a-Arilidén-benzo(hetera)ciklanonok-dibromidok reakciója azidionnal

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 67

2.2.5. a-Arilidén-benzo(hetera)ciklanonok-dibromidok reakciója

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 68

A (tio)kromanon váz 2-helyzetébe fenilcsoportot beépítve a t e r m é k a r á n y d r a s z t i k u s megváltozását t a p a s z t a l t u k . A 2R*,3R*,aS*-191, 2R*,3S*,aS*-192 dibromidok reakciójában f ő t e r m é k k é n t m i n d e n esetben a megfelelő 193, 194 e n o n keletkezett, a 195, 196 a-azido-benzil-(tio)-flavonokat m i n d ö s s z e két eset-b e n t u d t u k 1-2%-os m e n n y i s é g eset-b e n k i m u t a t n i . A 2-helyzeteset-ben szueset-bsztituálatlan (tio)kromanon s z á r m a z é k o k reakcióihoz h a s o n l ó a n a 307 vinil-azidokat itt sem t u d t u k k i m u t a t n i . A 191b dibromid reakcióelegyéből a z o n b a n sikerült két olyan m i n o r terméket, nevezetesen a 197 azirint é s a 198 tetrazolt izolálni, amelyek az irodalom a d a t o k a l a p j á n a 307b intermedierből s z á r m a z n a k . Ezek a t e r m é k e k csekély m e n n y i s é g ü k ellenére fontosak a r e a k c i ó m e c h a n i z m u s elemzése szempontjából, mivel a r r a u t a l n a k , hogy a p-azido-vinil-keton típusú i n t e r m e d i e r e k képződése a teljes s z u b s z t r á t k ö r b e n alárendelt szerepet játszik.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 69

Megállapítható tehát, hogy a 181 dibromidoknál (hetero)gyűrű beépítése a nyíltláncú 2 , 3 - d i b r ó m - k e t o n t í p u s ú s z u b s z t r á t o k h o z képest gyökeresen megváltoztatja az azidionnal való reakciót. A szerkezeti változás következtében ú j r e a k c i ó u t a k nyílnak meg és k e r ü l n e k előtérbe.

A két melléktermék képződését a 65. á b r a a l a p j á n értelmezhetjük. A k u l c s i n t e r m e d i e r a nitrogénvesztéssel képződő 202 nitrén. Az 1-azirinek képződése a - a z i d o - c i n n a m á t o k b ó l^{1 8 9}, P-azido-vinil-aldehidekből, ketonokbői és észterekből ^103a-^b-^d'^e'¹⁹⁰, valamint p-azido-a,p~telítetlen foszforvegyületekből^{1 9 1} jól d o k u m e n t á l t folyamat.

65. ábra

A 198 tetrazolt a nitrén inzerciójával keletkező 204 ketén-iminre történő 1,3-dipoláris cikloaddícióval, m a j d h i d r o g é n v á n d o r l á s s a l s z á r m a z t a t h a t j u k . Ketén-iminek termolitikus vagy fotolitikus k ö r ü l m é n y e k között való képződését vinil-azidokból, k ö z t ü k a P-azido-vinil-ketonokból é s p-azido-a,p-telítetlen észterekből az i r o d a l o m b a n leírták^103d>^122e'¹⁹².

Azt a feltételezést, hogy 184, 185, 191, 192 dibromidokból kiindulva egy kis részesedésű reakcióút t e r m é k e k é n t a 190, 196 p-azido-vinil-ketonok is megjelenhetnek, a l á t á m a s z t o t t a a 2R*,aS*-199 dibromid n á t r i u m - a z i d d a l való kezelése. A f ő t e r m é k - a flavanon s z á r m a z é k o k h o z h a s o n l ó a n - itt is az £-200 a , p - e n o n volt, a z o n b a n kis (14%) h o z a m m a l a 201 azidot is izolálni t u d t u k . A k e t t ő s k ö t é s exociklusos jellegét az íH é s ¹³C NMR s p e k t r u m b a n azonosítható h á r o m s z o m s z é d o s metiléncsoport bizonyította. Az azid E relatív konfigurációját

1H-{¹H} NOE m é r é s e k k e l igazoltuk, a 3-H p r o t o n t besugározva a fenilcsoporton n e m észleltünk effektust. Ezt a térszerkezetet a l á t á m a s z t j a m a g á n a k a 201 vegyületnek az izolálhatósága is. Irodalmi a d a t o k szerint a fransz-p-azido-vinil-ketonok é s észterek t e r m i k u s stabilitása m e s s z e m e g h a l a d j a a cisz-izomerekét, ez u t ó b b i a k á l t á l á b a n m á r s z o b a h ő m é r s é k l e t e n nitrogénvesztéssel s p o n t á n a megfelelő oxazollá alakulnák1 0 3 e , 1 8 9 a>^{1 9 3}.

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 70

Az £-188, Z-189, E-193, Z-194, £-200 enonok képződése dibromidjaikból nukleofilek h a t á s á r a az 2.1.4. fejezetben foglaltak szerint n e m meglepő. A bróm k i h a s a d á s á t különböző nukleofilek esetében megfigyelték é s leírták (ld. ott), k o r á b b i kísérleteink pedig azt igazolták, hogy a folyamatot az azidion is ki t u d j a váltani (29. á b r a , D. reakcióút).

É r d e k e s e b b k é r d é s a 66. á b r á n 208 általános képlettel jelölt 3-(a-azido-benzil)-kromonok é s -1-tiokromonok (186, 187, 195, 196) eredete, amire h á r o m lehetséges reakcióutat is m é r l e g e l h e t t ü n k .

66. ábra

A C. r e a k c i ó u t a t k i z á r h a t t u k . A 211 t í p u s ú vegyületeket vagy s z e k u n d e r t e r m é k e i k e t n é h á n y esetben igen k i s m e n n y i s é g b e n ki t u d t u k m u t a t n i , a z o n b a n ezek szobahőmérsékleten vélhetően n e m izomerizálódnak a 208 azidokká. Ezt azzal t á m a s z t h a t j u k a l á , hogy az exociklusos kettőskötést t a r t a l m a z ó oc,P-telítetlen k e t o n o k á t r e n d e z ő d é s e e n d o c i k l u s o s a , P - e n o n n á v a l a m e n n y i irodalomban leírt példa e s e t é b e n m a g a s (> 150 °C) hőmérsékletet é s / v a g y speciális reagenseket igényelt^{1 9 4}.

