A cisz- és transz-3-bróm-flavanon hidrogén-bromid eliminációjának vizsgálata, a bázikus közegben lejátszódó epimerizáció bizonyítása

Korábbi vizsgálataink s o r á n részletesen t a n u l m á n y o z t u k a transz-3-(alkánszulfonil-oxi)- é s -(arénszulfonil-oxi)-flavanonok [transz-108) különböző nukleofilek jelenlétében végbemenő reakcióit, melynek elemzése k a n d i d á t u s i értekezésem tárgyát képezte. A komplex reaktivitást értelmező m e c h a n i z m u s -javaslat^{1 3 8}-^{1 3 9} k u l c s f o n t o s s á g ú eleme volt az a feltételezés, hogy a nukleofil

szubsztitúció é s elimináció s o r á n a tényleges reagáló f o r m a a megfelelő cisz-108 izomer, mely egy előzetes d e p r o t o n á l ó d á s t tartalmazó, 109 enoláton á t lejátszódó C-3-epimerizáció eredménye. Ezt a t e r m é k a r á n y a d a t o k mellett d e u t e r á l á s i kísérletek is bizonyították, t o v á b b á egyéb a - h a l o g é n - é s a-(szulfonil-oxi)-ketonoknál javasolt m e c h a n i z m u s o k^{1 4 0} is a l á t á m a s z t o t t á k . Hasonló m e c h a n i z m u s t tézeleztek fel a 3-(ramnozil-oxi)-flavanonok bázis-indukált C-3-epimerizációjának m a g y a r á z a t á r a is^{1 4 1}. Azonban é p p ez utóbbi közlemény adatai, v a l a m i n t a z ismert kalkon-flavanon egyensúlyok miatt n e m vethető el

Patonay T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 43

egy gyűrűfelnyílással képződő 110 intermedier sem. Az á l t a l u n k vizsgált racém rendszerekben a p u s z t á n a termékek szerkezete alapján a két reakcióút nem különböztethető meg (39. ábra).

39. ábra

transz-108 110 c/sz-108

Az epimerizációs folyamat mélyebb elemzése érdekében kinetikai módszerekkel vizsgáltuk a cisz- és transz-3-bróm-ílavanonok (75a) hidrogén-bromid eliminációját. A modellvegyület kiválasztását két tényező indokolta.

Egyrészt itt mindkét diasztereomer izomertiszta formában rendelkezésünkre állt és szeparáltan vizsgálható volt, másrészt egyszerű aminbázisok jelenlétében csak a flavonhoz (5a) vezető p-elimináció megy végbe. A 3-halogén-ílavanonok dehidrohalogénezése jól ismert és szintetikusan is alkalmazott módszer (ld. 1.1.

fejezet), ami különböző bázisok vagy a k á r melegítés h a t á s á r a lejátszódik, sokszor a flavanonok halogénezését is kíséri mellékreakcióként^{1 0}'^{1 4 2}-^{1 4 5}. Több forrás említi, hogy a két diasztereomer fiavonná alakulása eltérő körülmények között játszódik le (ld. 2.2.1. pont is), azonban az elimináció m e c h a n i z m u s á t n e m vizsgálták. Említést érdemel, hogy a Main-csoport részletes kinetikai és m e c h a n i s z t i k u s vizsgálatot közölt^{1 1 0} az eritro- 2'-hidroxi-kalkon 3-bróm-flavanonná alakulásáról, amelyben említik ugyan a fiavon megjelenését legfontosabb szekunder termékként, azonban az elimináció lefolyására semmilyen megállapítást n e m tesznek.

A cisz- és íransz-3-bróm-flavanonok (75a) eliminációját az egyes diasztereomertiszta izomerekből kiindulva kálium-nitráttal állandó ion-erősségre beállított DMF-os oldatban UV spektrofotometriásán vizsgáltuk, bázisként ciklohexil-amint (CHA) alkalmaztunk. A CHA koncentráció pszeudo-elsőrendű körülményeket biztosított. A regisztrált kinetikai görbék (40. ábra) jellegzetes különbséget m u t a t t a k : amíg a cisz-izomeré "szabályos" exponenciális görbe, addig a transz-izomer görbéje a kezdeti időtartományban jellegzetes "S"

alakot m u t a t o t t , ami az á t a l a k u l á s komplex voltát jelezte és matematikailag legalább az alábbi ötparaméteres leírást igényelt (1. egyenlet).

