A ferrocén 9

A ferrocén felfedezése, szerkezetének megismerése, karakterizálása az 1950-es évek elején a fémorganikus kémia robbanásszerű fejlődéséhez vezetett, és a vegyületet a mai napig töretlen tudományos érdeklődés övezi.

Először Kaely és Pauson számolt be egy új típusú vas-organikus vegyületről a „Nature”

hasábjain 1951-ben [9]^. Ciklopentadienil-magnézium-bromidot reagáltattak vas(III)-kloriddal, azzal a céllal, hogy fulvalént állítsanak elő (1.1 egyenlet). Ehelyett egy meglepően stabil, narancssárga színű port kaptak. A stabilitást a ciklopentadienil-anion aromás jellegének tudták be.

FeCl₃ + 3CpMgBr FeCp₂ +1/2C₁₀H₁₀ + 3MgBrCl (1.1) Tőlük függetlenül Miller és munkatársai szintén „diciklopentadienil-vas”-at szintetizáltak (1.2 egyenlet).

FeCl₃ + 2C₅H₆ 500°C FeCp₂ + H₂

(1.2) A bisz(η5-ciklopentadienil)vas valódi szerkezetét ők még nem ismerték fel. Robert Burns Woodward és Goeffrey Wilkinson következtetett először a szendvics szerkezetre [10]. Tőlük függetlenül Ernst Otto Fischer szintén erre a megállapításra jutott [11]. Feltételezésük helyességét NMR és röntgen adatokkal igazolták.

A ligandum-fém kötés a ferrocénben többféleképp közelíthető meg. Az egyik lehetőség az, hogy a molekulát úgy tekintjük mint Fe(II)-nek két ciklopentadienidionnal (C5H5

-) alkotott komplexét. Egy másik megközelítés szerint két semleges C₅H₅-gyűrű koordinálódik a Fe(0)-hoz.

A helyzet ennél jóval bonyolultabb és különféle ligandum kölcsönhatásokon alapul. A

fém-ligandum kötés a központi vasatom és a ciklopentadienilgyűrűk környezetében lokalizált, megfelelő szimmetriájú és energiájú pályák kölcsönhatásával írható le. A C5H5-csoport molekulapályái öt C(2p)-pálya kombinációjával származtathatók. A 6 -elektron a --és

₃-pályán helyezkedik el, a ₄- ₅-pálya üres. A két Cp-csoportból és a vasatomból felépített ferrocén molekulában a _-pályák szimmetrikus és antiszimmetrikus kombinációjával rendre a fématom dz2

- és pz-pályái lépnek kölcsönhatásba. Hasonlóképpen a --és 3-pályák kombinációi a dxz, dyz, px és py atomi pályákkal való kölcsönhatás révén stabilizálódnak. A kölcsönhatás részletei összetettek, de végeredményben a ligandum-fém kötés L → M koordinációs és M → L viszontkoordinációs komponensre bontható.

Kémiai tulajdonságait tekintve a ferrocén — aromás jellegénél fogva — számos aromás szénhidrogénekre jellemző reakcióba vihető. A ferrocén reakciókészségét alapvetően meghatározza az a tény, hogy a ciklopentadienil-gyűrű parciális negatív töltést hordoz, ezért a benzolszármazékokhoz képest elektrofil reagensekkel szemben nagyobb reakciókészséget mutat.

Az elektrofil szubsztitúciós reakcióban az elektrofil reakciópartner nem lehet oxidálószer, mert a Fe(II) → Fe(III) oxidációban keletkező ferricíniumion ( [Fe(Cp)2]+ ) elektrofilekkel nem támadható.

A Cp gyűrű nagy reakciókészségét mutatja, hogy Friedel-Crafts-acilezés során minden esetben termékelegyet kapunk. Például az alábbi reakcióban a monoacetil-ferrocén mellett megfigyelhető az 1,1’-diacetil-ferrocén keletkezése is (1.3 egyenlet) [13].

Fe

CH₃ O

Fe

CH₃ O

CH₃

O CH₃COCl +

AlCl₃ Fe

(1.3) A központi vas szerepe a ferrocén elektrofil szubsztitúciós reakcióiban nem teljesen tisztázott. Az elektrofil ágens támadása révén elvben exo (A) vagy endo (B) típusú kationos ciklopentadién intermedier komplex alakulhat ki (1.4 egyenlet). Erős elektrofilek támadásakor, mint amilyen a fenti példában van, a ciklopentadienil gyűrű direkt megtámadásával az exo típusú intermedier képződik. Ha az intermedier keletkezése a központi vas megtámadásával kezdődik és

a szubsztituens innen vándorol a ciklopentadienil gyűrűre, akkor az endo komplexhez jutunk.

