °C-on, 24 órán át végzett reakciójával, a reakcióelegyet bepárlás előtt NaHC03-tal mosva

c !H-NMR segítségével mért termékarány és konverzió. ^d Aceton-mentes D M D oldat³⁰¹

A z adatokból kitűnik, hogy a termékarány tág határok (7:93 -h 66:34) között változik és erősen f ü g g a közegtől. Apoláros oldószerekben a szulfoxid - » szulfon reakció sebessége jóval nagyobb, mint a szulfid - > szulfoxid reakcióé.

Protondonor, illetve hidrogénhíd kialakítására képes oldószerekben a különbség csökken, a reaktivitás kiegyenlítődik. Azt m á r korábban felismerték, hogy az oldószer növekvő hidrogénhíd-donor k a p a c i t á s a vagy nyomnyi víz h o z z á a d á s a előnyösen befolyásolja a D M D epoxidálás sebességét és sztereoszelektivitását^{3 0 1}"^{3 0 3}. Azt is kimutatták, hogy a Kamlet-Taft egyenlet

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 101

paraméterei közül a hidrogénhíd-donor kapacitás dominál^{3 0 3 b}. E s e t ü n k b e n a hidrogénhíd képzésre alkalmas oldószerek - szemben a kizárólag a szulfoxid szulfon reakciót támogató transzannuláris kölcsönhatássál - mindkét folyamat átmeneti állapotát képesek stabilizálni, elfedik a belső tényezők h a t á s á t és a

"klasszikus" termékarány felé mozdítják el a rendszert. Említést érdemel, hogy a D M D - h o z hasonló "pillangó" átmeneti állapottal rendelkező mCPBA esetén hasonló termékarányt és oldószerfüggést találtunk (36. táblázat).

Vizsgálatainkkal kimutattuk, hogy a legtöbb benzotiociklanon esetében a D M D ideális oxidálószer mind a szulfoxidok kemoszelektív előállítására, mind pedig a megfelelő szulfonok k ö n n y ű és hatékony szintézisére, a kettőskötések a reakció körülményei között nem reagálnak. Igazoltuk az 1-tio-kromon-l-oxidok anomális reakciókészségét és javaslatot tettünk a n n a k értelmezésére.

Eredményeinkről e g y , a Tetrahedron?⁰⁰ folyóiratban m e g j e l e n t és egy a J. Org. Chem.²⁹¹ folyóiratban megjelenés alatt álló közleményben számoltunk be.

In document BENZOHETERACIKLANONOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ÁTALAKÍTÁSAIK (Pldal 98-105)