Hordozóra választott rézkatalizátorok fejlesztése és alkalmazása CuAAC

A homogén katalitikus reakciók vizsgálatát követően figyelmünket a hordozóra leválasztott réz jelenlétében lejátszódó azid-alkin cikloaddíciós reakció megvalósítására fordítottuk. Vizsgáltuk a szén-kén kötés kialakításához használt Cu/Fe katalizátor alkalmazhatóságát az azid-alkin cikloaddíciós reakcióban. A katalizátor aktivitását elsőként különböző oldószerekben hasonlítottuk össze, fenilacetilén és benzilazid reakciójában. Az oldószerek közül a diklórmetán bizonyult a legalkalmasabbnak, mivel ebben az oldószerben 5% Cu/Fe jelenlétében a CuAAC reakció 5 óra alatt teljes mértékben lejátszódott 30°C-on. A katalizátor alkalmazhatóságát és kiterjeszthetőségét számos, a homogén katalitikus körülmények között megvalósított cikloaddíciós reakció során is használt azid (195) és acetilén (25) esetében végeztük el. A szintézisek eredményeként 25 különböző 1,4 diszubsztituált triazolszármazékot (196) állítottunk elő, a homogén reakcióhoz hasonló hatékonysággal (95. ábra).^XII

95. ábra Cu/Fe katalizált Azid-Alkin cikloaddíció

További vizsgálatok során megállapítottuk, hogy a katalizátor akár 15-ször is újrahasznosítható aktivitásvesztés nélkül. Minden egyes újbóli felhasználás alkalmával 6 óra alatt lejátszódott a benzilazid (186) és fenilacetilén (116) közötti reakció. A friss katalizátor alacsony konverzióértéknél történő elválasztásával, és a homogén oldat összetételének időbeli változásának meghatározásával, megállapítottuk, hogy a hordozó felületéről leoldódik a réz egy része, és a katalízis oldat fázisban játszódik le. Az egyes felhasználások során visszanyert katalizátorok összetételét atomabszorpciós vizsgálatokkal határoztuk meg. A Cu/Fe katalizátor 4.7 m/m%-os réztartalma két felhasználást követően 1.7%-ra csökkent, majd a további felhasználások során lényegesen lassabban csökkent tovább. A 8. kör után 0.7 m/m% a 15. után pedig 0.3m/m% réz maradt a vas felületén. Ez a jelentős veszteség azonban nem befolyásolta a katalizátor aktivitását, tehát az átalakításban feltehetőleg egy nagy aktivitással rendelkező rézkatalizátor vesz részt.

Az átalakulás mértékét minden újrafelhasználás alkalmával mintavételezéssel követtük (96.

ábra). A reakció lefutása a katalizátor első felhasználásakor 1 órás indukciós periódust mutatott, ami az újrafelhasználások alkalmával jelentősen rövidült vagy bizonyos esetekben teljesen eltűnt. Az indukciós periódust feltételezhetően a katalitikusan aktív réz(I) forma elemi rézből történő kialakulása okozza, míg az indukciós periódus hiányát a katalizátor felületén maradt oxidált állapotú réz-sók, illetve esetleg a triazol vagy réz-triazol komplex maradványok okozhatják. Ez utóbbi feltételezés igazolására a cikloaddíciós reakció termékeként jelenlevő triazol (187) reakciósebességre

gyakorolt hatását is vizsgáltuk. A Cu/Fe katalizátorhoz egy korábbi rézkatalizált cikloaddíciós reakcióban előállított triazolt (187) 10 mol% mennyiségben adva az indukciós periódust nem észleltük (97. ábra, ▼).

96. ábra A katalizátor újrahasznosítása

Ez a kísérleti eredmény alátámaszthatja azt a feltételezést, hogy a keletkező termék (187) ligandumként részt vesz a reakcióban és a kialakuló réz-triazol komplex jelentős szerepet játszik a katalitikus folyamatban. Ez a kísérleti eredmény egyúttal új megvilágításba helyezte a reakciót. Mivel a legutóbbi kísérlethez használt triazolt egy Cu(PPh3)2NO3 által katalizált cikloaddíciós reakcióban állítottuk elő, így joggal feltételezhetjük, hogy ez a termék (187) még az átkristályosítás után is tartalmaz réz szennyeződéseket. A feltevésünk helyességét könnyen igazoltuk úgy, hogy az azid és alkin közötti reakcióhoz csak 10 mol% triazolt adtunk, feltételezve, hogy a rézkatalizált átalakításból származó heterociklus tartalmaz annyi rezet, ami képes az átalakítást elvégezni. A kísérlet bizonyította a rézszennyezők szerepét, mivel a reakcióban szelektíven az 1,4-triazol keletkezett, 7 óra után közel 50%-os konverzióval (97. ábra, ●). A rézszennyeződések szerepét közvetett úton is bizonyítottuk. A benzilazid és acetilén dipoláris cikloaddíciójában keletkező triazolt termikus úton, rézmentes körülmények között is előállítottuk. A rézmentes körülmények között előállított triazol már nem tudta katalizálni a cikloaddíciós reakciót, és 48 óra után sem tapasztaltunk átalakulást (■). Az indukciós periódus vizsgálatához, így már rendelkezésre állt a rezet nem tartalmazó ligandum. A korábbi Cu/Fe+ 10 mol% triazol jelenlétében végzett kísérletet megismételtük, és ebben az esetben is jelentős indukciós periódus rövidülést tapasztaltunk (♦, 30 perc vs. ▲, 120 perc). Az indukciós periódus triazol hozzáadása során bekövetkező rövidüléséből arra következtethetünk, hogy a reakcióban képződő triazol ligandumként gyorsítja a Cu/Fe katalizált azid-alkin cikloaddíciós reakciót.