Az A. reakcióút ellen szól, hogy a m i n t az a 26. táblázat a d a t a i m u t a t j á k -a benzilgyúrú s z u b s z t i t u e n s e n e m fejt ki m a r k á n s h a t á s t a t e r m é k a r á n y r a , pedig ez a z A. ú t első SN lépése s o r á n v á r h a t ó lenne. Ezzel s z e m b e n a B.

r e a k c i ó ú t 207 intermedierének C_a s z é n a t o m j a kettősen aktivált (benzil és allil helyzetű), így a n n a k nagyobb reaktivitása miatt gyengébb s z u b s z t i t u e n s -fúggésre s z á m í t h a t u n k . U g y a n a k k o r m i n d az A., mind pedig a B. reakcióút t a r t a l m a z egy, a h e t e r o g y ú r ú h ö z kapcsolódó a t o m o k részvételével végbemenő

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 71

hidrogén-bromid eliminációs lépést, a m e l y n e k a n t i p e r i p l a n á r i s helyzetet feltételező E2 m e c h a n i z m u s á t a 2.2.2. fejezetben igazoltuk.

M e g h a t á r o z t u k a különböző 181 s z u b s z t r á t o k optimális geometriáját^{1 9 5}, melyek közül a jellegzetes p é l d á k a t a 6 7 . á b r á n m u t a t j u k be a k a r a k t e r i s z t i k u s diéderes szöge feltüntetésével

67. á b r a A dibromidok legkedvezőbb konformációja

184a

9(3Br-C3-Ca-aBr)=64.2°

(p(3Br-C3-C2-2Hax)= 179.0°

cp'(3Br-C3-C2-2Heq)=56.9°

<j)(3Br-C3-Ca-aH) = 174.1 °

191a

0(3Br-C3-Ca-aBr)= 172.1°

(p(3Br-C3-C2-2H)=52.6°

<)> (3Br-C3-Ca-ccH)=61.0°

199

0 (2Br-C2-Ca-aBr) = 176.2°

cp(2Br-C2-C3-3Ha)= 153.6°

cp'(2Br-C2-C3-3Hb)=38.7°

c|)(2Br-C2-C0(-aH)=64.0°

A s z á m í t á s eredményei szerint c s a k a 184, 185 k r o m a n o n o k b a n t a l á l u n k a n t i p e r i p l a n á r i s hidrogén- é s b r ó m a t o m o k a t , ezzel s z e m b e n a 191, 192, 199 dibromidok közel a n t i p e r i p l a n á r i s helyzetben t a r t a l m a z z á k a k é t b r ó m a t o m o t . R á a d á s u l ezekben a k o n f o r m á c i ó k b a n a z érkező azid nukleofil/bázis t á m a d á s a (hidrogénbromidelimináció esetén a 2H, míg brómelimináció esetében az 3 -Br atomon) s z t é r i k u s a n n e m gátolt irányból érkezik, t e h á t az á b r á n b e m u t a t o t t energetikailag kedvezőbb konformere kből létrejövő á t m e n e t i állapotokhoz feltehetően kisebb aktiválási s z a b a d e n t a l p i a is tartozik. Az így valószínűsíthető eliminációs irányok ö s s z h a n g b a n v a n n a k a kísérleti tapasztalatokkal.

A 6 6 . á b r a B. r e a k c i ó ú t j á n a k feltételezett, d e n e m detektált 207 interm e d i e r é n e k j e l l e interm z é s e céljából független r e a k c i ó ú t o n előállítottuk a 214a,b,f 3 -(a-bróm-benzil)-kromonokat. A kiindulási 212a k r o m o n t a 3-arilidén-k r o m a n o n (E-188a) Donnelly^{1 9 4} szerint végzett átrendezésével, míg a z elektronszívó s z u b s z t i t u e n s e k e t tartalmazó 212b,f a n a l o g o n o k a t a Lévai^194d által kidolgozott "egy-lombik" módszerrel n y e r t ü k . A 212 3-benzil-kromonok N-bróm-szukcinimides (NBS) halogénezése a megfelelő 214 s z á r m a z é k o k a t a d t a , ezek közül a z o n b a n c s a k a z elektronhiányos benzilcsoportot tartalmazó 214b,f vegyületek voltak elegendően stabilisak izolációhoz. A 214a VRK segítségével u g y a n k i m u t a t h a t ó volt, de oszlopkromatográfiás elválasztás s o r á n hidrolizált é s c s a k a 3-(a-hidroxi-benzil)-kromont (216) t u d t u k kinyerni. A szolvolitikus eredetet azzal bizonyítottuk, hogy a 3-benzil-l-tio-kromont (213a) brómozva, m a j d a k a p o t t t e r m é k e t izolálás nélkül közvetlenül etanollal

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 72

reagáltatva a 217 é s 218 vegyületekhez j u t o t t u n k (68. ábra). Ez a viselkedés megfelel a 207, 214, 215 b r o m i d o k várt nagy reakciókészségének, melyet az elektronszívó csoportok a benzilkation destabilizációja révén csökkentenek.

Említést érdemel, hogy Mailik é s m u n k a t á r s a i^{1 9 6} m e c h a n i z m u s j a v a s l a t nélkül közölték 3-(a-hidroxi-benzil)-fiavonok képződését 3-arilidén-flavanonok NBS-es b r ó m o z á s á n á l . Ezen alkoholok n á t r i u m - a z i d / t r i f l u o r - e c e t s a v a s kezelése során a z o n b a n c s a k átrendeződött t e r m é k e k e t k a p t a k , 3-(a-azido-benzil)-fiavont m i n d ö s s z e egyetlen e s e t b e n , a megfelelő karbokationt destabilizáló 4-nitro-csoport jelenlétében sikerült előállítaniuk^{1 9 7}.

£-88a, Z-189a

188, 212 189, 213

x = o

X = S

K2C O3

DM F/A

49-58%

212a,b,f, 213a

4 - R - C6H4- C H O piperidine/A

50-54%

28a

Az izolált 186b,f 3-(a-bróm-benzil)-kromonokat, v a l a m i n t a 215a tio-analogont n á t r i u m - a z i d d a l reagáltatva kiváló h o z a m m a l k a p t u k a várt 186b,f,

187a azidokat. Ezzel egy m á s o d i k szintetikus eljárást i s kidolgoztunk e

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 73

vegyületcsoport előállítására é s ú j a b b bizonyítékkal t á m a s z t o t t u k a l á j a v a s l a t u n k a t , hogy a 181 dibromidok azidolízise a B. reakcióúton keresztül

megy végbe (66. ábra).