Ilyen intermedierek kialakulását a H⁺-nál gyengébb elektrofilek esetén figyelték meg [14].

Fe A fenti reakció mechanizmusának értelmezése ennél valamivel bonyolultabb, de annyi bizonyos, hogy az elektrofil reaktivitása mellett fontos szerep jut a ferrocénszármazékban lévő központi vas bázicitásának is.

1.2. A ferrocénkarbonsavamidok tulajdonságai, felhasználásuk

A ferrocénkarbonsav amidszármazékai széles körben alkalmazott építőkövek a szupramolekuláris kémiában. Használják őket redox aktív molekula- és ionreceptorként, redox kapcsolóként, vagy bioszenzorként [1-8]. Mindez a ferrocénvegyületek különleges szerkezeti és elektrokémiai tulajdonságainak köszönhető.

A ferrocénnek jól karakterizálható egy elektronos oxidációja, valamint mind a ferrocén, mind pedig a ferricínium kation stabilitása teszi a ferrocén származékait különösen alkalmassá arra, hogy elektrokémiai szondaként számos területen alkalmazhatóak legyenek. A ferrocénszármazékok redox sajátságát a szubsztituensek erősen befolyásolják. Ha ezekhez valamilyen vendég (guest) molekula, vagy ion kapcsolódik, az változást idéz elő a ferrocén egység redox viselkedésében, ami például ciklikus-voltammetria segítségével nyomon követhető.

A dolgozat korlátait figyelembe véve csak néhány konkrét példát említek a számos felhasználási lehetőség közül.

1.2.1. Molekula- és ionreceptorok

A redox érzékeny receptorok olyan molekulák, amelyek képesek egy vendég (guest) molekula vagy ion szelektív megkötésére, amely azután nemkötő kölcsönhatásokon, és/vagy különböző kötéseken keresztül hatást fejt ki a redox központra. A hatás elektrokémiai módszerekkel (általában ciklikus voltammetriával) mérhető.

Az amidszármazékok között találhatunk kationra, anionra, vagy neutrális molekulákra érzékeny receptorokat is.

Az első csoportra kiváló példát szolgáltatnak a ferrocéndikarbonsav N,N-dialkil-amid származékai, melyek az alkáli-fémionok közül szelektíven csak a lítiumiont kötik meg az 1.5 egyenletben feltüntetett komplexek képződése révén. A komplexek kialakulását különböző analitikai módszerekkel (¹³C-NMR, CV, UV-Vis) igazolták [1].

Fe LiBF4 fokozatos adagolása az N,N-dietil-ferrocénkarboxamid oldatához a karbonil szénatom eltolódásának folyamatos növekedéséhez vezetett a ¹³C-NMR spektrumban, mivel a karbonil-oxigénhez koordinálódó Li⁺ növeli az oxigénatom elektronszívó hatását. A ciklikus-voltammogramon a LiBF4 adagolása a csúcspotenciál pozitív irányú eltolódását, illetve a csúcsáramok intenzitásának csökkenését, valamint nagyobb Li⁺ felesleg (>1ekv.) — mintegy 300mV-al nagyobb potenciálértéknél — egy újabb, a ferrocén-dikarboxamid/lítium=1/1 komplexhez tartozó potenciálcsúcs megjelenését eredményezte. Ugyanakkor Na⁺ és K⁺ ionok hozzáadása nem okozott detektálható változást a fenti vizsgálatok során.

Az 1.6 egyenletben látható amidot kloridionokkal reagáltatták. Az anion hasítja a receptor molekula intramolekuláris hidrogénkötését, és egyidejűleg koordinálódik mindkét amidocsoporthoz hidrogénkötésen keresztül. A kloridion koordinációja megváltoztatja a két ciklopentadienil gyűrű elfordulásának szögét, valamint a ferrocén/ferricínium redox pár redoxpotenciálját, így a kloridkoncentráció mérhető [2,3].