97. ábra A reakcióban keletkező triazol hatásának vizsgálata

Az előző kísérletek rávilágítottak arra a problémára, hogy a rézkatalizált reakcióban keletkező heterociklusos vázat tartalmazó termékek nagy mennyiségű rézszennyeződést tartalmaznak, ami sok esetben problémát okozhat. A különböző katalitikus rendszerek használatakor megjelenő szennyeződés mértékét hasonlítottuk össze a CuAAC reakcióban.

Kutatásaink során különböző homogén rézkatalizátorok (CuI, CuSO4/aszkorbát, Cu(PPh3)2NO3) segítségével az irodalomban gyakran alkalmazott CuAAC körülmények között állítottunk elő 1-benzil-4-feniltriazolt (187) fenilacetilénből (116) és benzilazidból (186) kiindulva. A termékeket Celiten való szűréssel, majd átkristályosítással tisztítottuk, ezt követően pedig atomabszorpciós mérések segítségével meghatároztuk a triazolok (187) réztartalmát (⁹⁸. ábra).

Reakciókörülmények réz tartalom [µg/g]

1 5% Cu(PPh3)2NO3, DCM, 24h 2770; (119)^a 2 1% Cu(PPh3)2NO3, DCM, 24h 284 ± 14 3 0,5% Cu(PPh3)2NO3, DCM, 24h 175 ± 8

4 5% CuI, DCM, 24h 419

5 5% CuSO4, Na-aszkorbát, MeOH/H2O, 36h 1090 6 5% CuSO4, 5% TBTA, Na-aszkorbát, MeOH/H2O, 24h 412 ± 14 (27 ± 3)^b

7 5% (5 m/m%)Cu/Fe, DCM, 24h 51 ± 3

98. ábra Triazolok réztartalmának vizsgálata. ^a A triazol réztartalma Veinot féle rézmentesítési tisztítás után. ^b Réztartalom dinátrium

Az 5 mol% Cu(PPh3)2NO3 katalizátorral készült triazol réztartalma 2770 ppm-nek, az 1% és az 0,5% katalizátorral készülté rendre 284 és 175 ppm-nek adódott (1-3. sor). Az 5 mol% réz-jodid jelenlétében, diklórmetánban elvégzett reakció terméke 419 ppm rezet tartalmazott, míg a vizes-metanolos oldatban 5% CuSO4/nátrium aszkorbát katalizátorrendszer esetén a triazol réztartalma 1090 ppm-nek adódott (4-5. sor). Utóbbi rendszerhez 5% trisz[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amin (TBTA) ligandumot adva – ami jól koordinálódik a rézhez – a szennyező mennyisége a felére csökkenthető (6. sor, 412 ppm). A dinátrium EDTA komplexképző oldatának extrakciójával a triazol termékének réztartalma egy nagyságrenddel csökkenthető (412 ppm-ről 27 ppm-re, 6. sor b).

Az átkristályosításon kívül és a komplexképzésen alapuló tisztítási módszereken kívül a Veinot által kidolgozott redox reakció elvén alapuló tisztítást is elvégeztük.²²⁹ Az 5 mol% Cu(PPh3)2NO3

katalizátorral előállított triazolt vaspor jelenlétében kevertettük, így a feldolgozást követően a termékben a réz mennyisége jelentősen csökkent (2770 ppm-ről 119 ppm-re) (1. sor a). Az általunk kidogozott Cu/Fe katalizátor esetén a keletkező triazol, az átkristályosítást követően 51 ppm rezet tartalmazott (7. sor), ami az összes vizsgált reakció közül a legalacsonyabb érték.

A Cu/Fe katalizátort sikeresen alkalmaztuk enyhe körülmények között megvalósítható azid-alkin cikloaddíciós reakciókban. Az optimált reakciókörülmények között számos példán mutattuk be a katalizátor alkalmazhatóságát. A Cu/Fe katalizátor több mint 15 alkalommal újrahasznosítható jelentős aktivitás csökkenés nélkül. A vas hordozó lehetővé teszi a katalizátor egyszerű eltávolítását a reakcióelegyből, továbbá reduktív hatása miatt használatával a termékek rézszennyezettsége is jelentősen csökkenthető a homogén katalizátorokhoz képest.