A kidolgozott két eljárással is előállítható 3-(oc-azido-benzil)-kromonok (186) é s -1-tio-kromonok (187) f u n k c i ó s csoportjaik révén értékes, több i r á n y b a t o v á b b a l a k í t h a t ó kiindulási anyagok. B á r e téren n e m végeztünk rész-letes vizsgálatokat, ón(II)-klorid/metanol^{1 9 8} segítségével megvalósítottuk az azidocsoport szelektív redukcióját, valamint trifenil-foszfinnal előállítottuk a megfelelő 219, 220 imino-foszforánokat. Az imino-foszforánok szintetikus a l k a l m a z á s i lehetőségeiről több összefoglaló közlemény jelent meg^{1 2 8}.

69. ábra

PPh,

¡Pr20/A

86-89%

219, 220 PPh₃

O N3

186a,187a

186a, 219, 221 X = 0 187a, 220, 222 X = S

1. SnCiyMeOH 2. HCI

13-42%

d-c/hcocpnh^

MeOH/A

NH3® C l⁰

Meglepő m ó d o n a 186a transzfer hidrogénezése s o r á n az azidocsoport reduktív eliminációja is lejátszódott é s egyetlen t e r m é k k é n t gyenge kitermelés-sel 3 - b e n z i l - k r o m a n o n t (223) k a p t u n k .

Szintetikus e r e d m é n y e i n k e t , valamint m e c h a n i z m u s j a v a s l a t u n k a t b e m u -tató közleményünk¹⁹⁹ a Tetrahedron folyóiratban megjelenés alatt áll.

2.2.6. 2-Sztiril-kromon és a- b r ó m - s z á r m a z é k á n a k reakciója azidionnal

Az 2.1.4. é s a 2.2.5. fejezetben ismertetett vizsgálatainkat folytatva t a n u l m á n y o z t u k a 2-sztiril-kromon (224) b r ó m o z á s á t é s a kapott t e r m é k e k azidionnal való reakcióját is. C é l u n k volt a n n a k tisztázása, hogyan befolyásolja a m á s o d i k k e t t ő s k ö t é s megjelenése a brómaddíció é s az azidionokkal való szubsztitúció reaktivitási, valamint regioszelektivitási viszonyait, t a l á l h a t u n k - e kapcsolatot a 2 , 3 - d i b r ó m - l - a l k a n o n o k vagy a a-arilidén-benzo(hetera)ciklanon-dibromidok azidion h a t á s á r a végbemenő á t a l a k u l á s a i n a k m e c h a n i z m u s á v a l .

A 2-sztiril-kromon (224) piridinium-tribromiddal (PTB) végzett halogéne-zését kevéssé szelektívnek találtuk, a k é t k e t t ő s k ö t é s reakciókészsége n e m különbözik j e l e n t ő s m é r t é k b e n . A kiindulási 224 k r o m o n t egy ekvivalens

PTB-Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 74

vei reagáltatva a 225 dibromid mellett a reagálatlan kiindulási anyag (224) és a 226 tribromid egyaránt jelen volt és a tömegmérleg gyengének bizonyult. A 224 teljes átalakításhoz PTB fölösleget kellett h a s z n á l n u n k a 225 dibromid mellett a 226 tribromid is izoláltunk (70. ábra). Ez utóbbi termék nyilvánvalóan a 228 tetrabrómszármazék dehidrobrómozásával képződik, amit az is alátámaszt, hogy a 2-(4-metoxi-sztiril)-kromon brómozásakor ilyen terméket 22%-ban izolálni is t u d t u n k .

70. ábra

o o

Z-227 E- 227

NaNáDMF/A AcOH/RT

NaN₃/DMF/A

Az 2.1.4.fejezetben k i m u t a t t u k , hogy a dibromidok és az azidion reakciójának (egyik) intermediere egy a-bróm-vinil-keton, ez az irodalmi adatokkal is ö s s z h a n g b a n volt. Ennek alapján itt is célul t ű z t ü k ki ennek a vinil-bromidnak az előállítását. Kísérleteink azt igazolták, hogy a 225 dibromid 225 dibromidból a hidrogén-bromid eliminációja a kalkon-dibromidokéhoz képest meglepően lassan megy végbe, nagy bázisfölösleget és melegítést igényelt. Ugyanakkor itt is kitüntetett módon a benzil helyzetből h a s a d t le a hidrogén és csak E- és Z-2-(a-bróm-sztiril)-kromon (227) képződött. A dia-sztereomereket frakcionált kristályosítással választottuk el.

A 227 a - b r ó m származékok nukleofil szubsztitúciója azidionnal szintén erőteljesebb körülményeket (DMF/A) igényelt a korábbiaknál. Emiatt a primer termék 231 azid továbbalakult és intramolekuláris cikloaddícióval a 229 triazol

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 75

képződött f ő t e r m é k k é n t . Melléktermékként az u g y a n e r r e 231 azid inter-medierre visszavezethető 230 tetrazol keletkezett.

Amint azt a 2 7 . táblázat a d a t a i is m u t a t j á k , k é t t e r m é k a r á n y a gyakor-latilag független kiindulási a n y a g izomerarányától, a m i egyensúlyban levő, sztereokémiái diszkriminációra n e m k é p e s intermediert jelez.

A 229 főtermékhez hasonló szerkezetű 1,2,3-triazolok képződését

erősen elektronszívó s z u b s z t i t u e n s e k jelenlétében a 2'-hidroxi-kalkon-dibromidok r e a k c i ó j á b a n is t a p a s z t a l t u k é s k é p z ő d é s ü k e t p-azido-kalkonból vezettük le (ld. 2.1.4. fejezet). A 229 triazol képződését h a s o n l ó m ó d o n értelmeztük (71. ábra).