D(t) = pieP2^l + p3eP4^l + p5 _{( 1 )}

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 44

Reagáló rendszereink általánosan az alábbi modellel írhatók le, a ílavon képződését irreverzibilisnek tekintve.

fransz-3-Br-flavanon

k4

fiavon

cisz-3-Br-flavanon

K3

<u

0.0

Tire

Mr« A — dm H

5»«t*0 A: J Üromo'^^Aűno

3BI«I 8: irwwO-tFaooiwwnone A kísérleti részben ismertetett

meg-fontolások és egyenletek alapján a pi

paraméterek és a ki látszólagos sebességi állandók közötti összefüggésre a 2. és 3. egyenletek a d ó d n a k :

es P2P4 = k2k4 + kik3 + k3k4

—(P2 + P4) = ki + k2 + k3 + k4

(2)

(3)

A mérések kiértékelése során először valamennyi esetben meghatároztuk a vizsgált diasztereomerre az adott CHA koncentrációnál és hőmérsékleten érvényes pi értékeket. A kapott értékek (ld. a kísérleti részt és a 146. irodalmat) elemzése alapján megállapítottuk, hogy

• Az eltérő görbealak ellenére a két diasztereomer p2 és p4 exponensei jól egyeznek, ami a két izomer hasonló viselkedésére utal.

• Szemben a pi, p3 és ps paraméterekkel, a P2 és a p4 exponensek határozott függést m u t a t n a k a CHA koncentrációtól. Ez azt jelenti, hogy a ki látszólagos sebességi állandók közül legalább egy tartalmazza a [CHA] koncentrációtényezőt is.

A megfelelő paraméterekből számított -(p2 + P4), P2P4, valamint Z mennyiségek CHA koncentrációfüggésének egy-egy reprezentatív példáját a 41.

á b r a m u t a t j a .

41. á b r a A -(p2 + P4) [balra], a P2P4 (középen) és a Z [jobbra) [CHA] függése

1

1 • <

ICHAhlF-S

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 45

Regressziós módszerrel m e g h a t á r o z t u k a megfelelő paraméterekből generált -(p2 + p4), P2P4, valamint Z mennyiségek CHA koncentrációfüggését leíró egyenleteket és statisztikai módszerekkel (ld. a kísérleti részt) igazoltuk, hogy az egyenesek tengelymetszete n e m különbözik szignifikánsan nullától.

Matematikailag az egyes függvények

- ( p2 + p4) = a i[ C H A ] (4)

p2p4 = c[CHA]2 (5)

Z = di [CHA] (6)

a l a k ú a k , amelyből az 17.-19. egyenletekkel (ld. kísérleti rész) való össze-hasonlítás u t á n az alábbi egyenletek a d ó d n a k .

-(p2 + p4) = (ki' + ka' + k3j[CHA] (7)

p2p4 = ki* k2' [CHA]² (8)

Z = (kf + k₂') [CHA] (9)

ahol a ki' az adott reakció CHA koncentrációtól "megtisztított" látszólagos sebességi állandója. Az 7.-9. egyenletek kémiai jelentése, hogy

• a CHA bázis részrendüsége valamennyi folyamatban, tehát mind a cisz-transz- interkonverzióban, mind pedig az eliminációs lépésben egységnyi, vagyis mindegyik sebességmeghatározó lépésben részt vesz az amin molekula.

Az eredmények alapján az alábbi mechanizmusjavaslat tehető (42. ábra).

o transz-75a-d

O transz-75a

O 5a -d

D2O/V r / CHA

o cisz-75a

O cisz-75a-d

yx d₂o CHA

CHA

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 46

A mechanizmus egyik kulcseleme, hogy a fiavon (5a) kizárólag (vagy legalábbis kitüntetett módon) a cisz-75a izomerből képződik, ezt fejezi ki a kapott k4 « ki, k2, k3 reláció. A kapott - feltehetően - másodrendű kinetika összhangban van az antiperiplanáris 3ax-Br éS Zax~ H atomok miatt kézenfekvőnek tűnő E 2 folyamattal. Ez ugyanakkor azt jelenti, hogy a magából a transz-75a vegyületből nincsen hidrogén-bromid vesztés, az elimináció csak egy előzetes epimerizációt követően mehet végbe.

