Biarilok szintézise Pd/C katalizált Hiyama reakcióban – a Pd/C katalizátor

A Sonogashira és Buchwald-Hartwig reakción kívül az aromás brómvegyületek aril-szilánokkal (155) végzett Hiyama kapcsolását is vizsgáltuk a hordozóra választott palládiumkatalizátorokkal végzett keresztkapcsolási reakciók témakörében. Választásunk azért esett erre a reakcióra, mert kutatásaink kezdetén a Pd/C katalizált Hiyama kapcsolására sem létezett még irodalmi példa.

Munkánk során kidolgoztunk egy olyan eljárást, amelynek segítségével aril-bromidokból (154) és fenil-szilánokból (155) kiindulva bifenilszármazékok (156) állíthatók elő csontszénre választott palládiumkatalizátor segítségével.^V A reakciót trifenilfoszfán ligandum jelenlétében végeztük tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) hozzáadásával dimetil-formamidban 110^oC-on. A reakció kiterjeszthetőségét és alkalmazhatóságát 8 példán keresztül mutattuk be (71. ábra).

71. ábra Pd/C által katalizált Hiyama keresztkapcsolási reakció

A hordozóra választott palládium keresztkapcsolási reakciókban történő alkalmazhatóságára irányuló kutatásaink során arra a kérdésre kerestük a választ, hogy a Pd/C katalizátor típusa hogyan befolyásolja a kapcsolási reakció kimenetelét. Ez egy nagyon fontos gyakorlati információ, mivel az irodalomban szereplő receptek sokszor még a Pd/C típusát és forrását sem jelölik meg. Mivel a katalizátor szerkezetére a „Pd/C” általános jelölés nem ad egzakt leírást, ezért a gyakorló vegyész

számára nélkülözhetetlen információ, hogy milyen forrásból származó Pd/C katalizátor milyen kapcsolási reakcióban alkalmazható. Természetesen, egy adott forgalmazótól, de két sarzsból származó Pd/C katalizátor katalitikus aktivitása között is lehet számottevő különbség. Ennek felderítésére, összehasonlító elemzést végeztünk számos Pd/C katalizátor hatékonyságáról négy különböző kapcsolási reakcióban (Sonogashira reakció, Buchwald-Hartwig reakció, C-S kötés kialakítása és Hiyama kapcsolás). A vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a különböző forrásból származó, és különböző típusú 10 w/w % palládiumot tartalmazó Pd/C katalizátorok eltérő aktivitással rendelkeznek (72. ábra).

72. ábra Különböző típusú Pd/C katalizátorok aktivitásainak összehasonlítása különböző keresztkapcsolási reakciókban

Ez természetesen nem meglepő, hiszen egy hordozóra választott katalizátornak számos tulajdonsága befolyásolhatja a katalitikus átalakítást. Mind a négy vizsgált reakcióban található olyan Pd/C katalizátor, amely csak kis mértékben katalizálta az átalakulást, míg egy másik Pd/C katalizátor közel 100%-os konverziót eredményezett. Meglepő módon a különböző típusú kapcsolási

C-S kötés létrehozása

reakciókban (Sonogashira reakció, C-N, C-S és Hiyama kapcsolás) az adott katalizátorok eltérően viselkedtek. Például a Merck által forgalmazott Pd/C katalizátor a Buchwald-Hartwig kapcsolási reakcióban teljesen inaktívnak bizonyult, ezzel ellentétben a Hiyama kapcsolás esetében a legmagasabb konverziót eredményezte.

A katalizátorok aktivitását feltételezhetően a valós palládiumtartalom, a palládium részecskék mérete, alakja, a palládium átlagos oxidációs száma, a hordozó fajlagos felülete, valamint víztartalma határozza meg. Sajnos az ezekre vonatkozó adatok a gyártóktól és beszállítóktól legtöbbször nem hozzáférhetőek. Kutatásaink során a kimerítő analitikai vizsgálatokat nem állt módunkban elvégezni a pontosabb szerkezet-hatás összefüggések megállapításához.

