Aromás vegyületek palládiumkatalizált trifluoretilezése C-H aktiváláson

A trifluoretil csoport aromás rendszerbe történő beépítésére eddig csak a klasszikus keresztkapcsolási reakciók kínáltak nehézkes és kis hatékonysággal megvalósítható megoldást.

További kutatásaink során a trifluoretil csoport aromás magba történő beépíthetőségét vizsgáltuk palládiumkatalizált C-H aktiválási reakcióban. A trifluoretilező reagens (281) és 2-metilacetanilid (287) palládiumkatalizált oxidatív kapcsolási reakciójának optimálása során számos oldószert kipróbálva megállapítottuk, hogy toluolban, diklóretánban és diklórmetánban 24 óra alatt teljes konverzióval lejátszódik a C-H aktiválási reakció, és a trifluoretil csoport szelektíven beépül az aromás gyűrű amid csoportjához képest orto helyzetben levő hidrogén helyére (159. ábra).

Oldószer GC-FID, Konverzió %

159. ábra Acetanilidek palládiumkatalizált trifluoretilezése – oldószerhatás tanulmányozása

A megfelelő oldószer kiválasztását követően megvizsgáltuk a hőmérséklet hatását is, és azt tapasztaltuk, hogy az optimális 25^oC-os hőmérsékleten a reakció már 3 óra alatt teljes konverzióval lejátszódik (160. ábra).

T / °C t / h GC-FID

160. ábra Acetanilidek palládiumkatalizált trifluoretilezése – a hőmérséklet tanulmányozása

Ezt követően megvizsgáltuk a reakció lefutását különböző mennyiségű palládiumkatalizátor jelenlétében. A vizsgálatok alapján megállapítottuk, hogy 7.5 mol% Pd(OAc)2 katalizátor jelenléte szükséges a reakció hatékony megvalósításához (161. ábra).

161. ábra Acetanilidek palládiumkatalizált trifluoretilezése – a palládiumkatalizátor mennyiségének hatása

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Végül a kapcsoláshoz szükséges trifluorecetsav mennyiségét határoztuk meg a kapcsolási reakció konverziójának időbeni lefutását követve. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a C-H aktiváláson keresztül lejátszódó palládiumkatalizált trifluoretilezési reakció hatékony megvalósításához 1 ekvivalens trifluorecetsav jelenléte az optimális (162. ábra).

162. ábra Acetanilidek palládiumkatalizált trifluoretilezése – a trifluorecetsav mennyiségének hatása a kapcsolási reakcióra

Az optimális reakcióparaméterek meghatározását követően a trifluoretilezési reakció kiterjeszthetőségét és funkciós csoport toleranciáját vizsgáltuk.^XXVIII A szintézisek során 44 különböző anilidszármazék (189) orto helyzetű trifluoretilezését valósítottuk meg, és szinte minden esetben kiváló termeléssel sikerült izolálni a megfelelő trifluoretilezett származékokat (290) (163.

ábra). A vizsgálatok megmutatták, hogy a reakció jól tolerálja a halogének (F, Cl, Br, I), alkil csoportok, észter és éter funkciós csoportok jelenlétét. Az amid részleten pedig alkil és aril csoportok is egyaránt alkalmazhatóak mint irányító csoportok.

163. ábra Acetanilidek palládiumkatalizált trifluoretilezése

Az előző esetben a C-H aktiválási reakcióban használt szubsztrátum esetében orto irányító csoportként amid funkció szerepelt. Az általunk kifejlesztett palládiumkatalizált trifluoretilezési reakciót kiterjesztettük aromás ureaszármazékokra (291) is. Választásunk azért is esett erre a vegyületcsaládra, mert az aril gyűrű orto helyzetben történő direkt alkilezésére nincs irodalmi eljárás.

A vizsgálatok során megállapítottuk, hogy a korábbiakhoz hasonló körülmények között (7.5 mol%

Pd(OAc)2, diklórmetán 25°C) hatékonyan megvalósítható az átalakulás. A reakcióhoz ebben az esetben 2-3 ekvivalens trifluorecetsav (TFA) hozzáadására volt szükség, mivel ennek hiányában az aromás gyűrűhöz kapcsolódó nitrogénen is megtörtént az alkileződés. A sav jelenlétében ez a

mellékreakció teljes mértékben visszaszoríthatóvá vált. Az optimális reakciókörülmények között ebben az esetben is számos trifluoretilszármazékot (292) állítottunk elő (164. ábra).