27. táblázat Triazol/tetrazol arány az azidionnal való reakcióban Kiind. 227 hozam

(%)

229 230 E/Z= 1:2 keverék 42 8

Z 39 11

E 30 10

71. ábra

A m e l l é k t e r m é k k é n t nyert 230 tetrazolhoz h a s o n l ó átrendeződött s z á r m a z é k képződését a 2J?*,31?*,aS*-3-bróm-3-(a-bróm-4-klór-benzil)-flavanon (191b) esetében is észleltük é s p-azido-vinil-keton intermediert feltételezve m a g y a r á z t u n k (307b, 65. ábra) (2.2.5. fejezet). Valószínű, hogy a 230 tetrazol is egy nitrén beékelődésből származó 234 ketén-iminből keletkezik. A 229 é s 230 vegyületekhez vezető r e a k c i ó u t a k a t a 7 1 . á b r á n foglaltuk össze. Részletes vizsgálatok h i á n y á b a n n e m z á r h a t j u k ki a 229 1,2,3-triazol 231 a-azidon keresztül való képződését, valamint a 232 kulcsintermedier

eliminációs-Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 76

addíciós m e c h a n i z m u s ú keletkezését (227 -> 233 232) s e m , a z o n b a n ezek valószínűsége a rokon vegyületek reakcióinak ismeretében kisebb.

A 229 triazol előállítására kifejlesztettünk egy j ó h o z a m ú , egy lépéses szintézist is. K i m u t a t t u k , hogy a 224 sztiril-kromon DMF-os közegben n á t r i u m - a z i d d a l melegítve 5 0 - 6 0 % - o s h o z a m m a l a d j a a 229 terméket. A reakció amely szubsztituált s z á r m a z é k o k r a is kiterjeszthetőnek látszik -nyilvánvalóan a z azidion k e t t ő s k ö t é s r e történő addíciójával é s a képződő 1,2,3-triazolin a n i o n j á n a k (235) dehidrogéneződésével játszódik le (72. ábra).

72. ábra

224 235 229

Az alkil- vagy aril-azidok é s a l k é n e k cikloaddíciója a z 1,2,3-triazolinok előállításának egyik leggyakrabban h a s z n á l t módszere^{2 0 0}. Néhány esetben megfigyelték a triazolin triazolhoz vezető in situ aromatizációját is, b á r á l t a l á b a n nitrogénvesztés j á t s z ó d i k le. Az á l t a l u n k észlelt azidion addíció ritka, de n e m előzmény nélküli. M e c h a n i z m u s á r ó l m e g o s z l a n a k a vélemények, a n i o n o s 1,3-dipól k o n c e r t i k u s addíciót^{2 0 1} é s kétlépéses, nukleofil addíciót követő 1,5-dipoláris cikloaddíciót^{2 0 2} egyaránt javasoltak.

Eredményeinkről a Heterocycles folyóiratban megjelent közleményben²⁰³ számoltunk be.

2.2.7. 3-Azolil-flavonok szintézise

A k r o m o n - vagy flavonváz h e t e r o g y ű r ű j é h e z kapcsolt nitrogéntartalmú heterociklust t a r t a l m a z ó vegyületek szintézise a vegyületek remélt biológiai h a t á s a m i a t t régóta komoly érdeklődésre számot tartó terület. A 3 ( l -imidazolil)-kromanonokat é s - k r o m á n - 4 - o l o k a t^{2 0 4} hipolipémiás h a t á s ú n a k találták. Kidolgozták a s t r u t ú r i z o m e r 3-(3-imidazolil)-kromonok szintézisét^{2 0 5} is, d e e n n e k teszteléséről n i n c s a d a t . A 2-(2-benzimidazolil)-kromonoknál fungicid h a t á s t írtak le²⁰⁶. Rendkívül széles az irodalma a 2 - é s 3-tetrazolil-k r o m o n o 3-tetrazolil-k n a 3-tetrazolil-k . A tetrazolok legfontosabb h a t á s t e r ü l e t e i a központi idegrendszerre gyakorolt, v a l a m i n t a gyulladásgátló, a z antiallergás, az antimikrobiális é s a kardiovaszkuláris h a t á s^{2 0 7}, ezek közül a tetrazolil-k r o m o n o tetrazolil-k igen j ó a n t i a l l e r g i tetrazolil-k u m n a tetrazolil-k bizonyultatetrazolil-k^{2 0 7 3}-⁶-^{2 0 8} é s a 6-etil-3-(5-tetrazolil)-kromon (AA-344, bricafen)^{2 0 9} klinikai tesztelésig j u t o t t . Rendkívül sok antiallergiás é s l e u k o t r i é n - a n t a g o n i s t a vegyületet találtak a 2-(5-tetrazolil)-k r o m o n o 2-(5-tetrazolil)-k 2-(5-tetrazolil)-között is⁴.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 77

A 3-amino-flavonok h a t é k o n y előállítására kidolgozott

módszere-ink^{1 0 1}^1 2 3 , 1 2 4 (ld. 2.1.4. fejezet) lehetőséget k í n á l t a k a r r a , hogy ezen

vegyületekből kiindulva megfelelő elektrofilek segítségével, m a j d nitrogénre történő g y ű r ű z á r á s s a l 3-(l-azolil)-flavonokat szintetizáljunk.

A 91a,b,d-g 3-amino-ílavonokból kiindulva módosított Paal-Knorr szintézis segítségével közepes (21-69%) h o z a m m a l 231 3-(l-pirrolil)- é s 232 3-(2,5-dimetil-l-pirrolil)-flavonokat n y e r t ü n k . Az eljárás 2 , 3 f r a n s z 3 a m i n o -flavanonból kiindulva a l k a l m a s n a k bizonyult a frcmsz-3-(l-pirrolil)-flavanon (233) előállítására is (73. ábra). Ezek a vegyületek k o r á b b a n ismeretlenek voltak.

R

HCI/DMF/A

o

91a,b,d-g

o

HCI/DMF/A

232a,b,d-g 73. ábra

o

231a,b,d-g

91,231,232 a R = H b R = Me d R = OMe e R = F f R = Cl g R = Br

233

A 91a,b,d-g,ij 3-amino-ílavonokból kiindulva, szovjet szerzők^{2 1 0} által egyszerű alifás vagy a r o m á s a m i n ő k á t a l a k í t á s á r a h a s z n á l t eljárást alkalmazva az i r o d a l o m b a n k o r á b b a n ismeretlen 234a-g 3-(l-tetrazolil)-flavonokat állítottuk elő, a reakció közepes (26-54%) kitermeléssel m e n t végbe (74. ábra).