A reaktivitást összehasonlító vizsgálat eredménye, így is rendkívül fontos információként szolgál a szintetikus vegyészek számára, hiszen felhívja a figyelmet arra, hogy ha egy általános recept csak Pd/C katalizátor használatára utal, az nem pontosan definiálja a katalizátort. A nem megfelelő katalizátorforrás választása hatékonysági problémákat okozhat a szintézisek kivitelezése során. Az irodalomban található szintézisek leírásánál ezek a problémák eddig nem kerültek említésre.

2.1.4. Szén-oxigén kötés kialakítása palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakcióban – metoxilezés borát-sók segítségével

Szén-heteroatom kialakítására irányuló kutatásaink másik fő területe a szén-oxigén kötés palládiumkatalizált megvalósíthatóságának vizsgálata, különös tekintettel az aromás-kloridok rövid szénláncot tartalmazó alifás alkoholokkal történő kapcsolására. Érdekes módon a kutatómunka megkezdése előtt az irodalom nem ismert ilyen szintetikus megközelítést. A rendelkezésre álló módszerek csak hosszabb szénlánccal rendelkező alkoholok beépítését teszik lehetővé, valamint az aril-kloridok kapcsolási reakciói is meglehetősen ritkák. Munkánk során kidolgoztunk egy olyan palládiumkatalizált alkoxilálási eljárást, amelynek segítségével aromás és heteroaromás rendszerek klór funkciós csoportján keresztül metoxi és etoxi csoportok váltak beépíthetővé szervetlen bázis hozzáadása nélkül.^VI Ehhez reaktánsként tetraalkoxi-borátsókat állítottunk elő és használtunk. A sók szintézisét nátrium- illetve kálium-borohidridből (161) kiindulva sikerült megvalósítani a megfelelő alkoholban történő forralással. Metanol és deuterometanol (57) esetében szinte kvantitatív eredménnyel sikerült a reakcióból kinyerni a megfelelő sókat, azonban a hosszabb szénláncú etanol (164) esetében hatékonyabbnak bizonyult az az előállítási mód, amikor a kálium-tetrametoxi-borátsót (163) alakítottuk tovább etanolban történő főzéssel. Ebben az esetben 81%-os hozammal izoláltuk a kívánt sót (165) (73. ábra).

73. ábra Tetraalkoxi-borátsók lehetséges előállítási módjai

A kutatás kezdetén meghatároztuk a kapcsolási reakcióhoz szükséges reakciókörülményeket, különös tekintettel a ligandumra, az oldószerre és a hőmérsékletre. A C-O kötés kialakításához

szükséges ligandum kiválasztásához két szubsztrátumot használtunk modellvegyületként úgy, hogy az egyik egy elektronszívó csoportot (4-klóracetofenon, 166a), a másik egy elektronküldő csoportot (4-klórtoluol, 166b) tartalmazzon. A kapcsolási reakciókat dioxánban végeztük 100°C-on 2 mol%

Pd2dba3 katalizátor és 6 mol% ligandum jelenlétében (74. ábra). Triarilfoszfán ligandumok esetében egyáltalán nem történt reakció, míg JohnPhos és RuPhos ligandum jelenlétében a reaktívabb halogeniddel már 49%-os konverziót lehetett elérni. Azonban ezekkel a ligandumokkal sem lehetett megvalósítani a kívánt kapcsolást az elektrondús szubsztráttal. A legjobb eredményt az XPhos, illetve

tBuXPhos ligandumokkal lehetett elérni, mivel az utóbbi ligandum a 4-klórtoluolon történő metoxilezést is lehetővé tette.