Ezt a képet ^JH N M R méréseink is alátámasztották. Gyenge bázis (piridin-ds) jelenlétében 3 nap után a lassú epimerizáció miatt a transz-75a kb. 65%-a még reagálatlan formában jelen volt, ezzel szemben a cisz-75a teljes mértékben flavonná alakult. Az enoláton keresztül lejátszódó epimerizációt a DMSO-de-D20 elegyben végzett reakció is igazolta. Szubekvivalens mennyiségben alkalmazott C H A esetén bármely diasztereomerből kiindulva hasonló transz-7 5 a + cisz-75a + 5 a elegy képződik és mindhárom komponens 3-as helyzetében számottevő deuterálás figyelhető meg. Fölös C H A jelenlétében a képződő fiavon (5a) kb. 80-85%-ban deuterált. Ezek az eredmények egyértelműen bizonyítják a javasolt mechanizmust és valószínűtlenné teszik egy 1 1 0 típusú kalkon-fenolát

intermedier fellépését.

A rendelkezésre álló ki' állandók alapján az Eyring-egyenlet¹⁴⁷ alkalma-zásával meghatároztuk az aktiválási entalpiák értékét, amelyek azonban az elhanyagolások és a nagy hibahatárok miatt csak közelítőnek tekinthetők (18.

táblázat).

18. táblázat A 3-bróm-flavanon elimináció egyes lépéseinek AH* értékei k' T = 30 °C T = 35.5 °C T = 40 °C AH* (kcal/mol)

ki' 316.5 537.8 644.6 13.0±2.9

k2' 128.7 135.6 205.7 7.9±4.5

ka' 89.0 120.5 165.9 11.1±1.0

Az aktiválási entrópiákat az abszolút sebességi állandók hiányában nem határoztuk meg. H a elfogadjuk azt a jogosnak tűnő, bár nem bizonyított feltevést, hogy a reakciók részrendűsége a 3-bróm-flavanonokra nézve is egységnyi, akkor az egyes lépésekre a következő AS* értékek adódnak: transz-7 5 a —> dsz-75a: -24 4- -30 e.u., cisz-75a —» transz-75a: -40 4- -45 e.u. és cisz-7 5 a -» 5a: -33 -s- -38 e.u. Ezek az entrópiaértékek is összhangban vannak a javasolt mechanizmussal.

Vizsgálataink eredményeiről az Advances in Organobromine Chemistry H (Industrial Chemistry Librarg, Vot 7)¹*⁶ egyik fejezetében számoltunk be.

A 2.1.2., 2.2.1. és 2.2.2. fejezetek jól szemléltették a benzo(hetera)-ciklanonok a-keto-karbanionjainak kiemelt szerepét a mechanizmusokban, valamint felhasználásukat különböző szubsztitúciós (kapcsolási), valamint eliminációs reakciókban. A következő részben további példákon mutatjuk be

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása és átalakításaik (MTA doktori értekezés) 47

szintetikus alkalmazásaikat, melyek közös eleme, hogy az a-szénatom egy további, rezonancistabilizációra képes szubsztituenst hordoz.

2 . 2 . 3 . a-Aril-a-hidroxi-benzo(hetera)ciklanonok előállítása ct-(nozil-oxi)-ketonok deprotonálódását követő kén-dioxid kihasadással

A £ransz-3-(alkánszulfonil-oxi)- és -(arénszulfonil-oxi)-flavanonok (transz-108) és nukleofilek reakcióit összefoglaló kandidátusi értekezésem benyújtását követően is folytattuk vizsgálatainkat e területen. A kutatás elsődleges mozgatója az a felismerés volt, hogy az a-(szulfonil-oxi)-ketonok az a-halogén-ketonoknál gyakran előnyösebb szubsztrátok, máskor pedig olyan reakciók megjelenését eredményezik, melyek a megfelelő halogénszármazéknál nem figyelhetők meg. Ezek a megállapításaink egybecsengtek más kutatócsoportok tapsztalataival¹⁴⁸'¹⁵¹. Az említett szubsztrátok reaktivitásának szisztematikus vizsgálata során külön figyelmet szenteltünk a 4-nitro-benzol-szulfonil- (nozil, Ns) csoportnak, amely a trifluor-metán-szulfonil (trifil, Tf) csoporttal együtt jó lehasadó csoport sajátságával kiemelkedik a többi szulfonsavészter közül.