K i m u t a t t u k u g y a n a k k o r azt is, hogy a ortoformiát helyett trietil-ortoacetátot h a s z n á l v a - ellentétben j a p á n szerzők^{2 1 1} s z a b a d a l m á v a l - n e m keletkezik a megfelelő 5-metil-tetrazolszármazék, h a n e m c s a k 3-(acetil-amino)-flavon (235). A reakciót flavanon s o r b a n is e r e d m é n y e s e n a l k a l m a z t u k . A 236a-f í r a n s z - 3 - a m m o n i o - f l a v a n o n trifluor-acetátokból forró jégecetes közeg-ben, n á t r i u m - a z i d é s trietil-ortoformiát h a t á s á r a a megfelelő 237a-f tetrazolok keletkeztek. E b b e n a z e s e t b e n ortoacetátot alkalmazva nagyon csekély (1.8%) h o z a m m a l izolálni t u d t u k a 238 metil-tetrazolt, a z o n b a n a főtermék ez esetben is a megfelelő 239 N-acetát volt (74. ábra).

A reakció feltételezhetően a 240 iminoéteren keresztül j á t s z ó d i k le, amely a s a v a s közegben a 241 imidoil-azidot a d j a , ez utóbbi s p o n t á n 1,5-hetero-elektrociklizációval^{2 0 7 b} vagy pszeudoelektrociklizációval (azido-azometin o tetrazol izoméria) a 234, 237, 238 tetrazolokká alakul (75. ábra). A k l a s s z i k u s von B r a u n - R u d o l f - r e a k c i ó v á l t o z a t á n a k t e k i n t h e t ő szintézis javasolt

mechaniz-Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 78

m u s á t irodalmi adatok is alátámasztják. Német szerzők közöltek példákat 1-tetrazolok előállítására imino-éterekből ecetsavban, nátrium-azid hatására^{2 1 2}.

7 4 . á b r a

91a,b,d-g,i j

91 a R = R¹ = H b R = Me, R¹ = H d R = OMe, R¹ = H e R = F, R¹ = H g R = Br, R¹ = H i R = H, R¹ = Cl j R = H, R¹ = Me

(EtO)3CH/NaN3

® © AcOH/A

nh3 c f3c o o

234

236a-f

236, 237 a R = R¹ = R² = H b R = Me, R¹ = R² = H c R = C I , R¹ = R²= H d R = R² = H , R¹= C I e R = R² = H, R¹ = Me f R = R¹ = H, R² = Cl

R = R¹ = R² = H

(EtO)3CMe/NaN3

AcOH/A

R = R¹ = H R = Me, R¹ = H R = OMe, R¹ = H R = F, R¹ = H R = Br, R¹ = H R = H, R¹ = Cl R = H, R¹ = Me

, 0 ,,.Ph CX „Ph

75. ábra

240" 235,239

Patonay T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 79

Azid a d a l é k nélkül az a - a m i n o - k e t o n hidrokloridok ortoészterekkel imino-éter i n t e r m e d i e r e n keresztül oxazolokká ciklizálódtak^{2 1 3}. A m ó d s z e r ú j v a r i á n s á t 1 9 9 3 - b a n T h o m a s^{2 1 4} közölte, aki s z e k u n d e r a m i d o k a t alakított 1,5-diszubsztituált-tetrazolokká n á t r i u m - a z i d d a l é s triílil-anhidriddel. Az inter-medier feltehetően a megfelelő imidoil-triflát volt.

A 235, 239 a c e t a m i d o k reakcióink s o r á n tapasztalt képződését az intermedier imino-éterek hidrolízisével m a g y a r á z z u k (75. ábra). A n n a k a t é n y n e k értelmezésére, hogy trietil-ortoformiát esetén is acetamid, n e m pedig a megfelelő p r o p i o n s a v a m i d keletkezik, fel kell tételezzük az ortoészter vagy a 240 iminoéter é s az oldószerként h a s z n á l t sav acilcsoportjának egyensúlyi jellegű kicserélődését, vagyis a 240' intermedier megjelenését. Ezt a reakciót

ecetsav-propionsav oldószercserével igazolni is t u d t u k . A kicserélődési folyamat a k k o r válik dominálóvá, h a a metilcsoport beépítésével az sp² szénatom elektrofilitása c s ö k k e n é s így az azidion t á m a d á s a s z t é r i k u s a n is gátolttá válik.

A hidrolitikus eredeteit bizonyítja továbbá, hogy a 237a anyalúgjából kis m e n n y i s é g b e n (1.8%) a íransz-3-formamido-flavanont is izolálni t u d t u k .

Módszert dolgoztunk ki a 234 l-(3-kromonil)-tetrazolok izomereinek, a 242 5-(3-kromonil)-tetrazolok előállítására is. Az eljárás kiindulási a n y a g á u l a Newman é s Ferrari^{2 1 5} szerint nyert 243a,b 3-ciano-flavonok szolgáltak, melyeket 1,3-dipoláris cikloaddícióval a l a k í t o t t u n k a kívánt t e r m é k k é . Azid f o r r á s k é n t a benzo(hetera)ciklanon egységet tartalmazó tetrazolok szintézisére első ízben á l t a l u n k használt, e n y h é b b k ö r ü l m é n y e k között é s így j o b b kitermeléssel dolgozó tributil-ón-azid szolgált (76. ábra).

76. ábra

R R

1. Bu3SnN3/1,2-DME/A 2. HCI/PhMe-H-,0

242, 243 a R = H b R = OMe

o

243a, b

O N - N 242a, b H

J e l e n fejezetben ismertetett eredményeinkről az Org. Prep. Proced.

Int.²¹⁶, a Pharmazié²¹⁷ és a Arch. Pharm. (Weinheimf²¹⁸ folyóiratokban megjelent közleményekben számoltunk be.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 80

2.3. Benzo(hetera)ciklanonok oxidatív és reduktív átalakításai 2.3.1. 2,3-Epoxi-flavanonok előállítása fiavonok dimetil-dioxirános

oxidációjával

A 2.1.3. p o n t b a n m á r részletesen tárgyaltuk, hogy a szintetikus szerves k é m i á b a a 8 0 - a s évek végén bevezetett dimetil-dioxirán (DMD) kiválóan alkal-m a z h a t ó a,p-telítetlen k e t o n o k epoxidálására enyhe, sealkal-mleges körülalkal-mények között. A DMD benzo(hetera)ciklanonok terén való a l k a l m a z h a t ó s á g á n a k t a n u l m á n y o z á s a k o r a legelső s z u b s z t r á t o k között vizsgáltuk m e g a fiavonok dioxirános oxidációját.