Fe Az Astruc és munkatársai által kifejlesztett, amidoferrocenil-alkiltiolát ligandummal módosított arany elektród (1.1 ábra) szelektíven ismeri fel a dihidrogén-foszfát aniont. A H2PO4

-anion — hidrogénkötés-akceptor negatív töltésű oxigénje, illetve hidrogénkötés-donor savas OH csoportja miatt — két hidrogénkötésen keresztül is képes koordinálódni az ugyancsak kettős tulajdonságú amidocsoporttal rendelkező receptor molekulához (1.1 ábra). Más szervetlen anionokkal végzett vizsgálatok (pl. HSO₄^-, NO₃^-, Cl^-, és Br^-) nem okoztak jelentős változást a

1.1 ábra Amidoferrocenil-alkiltioláttal módosított arany elektród és a H₂PO₄^- anionnal kialakított hidrogénkötések

Ferrocéntartalmú amidopiridil receptorok 1,1’- és 1,3- regioizomerjei heterociklusos molekulákkal képeznek komplexeket komplementer hidrogénhidakon keresztül (1.2 ábra). A redoxaktív ferrocenilcsoport jelenlétének köszönhetően a komplexképződés folyamata elektrokémiai módszerekkel szintén nyomon követhető [5,6].

O

1.2 ábra Ferrocéntartalmú amidopiridil receptorok heterociklusos vegyületekkel alkotott komplexei

1.2.2. Bioszenzorok

A bioszenzorok olyan mikró kivitelű elektrokémiai, optikai, vagy egyéb érzékelők, melyek felületére biológiailag aktív anyagot kötnek. A detektált jel függvénykapcsolatban van egy mérendő anyag mennyiségével.

A géndiagnosztika egyik kulcskérdése a DNS molekula érzékeny és egyszerű detektálásának lehetősége. A legáltalánosabban alkalmazott vizsgálati módszer, hogy egy próba DNS-t, mely a célpont DNS komplementer szekvenciájával rendelkezik, radioaktív izotóppal, például ³²P-al jelölnek meg és a két DNS molekula között kialakult kapcsolat miatt detektálhatóvá válik a keresett DNS szakasz. Habár a radioizotópos nyomjelzés a jó detektálhatóság miatt széles körben elterjedt, veszélyessége, illetve a jelző izotóp rövid élettartama miatt más alternatív megoldások válhatnak jelentőssé. Az egyik lehetőség az elektrokémiai módszerrel történő detektálás. Habár a DNS közönséges körülmények között redox-inaktív, különböző módszerekkel, például ferrocénkarbonsav származékok hozzákapcsolásával aktívvá tehető (1.3 ábra). Az így kapott próba DNS által keresett DNS nemcsak hogy elektrokémiai úton jól detektálható, de mennyiségileg is meghatározható[7].

Fe

1.3 ábra Ferrocén tartalmú próba DNS

Heller és Degani glükóz-oxidáz enzimek aminosav oldalláncaihoz kapcsoltak ferrocén egységeket peptid kötéssel (1.4 ábra). Ezáltal közvetlen elektronikus kapcsolat jöhet létre egy elektród és az enzim FAD/FADH központja között, ami pusztán az enzim és az elektród között nem tud kialakulni. Azáltal, hogy a ferrocén/ferricínium pár képes elektronokat közvetíteni az enzim és az elektród között, lehetőség nyílik az 1.4 ábrán látható enzimkatalizált reakcióban keletkező redukált állapotú FADH direkt reoxidálására. Ha az elektródra feszültséget kapcsolunk elektronvándorlás indul meg, a mérhető áram erőssége (I) függvénykapcsolatban van a glükóz koncentrációval [8].

D-glükóz

D-glükonsav-lakton

FAD

FADH₂

2 Fc ferrocén + 2 H⁺

2 Fc⁺

ferrocínium ion 2 e -glükóz-oxidáz

Fe O

NH Lys-(glükóz-oxidáz)

1.4 ábra Ferrocénnel módosított glükóz oxidáz enzim működése

1.3. Ferrocén-amidok előállítása

A ferrocén felfedezését, karakterizálását követően számos kutatócsoport irányította figyelmét ferrocénszármazékok, köztük a ferrocénkarboxamidok szintézisére. Az 1950-es évek második felére már több módszer is létezett az amidok előállítására.