a-(Nozil-oxi)-ketonok előállítására több módszer is ismert. A hagyományos eljárás a megfelelő a-hidroxi-ketonnak bázikus közegben nozil-kloriddal végzett szulfonilezése (a "klasszikus Tipson-módszer¹⁵² vagy annak valamelyik változata¹⁵³ szerint), ami az utóbbi időben két, enolok vagy enolszármazékok oxidatív szulfonil-oxilezésén alapuló módszerrel egészült ki. Az elsőnél a Koser-reagens^24a nozilcsoportot tartalmazó változatát (HNIB)¹⁵⁴-¹⁵⁵ alkalmazzák, míg a második esetben a bisz(4-nitro-benzol-szulfonil)-peroxidot^149bd (nozil-peroxid, pNBSP) használják fel. Egy előzetes közleményben leírták a réz(II)-oxid-4-nitro-benzolszulfonsav kombinációval végzett nozil-oxilezést is¹⁵⁶.

A vizsgálataink kiindulási anyagául szolgáló transz- llla-e nozilátokat a megfelelő fransz-47a,c,g,k,l dihidroflavonolok nozüezésével nyertük közepes (34-72%) kitermeléssel. A mérséklet hozam oka az, hogy a jelenlevő bázis a hosszú reakcióidő miatt a képződött 1 1 1 termékből történő eliminációt is kiváltja. Ennek termékei - az 5 fiavonok - minden esetben kimutathatóak voltak a reakcióelegyben.

A kapott nozilátok reakcióját tanulmányozva megállapítottuk, hogy a transz-11 la dipoláros-aprotikus közegben, különböző nukleofilek hatására nem szubsztitúciós reakcióban vesz részt, hanem egy kén-dioxid kihasadással kísért (4-nitro-fenü)-csoport vándorlással a 1 1 2 a tercier a-ketol keletkezik kis mennyiségű fiavon (5a) és 3-hidroxi-flavon (19a) mellett. Korábban egyetlen hasonló reakciót írtak le. Hoffman és munkatársai^149a a 2-(nozil-oxi)-dezoxibenzoinból és a 2-(nozil-oxi)-tetralonból DBU/benzol hatására kaptak analóg terméket. A folyamatot az alkalmazott nukleofilre optimalizálva megállapítottuk, hogy a legjobb hozam cianidion alkalmazásával érhető el, O-nukleofilek esetében vagy a DMF-hoz kevés protikus oldószert adva a 112a kitermelése csökken. Ebben az esetben további szekunder termékek, a 1 1 3 enol-éter és annak hasadási terméke, a 1 1 4 a dezoxibenzoin is megjelenhetnek.

Patonay Tamás: Benzoheteraciklanonok előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 48

Az optimális körülmények alkalmazásával több szubsztituált 112 vegyületet is jó hozammal előállítottunk (43. ábra, 19. táblázat). A 112 alkoholok 43. ábrán

b e m u t a t o t t térszerkezetét ¹H-{¹H} NOE mérésekkel igazoltuk.

43. ábra

19. táblázat A 111 nozilátok reakciója nukleofilekkel/bázisokkal Hozam (%)

Ri R2 :B Oldószer 111 49 5 Egyéb

H H iPrNH2 DMF 62 4.2 4.5

-DBU DMF

KCN DMF-H₂0 (5:1)

4 3 15 22 113: 16

asiiiiiiüsSijyfi

DBU DMF

KCN DMF-H₂0 (5:1) 8 6

52 2 4

6 . 3

•vÍAMSAÍ* ! «.CíWMrM SMXtM

11

::::::::::::::::::

NaOH DMF 32 4.2 4.5 113: 32

NaOMe DMF-MeOH (7:3) nyom 48 nyom 114a: 50

H OMe KCN DMF 87 4 . 3 2 . 3

-H Cl

NaOMe KCN

DMF-MeOH (9:1) DMF

nyom 58

54 9.5

nyom 18

114b: 12

H n o2 KCN DMF 2 1 37 4 0

-MeO H KCN DMF 69 4.7 2.8

-P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s átalakításaik (MTA doktori értekezés) 49

A reakció főtermékét jelentő 112 alkoholok képződését a 111 a-(nozil-oxi)-keton deprotonálódásával, m a j d a kialakult 115 k a r b a n i o n n a k az elektron-hiányos ipso-helyzetre történő t á m a d á s á v a l és végül az instabil 2,2-oxatietán-1,1-dioxid gyűrűből történő kén-dioxid k i h a s a d á s s a l értelmezhetjük (44. ábra).