Közismert volt ugyanis, hogy - s z e m b e n az izoflavonokkal, melyek epoxidjai a Weitz-Scheffer-oxidáció körülményei (PHC^/NaOH) között elő-állíthatók^{2 1 9} - a fiavonok a h a g y o m á n y o s oxidálószerekkel (hidrogén-peroxid, k á l i u m - p e r m a n g a n á t , mCPBA, szelén-dioxid, nikkel(IV)-oxid, tallium(III)-acetát)

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 81

szemben inertek. Egyedül a jód-benzol-diacetát (IBD) hatására, lúgos-metanolos közegben keletkeznek hidroxi-flavonok, azonban ez az oxidáció 3-hidroxi-3,4,4-trimetoxi-flaván intermedieren keresztül játszódik le²²⁰.

Vizsgálataink során kimutattuk, hogy a 5a,x,y,aa,ab,ag-ao flavonokat szobahőn v a g y alacsonyabb hőmérsékleten 3 - 7 ekvivalens D M D - n a l reagál-tatva, m a j d az oldószert eltávolítva gyakorlatilag kvantitatív hozammal, tisztán nyerhetők a korábban ismeretlen 2 4 4 a - n epoxidok (77. ábra). Az epoxidálás kitermelése n e m függ a molekula szubsztituenseitől, azonban az elektronszívó szubsztituensek B gyűrűre történő bevitelével az oxidáció lassul és nagyobb D M D felesleg szükséges a teljes konverzió eléréséhez. E z a sajátosság az oxidálószer elektrofil jellegével magyarázható.

A 2 4 4 epoxidok elfogadható stabilitású vegyületek, szilárd formában hűtőszekrényben hónapokig eltarthatok. Jellemző tulajdonságuk, hogy oldatban, különösen savnyomok jelenlétében, a megfelelő 4 9 3-hidroxi-flavonná alakulnak. A sav szerepét m u t a t j a , hogy katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében felezési idejüket 0 °C-on perces nagyságrendűnek találtuk, szemben a semleges oldatban tapasztalt több n a p o s élettartammal. A B g y ű r ű elektronküldő szubsztituensei észrevehetően megkönnyítítették ezt a reakciót. A folyamat feltehetően n e m egyszerű átrendeződés, h a n e m a 2 4 6 protonált epoxid felnyílásával képződő, rezonanciastabilizált 2 4 7 kationról történő protonledobódással értelmezhető.

A 2 4 7 kation kínálja a 2 4 4 epoxidok szintetikus felhasználását is, nukleofilek jelenlétében különböző 2-szubsztituált-3-hidroxi-flavanonok állítha-tók elő. Bár ezt a reakciót részleteiben eddig m é g nem vizsgáltuk, alkalmazhatóságát a 2 4 4 b , f epoxidok metanolízisével demonstráltuk. A szolvolízis során gyakorlatilag kvantitatív hozammal nyertük a 2 4 5 b , f 2 -metoxi-3-hidroxi-flavanonokat, melynek pontos térszerkezete még n e m ismert (77. ábra).

Eredményeinkről a Tetrahedron Lett.²²¹* és a J. Org. Chem.^221h folyóiratokban megjelent közleményekben számoltunk be.

2 . 3 . 2 . Benzo(hetera)ciklanonok enantioszelektív a-hidroxilezése dimetil-dioxirán/ Jacobsen katalizátor oxidáló reagenssel

A 2 . 1 . 3 . fejezetben már ismertettük és értékeltük a 3-hidroxi-flavanonok é s - k r o m a n o n o k szintéziseit. Megállapítottuk, hogy az utóbbi vegyületcsalád előállítására viszonylag kevés kidolgozott és hatékony módszer áll rendel-kezésünkre. A z elmúlt 1 0 - 1 5 évben ugrásszerűen megnőtt a z érdeklődés és az igény az enantiomertiszta származékok iránt. A nem-racém 3-hidroxi-flavanonok előállítására eddig két utat dolgoztak ki: az enantiomertiszta 2'-OR-kalkon-epoxidok védőcsoportjának hasítását és gyűrűzárását^{3 3}'^{3 4}'^{7 4}, illetve a racém dihidroflavonolok rezolválását^{7 5}'^{7 6}.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 82

Az első stratégiát a n e m - r a c é m 3-hidroxi-kromanonok esetében is alkalmazták, b á r a kiindulási védett epoxidokat n e m enantio szelektív oxidációval, h a n e m optikailag aktív epoxi-karbonsavak Weinreb-amidjaiból állították elő⁹³. A 3-hidroxi-kromanonok szintézisére kidolgozott másik eljárás a kromanon-enolátok királis, n e m - r a c é m szulfonil-oxaziridinnel végzett enantio-szelektív oxidációján alapul^{9 1}. Hasonló eljárást optikailag aktív a-hidroxi-tetralonok előállításában is alkalmaztak^{2 2 2}.

Az oxaziridinek és a dioxiránok kötésrendszerének, oxidáló készségének h a s o n l a t o s s á g a alapján nyilvánvaló volt, hogy enolokat és enolszármazékokat dioxiránokkal oxidálva a megfelelő a-hidroxi-ketonok nyerhetők. Feltételezhető volt az is, hogy az oxidációt királis, n e m - r a c é m dioxiránokkal vagy akirális dioxiránokkal enantiomertiszta segédanyag/katalizátor jelenlétében végezve a hidroxilezés enantioszelektíwé is tehető (78. ábra).

78. ábra

R = alkil, acil, szilil

A racem körülmények között végzett DMD oxidációt különböző elleniont tartalmazó enolátok esetében vizsgálták és megállapították, hogy jó hozammal és diasztereotóp szubsztrátok esetében diasztereoszelektivitással képződnek a megfelelő a-ketolok^{8 4}-^{2 2 3}. A könnyen enolizálódó ketonok direkt módon, származékképzés nélkül is hidroxilez-hetők^{2 2 3 b}. Kimutatták azt is, hogy a titán ellenionhoz koordinált királis, n e m - r a c é m diolok jelenlétében az enolátok oxidációja enantioszelektíwé tehető^{2 2 4}. Leírták enol-éterek^{2 2 5} és szilil-enoléterek^{2 2 5} DMD epoxidálását is, ilyenkor az intermedier epoxid általában izolálható vagy legalábbis k i m u t a t h a t ó .