74. ábra Ligandumok hatása a kapcsolási reakcióra

A leghatékonyabb ligandum kiválasztását követően a reakcióparamétereket optimalizáltuk további kísérletekkel. Az előzetes vizsgálatok során megállapítottuk, hogy számos oldószer közül a DMF-ban kiemelkedően jól működik a katalitikus átalakítás. Ezért ebben az oldószerben és dioxánban alapos összehasonlító vizsgálatokat végeztünk különböző hőmérsékleteken, két kevésbé reaktív szubsztrátum esetében. Ezekhez a kísérletekhez a korábbi vizsgálatokban szereplő 4-klórtoluol (166b) mellett a még kevésbé reaktív 4-klóranizolt (166c) használtuk annak érdekében, hogy felmérjük a katalitikus rendszer erejét, hatékonyságát. A kapott eredmények jól tükrözik a két szubsztrátum reaktivitását, mivel az elektrondús klórszármazék esetében rendre lassabban játszódtak le a reakciók. A DMF-ben kivitelezett kapcsolások mindkét szubsztrát esetében már 1 óra alatt teljes konverziót értek el 90°C-on. A 75. ábrán bemutatott táblázatban szereplő konverzióértékek csak a hasznos, termékre vonatkoztatott konverziót mutatják. Azonban minden reakcióban, a dehalogéneződés eredményeként melléktermék is keletkezett. A második táblázat értékei alapján az a következtetés vonható le, hogy a reakció hőmérsékletének emelésével ugyan növelhető a kiindulási anyag átalakulásának mértéke, azonban magasabb hőmérsékleten a dehalogéneződésből származó

esetében DMF-ben 6-11%, a kevésbé reaktív klóranizol (166c) esetében 15-22% melléktermék

75. ábra Kapcsolási reakciók dioxánban és DMF-ben különböző hőmérsékleteken

A borátsókkal végzet palládiumkatalizált átalakítás katalitikus ciklusa a keresztkapcsolási reakcióknál szokásos elemi lépéseket foglalja magában (76. ábra).

Az aril-klorid oxidatív addícióját követően a transzmetallálási lépés további külső bázis jelenléte nélkül is lejátszódik a borát és a palládiumkomplex között. A reduktív eliminációs lépés a C-O kötés kialakulásával szolgáltatja az alkil-ariléter típusú terméket. A dehalogéneződés a -hidrogén és reduktív eliminációs lépésen keresztül megy végbe.

A reakció optimalizálását követően számos alkoxi csoportot tartalmazó molekula szintézisét valósítottuk meg (77. ábra). Ezek a csoportok jelentős biológiai aktivitással rendelkező molekulában is megtalálhatóak aromás vagy heteroaromás gyűrűhöz kapcsolódva. A kapcsolás az adott körülmények között rövid idő alatt (1-2 óra) teljes konverzióval végbemegy, és kiváló kitermeléssel szolgáltatja a kívánt metoxi, deuterometoxi vagy etoxi csoportokkal funkcionalizált termékeket (171).

77. ábra Palládiumkatalizált alkoxilezés alkalmazása aromás éterek szintézisében

Elektronszívó csoportokat tartalmazó aromás klórszármazékok esetében (COOMe, NO2, CN) magas termeléssel kaptuk a metoxilezett termékeket. A 3,4-diklór-nitrobenzol esetében kettős alkoxilezést tudtunk nagy hatékonysággal megvalósítani, míg a diklórbenzofenon két klór funkciójának metoxi csoportra való cseréje során keletkező terméket csak 17%-os termeléssel

sikeresen hajtottuk végre a keresztkapcsolási reakciót a kidolgozott körülmények között, és mind a metoxi, mind pedig a deuterometoxi származékokat jó termeléssel állítottuk elő (50-99%). A metoxilezést elvégeztük 1-klórnaftalinon és számos kondenzált heterociklusos klórszármazékon is, bemutatva ezzel a C-O kötés kialakításával járó katalitikus átalakítás kiterjeszthetőségét.

Borátsók felhasználásával rövid szénláncú alkoxi csoportok beépítésére alkalmas C-O kötés kialakításán alapuló palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakciót dolgoztunk ki. A katalitikus folyamat segítségével lehetőség nyílik metoxi, deuterometoxi és etoxi csoportok aromás és heteroaromás magba történő hatékony beépítésére.

2.2. Rézkatalizált kapcsolási eljárások vizsgálata