Bár a szulfonil-oxi egység növeli az a-helyzet C-H savasságát, de a reakcióban a nitrocsoport kínálta rezonanciastabilizáció játszik döntő szerepet, mivel egyéb 3-(4-X-benzolszulfonil-oxi)-flavanonok nem a d j á k a reakciót. A melléktermékek közül részletesebb értelmezést a 49 flavonolok megjelenése igényel. Legvalószínűbbnek a 115 k a r b a n i o n a 44. á b r á n feltüntetett O-S kötés h a s a d á s a tűnik, de n e m zárható ki a bázisnak a szulfonát k é n a t o m r a történő t á m a d á s a^{1 5 7} sem. Ez egy 47 3-hidroxi-flavanon intermediert eredményez, amelyből bázisindukált dehidrogéneződéssel^{1 0}-^{8 6} képződhet a 49 termék.

45. ábra

Az O-nukleoíilekkel való reakciók 113, 114 melléktermékei az első lépésben képződő 1 1 2 alkoholokból származnak, feltehetően egy

karbonil-P a t o n a y T a m á s : B e n z o h e t e r a c i k l a n o n o k előállítása é s á t a l a k í t á s a i k (MTA doktori értekezés) 50

c s o p o r t r a történő nukleofil t á m a d á s é s azt követő C - 3 - C - 4 k ö t é s h a s a d á s e r e d m é n y e k é n t megjelenő 115 k a r b a n i o n o n keresztül (45. ábra). Az ilyen C 3 -C-4 k ö t é s h a s a d á s rendkívül ritka, b á r n e m teljesen ismeretlen a k r o m a n o n s z á r m a z é k o k között. Indiai k u t a t ó k a 2,3,3-triklór-flavanon lúgos hidrolízisénél észlelték a 2-[(l-fenil-2,2-diklór-vinil)-oxi]-benzoesav képződését^{1 5 8}. E s e t ü n k -b e n nyilvánvalóan a 4 - n i t r o c s o p o r t n a k a 115 k a r b a n i o n r a kifejtett stabilizáló h a t á s a teszi lehetővé e m e speciális reakcióút megnyílását. Azt, hogy a 113, 114 vegyületek valóban a 112 flavanonokból s z á r m a z n a k kontrolkísérletekkel is igazoltuk.

K i m u t a t t u k azt is, hogy a (4-nitro-fenil)-csoport kén-dioxid k i h a s a d á s s a l j á r ó b e é p ü l é s e az a-pozícióba általános reakció a benzo(hetera)ciklanonok

körében, m i n d a 116 k r o m a n o n , mind pedig a 117 tetralon esetében lejátszódik. Azt is megállapítottuk, hogy a k r o m a n o n s o r b a n sokkal kisebb a flavanonoknál talált mellékreakciók valószínűsége é s az alkalmazott n u k l e o f i l / b á z i s minőségétől gyakorlatilag függetlenül, egységesen igen jó h o z a m m a l n y e r j ü k a 118 tercier alkoholt (46. ábra).

46. ábra

a > > - - h

-116, 117

116.118 X = 0 117.119 X = C H2

Ez a z ú j s z e r ű t r a n s z f o r m á c i ó tekintetbe véve a nitrocsoport szelektív r e d u k c i ó j á n a k é s a k a p o t t a m i n sokoldalú t o v á b b a l a k í t h a t ó s á g á n a k lehetőségét j e l e n t ő s s z i n t e t i k u s értékkel bír. Eredményeinkről a J. Heterocycl. Cherru

folyóiratban megjelent közleményben¹⁵⁹ számoltunk be.

2.2.4. a-Azido-benzo(hetera)ciklanonok előállítása és szintetikus

In document BENZOHETERACIKLANONOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ÁTALAKÍTÁSAIK (Pldal 46-54)