A királis dioxiránok felhasználása az alkének enantioszelektív epoxidálásá-r a sokáig csalódást keltő volt, mivel az enantiomeepoxidálásá-rtiszta ketonokból (elsősoepoxidálásá-rban a-fluor-származékokból) in sitii generált dioxiránok enantioszelektivitása gyengének bizonyult. Az enantiomerfelesleg 10-20% alatt maradt^{2 2 7} és ezen a téren az első ígéretesebb eredményeket (69-83% e.e.) a-fluor-tropinon alkalmazásával c s a k 1998-ban jelentették^{2 2 8}. Az áttörést 1996-ban sikerült elérni C2 szimmetriájú ketonokat használva kiralitásforrásként. Yang²²⁹ BINOL-egységre épített makrociklusos ketonokat, míg Shi^{2 3 0} fruktózból előállított, izopropilidén védőcsoportokat tartalmazó tetrahidropiranonokat használt. Ez utóbbi t í p u s b a sorolható vegyületek köre számos analóg struktúrával is bővült^{2 3 1}. A kezdetben sztöchiometrikus módszereket jó enantioszelektivitású katalitikus eljárásokká fejlesztették, a z o n b a n az oxigéntranszfert végző enantiomertiszta ketonok szintézise gyakran bonyolult, h o s s z a d a l m a s folyamat.

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 83

Mikor a dioxiránokra alapozott enantioszelektív oxidáció vizsgálatát megkezdtük, még sem a Yang-, sem a Shi-ketonok n e m voltak ismertek, ugyanakkor kézenfekvőnek t ű n t a könnyen hozzáférhető dimetil-dioxiránnak valamely királis katalizátorral való kombinálása. Választásunk a Jacobsen^{2 3 2} és Katsuki^{2 3 3} által kifejlesztett királis, nem-racém Mn(III)-salen komplexekre esett, amelyeket különböző oxigénforrásokkal párosítva jó hozammal és enantioszelektivitással lehetett epoxidokat előállítani, elsősorban cisz-diszubsztituált olefinekből. A legfontosabb oxigénforrások a jodozil-benzol^{2 3 3}, a nátrium-hipoklorit^{2 3 2}, az Oxone® (a dioxiránok előállításához h a s z n á l t kálium-monoperoxo-szulfát tartalmú h á r m a s só)²³⁴, a hidrogén-peroxid^{2 3 5}, a karbamid-hidrogén-peroxid (UHP) zárványkomplex vagy Na2S04 • 1.5 H2O2 perkarbonát^{2 3 6}, a tetrabutil-ammónium-perjodát^{2 3 7}, a tetrabutil-ammónium-monoperoxo-szulfát^{2 3 8}, a mCPBA²³⁹-²⁴⁰, sőt 2,2-dimetil-propanal jelenlétében a k á r molekuláris oxigén²⁴⁰-²⁴¹ is. (A felsorolt terminális oxidálószerek egy részét m á r első közleményeink megjelenése u t á n publikálták.) Vizsgálatainkkal elsőként m u t a t t u k ki, hogy a DMD/Jacobsen-katalizátor reagens kiválóan felhasználható enantioszelektív epoxidálásra*. Ennek alkalmazásával jó hozammal és a szubsztrát szerkezetétől függően közepes vagy jó (< 93% e.e.) enantioszelektivitással állítottunk elő 3,4-epoxi-2,2-dimetil-krománokat és a k o r á b b a n ismeretlen optikailag aktív izoflavon-epoxidokat^{2 4 2}.

Ugyanezt a reagens kombinációt kívántuk alkalmazni a 78. á b r á b a n vázolt reakcióút szerint a-hidroxi-benzo(hetera)ciklanonok előállítására. Szubsztrát-ként az enol-acetátokat választottuk, részben nagyobb stabilitásuk, részben a kisebb reaktivitásuktól remélt nagyobb szelektivitás miatt. A választást az is indokolta, hogy würzburgi partnereink időközben eredményesen kipróbálták a DMD/Jacobsen-katalizátor rendszert nyíltláncú szilil-enol-étereken^{2 4 3}, de személyes közlésük szerint g y ű r ű s ketonoknál gyenge (< 20-25% e.e.) enantio-szelektivitást észleltek. Az enol-acetátok és DMD racem körülmények között végzett reakcióját egyszerű modellvegyületeken, illetve szteroidokon korábban m á r vizsgálták és megállapították, hogy a-acetoxi-epoxidokhoz vezet²²⁶⁵-²⁴⁴.

125, 249, 252, 256, 258 X = kötés, R = H 126, 250, 253, 257, 259 X = CH2, R = H 28a, 54a, 127, 254, 260 X = O, R = H 39a, 47a, 251, 255, 261 X = O, R = Ph

5a

Ph 258- 261

* Ezek az eredmények Lévai Albert szerzőtársam doktori értekezésének részét képezték, ezért ismertetésükre és a befolyásoló tényezők részletes értelmezésére e helyen nem térek ki.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 84

Első lépésben a racém körülmények között, enantiomertiszta katalizátor nélkül végrehajtott oxidációt tanulmányoztuk. A megfelelő 2 8 a , 3 9 a , 2 4 9 , 2 5 0 ciklanonokból k l a s s z i k u s átészteresítési reakcióban kapott 1 2 5 - 1 2 7 , 2 5 1 enol-acetátokat D M D - n a l reagáltatva megállapítottuk, hogy a g y ű r ű s ketonok esetében az intermedier 2 5 2 - 2 5 5 a-acetoxi-epoxidok stabilitása a nyílt láncú analogonokéhoz képest jelentősen csökken és a reakcióból általában csak a köztitermék hidrolízisével képződő 4 7 a , 5 4 a , 2 5 6 , 2 5 7 g y ű r ű s alkoholok, illetve a n n a k átrendeződésével keletkező 2 5 8 - 2 6 1 acetátok különíthetők el (79.

ábra, 28. táblázat).