164. ábra Aromás ureaszármazékok palládiumkatalizált trifluoretilezése jodóniumsók segítségével

A szintézisek megvalósításánál változtattuk az aromás gyűrűn található funkciós csoportok elektronikus tulajdonságait és pozícióját, továbbá számos halogénszármazékon és az urea csoport változtatásával hajtottuk végre az orto trifluoretilezés. Minden esetben rövid reakcióidő alatt (3 óra) jó termeléssel kaptuk a megfelelő termékeket. ^XXIX

A vizsgálatok során feltételeztük, hogy a reakció ebben az esetben is dimer, acetáthidas palládiumkomplex kialakulásán keresztül játszódik le. Megmutattuk, hogy az acetanilid karbopalladálásának eredményeként keletkező palládiumkomplex (293) diklórmetánban pillanatszerűen reagál a hipervalens jódvegyülettel, már -10°C-on is. A reakció termékét, a 288-as trifluoretilezett anilidet 73%-os termeléssel tudtuk izolálni a reakcióelegyből (165. ábra). Hasonló módon, az aromás ureából előállított dimer palládiumkomplex (294) trifluoretil-jodóniumsóval 25°C-on történő reakciójában, már 1 perc után is detektálni tudtuk a 295-ös m25°C-ono és 296-os diszubsztituált termékeket, valamint az N-trifluoretilezett származékot (297) 4:5:1 arányban.

165. ábra Aromás ureaszármazékok palládiumkatalizált trifluoretilezése jodóniumsók segítségével

A palládiumkatalizált trifluoretilezési reakció mechanizmusának megértéséhez az aldehidekkel történő kapcsoláshoz hasonlóan DFT számításokat végeztünk. A kvantumkémiai módszer segítségével modelleztük az N-fenilurea (S1) és a trifluoretiljodóniumsó között diklórmetánban, trifluorecetsav jelenlétében lejátszódó reakciót. Ebben az esetben is két lehetséges katalitikus ciklust hasonlítottunk össze (166. ábra). Az egyik esetben a monomer palládium-komplexen (S3m) keresztül lejátszódó reakció elemi lépéseit vizsgáltuk, a másik esetben pedig a dimer palládium komplex (S3d) kialakulásán keresztül zajló katalitikus ciklus energetikáját határoztuk meg. Mindkét ciklus a Pd(OAc)2

és TFA kölcsönhatásából keletkező nagyobb elektrofilitással rendelkező Pd(OOCCF3)2 (S2m) kialakulásával, és az ezt követő CMD mechanizmus szerint lejátszódó irányított C-H aktiválási lépésekkel indul. A kialakult palladaciklus (S3m) ezt követően dimerizálódhat S3d-t eredményezve.

A dimer és a monomer forma egyaránt reagál az elektrofil jodóniumsóval és megtörténik a trifluoretil csoport transzfer a jódcentrumról a palládiumra, ezáltal a fém magasabb oxidációs állapotba kerül. A monomer úton történő alkil transzfer energiagátja 28.5 kcal/mol-nak, míg a kedvezőbb dimeren keresztül történő alkil transzfer gátja 22.1 kcal/mol-nak adódott. Mindkét ciklus zárólépése a reduktív eliminációs lépés, amely során a trifluoretil csoport vándorlása történik a palládium centrumról az aril gyűrűre egy alacsony energiagáttal rendelkező reakciólépésen keresztül.

166. ábra Aromás ureaszármazékok palládiumkatalizált trifluoretilezésének javasolt mechanizmusa

A két folyamat energiaprofiljának összevetéséből azt a következtetést vontuk le, hogy a reakció feltételezhetően ebben az esetben is a dimer komplexen keresztül játszódik le, az aldehidekkel történő oxidatív kapcsoláshoz hasonlóan.

A hipervalens jódvegyületek segítségével megvalósítható funkcionalizálás területén végzett kutatásaink során új típusú reagensek kidolgozásával is foglalkoztunk. Előállítottunk egy olyan hipervalens jódvegyületet, amely trifluoretil csoporttal rendelkezik. A reagens alkalmazhatóságát vizsgáltuk különböző C-H funkcionalizálási reakciókban.

Megállapítottuk, hogy az indolszármazékok rendkívül gyorsan reagálnak a trifluoretilező reagenssel, és enyhe körülmények között az indol nitrogénjének védése nélkül is nagy hatékonysággal szolgáltatják a kívánt trifluoretilezett származékokat. A reakcióhoz adalékként 2,6-di-terc-butilpiridin (DTBPy) bázis alkalmazása szükséges. Az átalakítás kiterjeszthetőségét számos szubsztituált indolszármazékon vizsgáltuk, és szinte minden esetben sikeresen izoláltuk a megfelelő trifluoretilezett származékokat. A hipervalens jódvegyületet sikeresen alkalmaztuk anilidek és ureaszármazékok palládiumkatalizált orto C-H aktiválási reakciójában is. Az általunk kidolgozott eljárással, nagy hatékonysággal tudtuk előállítani a trifluoretilezett célmolekulákat. A reakciók mechanizmusára DFT számítások segítségével tettünk javaslatot.