2 8 . táblázat A 1 2 5 - 1 2 7 , 2 5 1 enol-acetátok epoxidálása D M D - n a l

X R

D M D

(ekv.) additív

termékarány³ (iH NMR)

epoxid a-OH a-OAc epoxid

hozam (%)

a-OH a-OAc

kötés H 2.0 ^{- - - -} 0 31 48

2.0 anh. K2C03B 75 2 23 0 0 89

CH2 H 2.0 ^- 0 35 65 0 53 48

2.0 10% H₂O 0 46 54 0 24 22

2.0 anh. K2C03B

>90 < 5 < 5 84 0 0

0 H 2.8 anh. K2C03B

- - - 0 22 36

0 Ph 4.0 anh. K2C03B

- - - 0 40° 25°

a A bepárolt reakcióelegy NMR analízisével kapott értékek

b -20 °C-on végzett reakció ^c 10% fiavont (C5a) is izoláltunk

A z epoxidok á t a l a k u l á s á n a k sebessége szubsztrátfüggő. Az l-acetoxi-1,2-dihidro-naftalint (126) -20 °C-on, vízmentes K2CO3 jelenlétében epoxidálva sikerült kristályos formában elkülöníteni a 2 5 3 epoxidot, a többi esetben az *H NMR segítségével detektálható epoxid a feldolgozás körülményei között átalakult.

A z izolált 2 5 3 epoxid reakciókészségét vizsgálva kimutattuk, hogy a 2 5 7 alkohol és a 2 5 9 acetát egyike sem termikus folyamatban keletkezik, a 2 5 7 alkohol képződése valószínűleg savkatalizált. Kontrolkísérlettel igazoltuk a 2 5 9 - » 2 5 7 á t a l a k u l á s hiányát, vagyis a két termék független úton képződik.

U g y a n a k k o r 2 5 3 vegyületből kálium-karbonát/metanol hatására 8 6 % , míg trifluor-ecetsav/metanol h a t á s á r a 8 5 % hozammal nyerhető a megfelelő 2 5 7 alkohol, tehát a reakció jól alkalmazható a-hidroxi-benzociklanonok szintézisére.

Megállapítottuk továbbá, hogy a 2 5 1 ílavanonszármazék hidroxilezése és acetoxilezése teljes diasztereoszelektivitással megy végbe, mindkét termék 2,3-transz- relatív konfigurációval rendelkezik. Ennek, valamint a 2 5 3 epoxid reakcióinál szerzett tapasztalatok alapján a 80. ábrán feltüntetett mecha-nizmust j a v a s o l j u k . A hidroxilezés (A. reakcióút) kulcslépése a protonálódással képződő, erősen benzilkation jellegű 2 6 3 o 2 6 3 ' intermedierre történő vízaddíció, míg a z acetoxilezésé (B. reakcióút) a 2 6 4 g y ű r ű s intermedieren keresztül történő acetoxi-vándorlás. A megfigyelt sztereoszelektivitás további bizonyítékot szolgáltat a szteroidok hasonló származékaira javasolt

P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 85

m e c h a n i z m u s o k r a és igazolja, hogy az inverzióval járó t e r m i k u s és retencióval végbemenő savkatalizált a-acetoxi-keton képződés eltérő u t a t követ²³⁰¹"-²⁴⁵'²⁴⁶.

80. ábra

OAc

263'

• = 0

47a, 39a, 249, 250

változatlan konfiguráció a Ca szénatomon, 47a esetén 2,3-transz- relatív konfiguráció

258- 261

változatlan konfiguráció a Ca szénatomon, 261 esetén 2,3-transz- relatív konfiguráció

Eredményeink alapján kijelenthetjük, hogy sikerült egy új, hatékony módszert kifejleszteni az a-helyzetben oxigenált benzo(hetera)ciklanonok előállítására. E n n e k birtokában megkezdhettük az enantioszelektív oxidáció k i m u n k á l á s á t .

A körülményeket a 126 tetralonszármazéknál optimalizáltuk. Az enol-acetátot S,S-, illetve R,£-Jacobsen katalizátor jelenlétében acetonos közegben reagáltattuk dioxiránnal, a katalizátort szilikagélen történt adszorptív szűréssel távolítottuk el. Korábbi vizsgálataink szerint ez a kezelés az epoxidgyűrű felnyílását is teljessé teszi (81. ábra). Az oszlopkromatográfiás elválasztással kapott termékek enantiomertisztaságát királis HPLC segítségével határoztuk meg. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy

Az epoxidálás sokkal gyorsabb, mint p u s z t á n DMD esetében. Ennek oka az oxidáló species megváltozása, az oxigéntranszfer nem dioxirán molekuláról, h a n e m a dioxirán által a katalizátorból generált Mn(V)-oxo komplexről^{2 3 2}-^{2 3 3} történik.

A DMD/Jacobsen-katalizátor oxidáló rendszer alkalmas a 257 alkohol és a 259 acetát enantioszelektív szintézisére. A katalizátor abszolút konfigurációja meghatározza a képződő termék konfigurációját, a

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 86

katalizátor m á s i k e n a n t i o m e r é t h a s z n á l v a a t e r m é k e k enantiomerei képződnek.

A 257 alkohol é s a 259 acetát abszolút konfigurációja azonos, ami a d j a a 80. á b r á n b e m u t a t o t t m e c h a n i z m u s további bizonyítékát jelenti.

Az alkalmazott katalizátor mennyiségét növelve a t e r m é k e k optikai tisztasága n e m nő lineárisan, feldolgozási s z e m p o n t o k a t is figyelembe véve a 10 mól% katalizátor h a s z n á l a t á t t a l á l t u k ideálisnak (S80. ábra).

A katalizátor fémionjához koordinálódó n i t r o g é n t a r t a l m ú segédligandumok (ún. axiális ligandumok)2 3 2 , 2 3 3 alkalmazásával az enantioszelektivitás növelhető (82. ábra). A k a p o t t 50-70% e.e. értékek további optimalizálással feltehetően még j a v í t h a t ó k (29. táblázat).

81. ábra

AcO

1 S.2A-253

>6

S, S-Kat*

Me2CO/RT

1. Si02

2. oszlop-kromatográfia

OAc 126

In document BENZOHETERACIKLANONOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ÁTALAKÍTÁSAIK (Pldal 71-90)