Weliky és Gould jó néhány, különböző ferrocénszármazékokhoz vezető reakció utat dolgozott ki benzoil-ferrocénen keresztül. A benzoil-ferrocén oximjának Beckman-átendeződésével jutottak el mindössze 8 %-os hozammal a ferrocénkarboxanilidhez is (1.7 egyenlet) [15].

Fe PhCCl Rausch és munkatársai ferrocénből kiindulva több N-szubsztituált ferrocénkarboxamidot állítottak elő. A ferrocént kis feleslegben alkalmazott alumínium-klorid jelenlétében a megfelelő izocianáttal reagáltatva, közepes hozammal nyerték a kívánt karboxamidokat (1.8 egyenlet) [16].

Fe RN=C=O , AlCl3 Fe

NH O

R

(1.8) Az izocianát segítségével történő amidszintézis másik érdekes lehetősége, amikor nem ferrocénnel reagáltatják a megfelelő izocianátot, hanem lítium-ciklopentadieniddel. Ezután a monokarbamoil-szubsztituált ciklopentadienid vas(II)-kloriddal lejátszódó reakciójából kapják meg a monokarbamoil-, illetve dikarbamoil-ferrocént (1.9 egyenlet) [17].

F e Gyakran alkalmazott módszer a ferrocénkarbonsav kloridjával történő acilezés (1.10 egyenlet). Némi hátrányt jelent azonban a savklorid nagy reakcióképessége, ami megnehezíti a vegyület előállítását, tisztítását, tárolását. A módszer által elért hozam: 20-40% [18].

Fe Fe intermediereként a megfelelő savfluoridot használták (1.11 egyenlet), amely megfelelően reaktív az amid képzéshez, ugyanakkor elég stabilis ahhoz, hogy tisztítása (átkristályosítás, szublimáció, kromatográfia) könnyen megoldható legyen, emellett szobahőmérsékleten bomlás nélkül eltartható. A savklorid és az amin kapcsolása általában bázis hozzáadását igényli, hogy az megvédje a támadó nukleofil reakciópartnert a protonálódástól. Meglepő, hogy savfluorid esetében erre nincs szükség, ami további előnyöket jelent használatakor. Először is, bázisra érzékeny szubsztrátum jelenlétében nem játszódik le mellékreakció, másodszor, nincs szükség vizes feldolgozásra a reakció végén [19].

Speiser azt vizsgálta, hogy különböző karbodiimidek hogyan képesek aktiválni a ferrocénkarbonsavat, hogy az erős nukleofil reagenssel támadható legyen. A legtöbb vizsgált N,N’-diszubsztituált karbodiimid a ferrocénkarbonsavval igen stabil N,N’-diszubsztituált N-ferrocén-karbamid származékot eredményezett, ellentétben az 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloriddal (EDC). Éppen ezért alkalmas ez utóbbi karbodiimid a ferrocén-karbonsav aktiválására. Ferrocénferrocén-karbonsav, EDC és 3-(trietoxi-szilil)-propil-amin reakciójában közepes hozammal szintetizálták a megfelelő ferrocénkarboxamidot [20].

Kraatz hidroxi-benzotriazolt használt a ferrocénkarbonsav aktiválására. A keletkező ferrocenoil-benzotriazol-észter diklórmetános oldatát reagáltatta imidazollal (1.12 egyenlet). Az elért hozam 66% [21].

Fe Fe A leírt módszerek — 1,1’-ferrocén-dikarbonsavból kiindulva — természetesen alkalmasak 1,1’-ferrocéndikarboxamidok szintézisére is. Az 1,1’-heterodiszubsztituált ferrocéndikarboxamid származékok előállítása azonban némileg bonyolult, hosszadalmas, többlépéses szintézist igényel azáltal, hogy a legtöbb esetben az egyik karboxilcsoportot védeni, míg a másikat aktiválni kell. A védőcsoport eltávolítását újabb aktiválási lépés követi és ezek után alakulhat ki a nem szimmetrikus ferrocéndikarboxamid származék. Ez lehet az egyik oka, hogy ilyen vegyületek szintézisére csak elvétve találunk példát az irodalomban. Az egyik példa Sekine és munkatársai nevéhez fűződik. Ferrocéndikarbonsav-metil-észtert reagáltattak N-(t-butoxi-karbonil)-1,3-propándiaminnal 2-klór-1-metil-piridinium-jodid (CMPI) és tributil-amin jelenlétében (1.13 egyenlet 1.lépés) (hozam:89%). Majd a karbonsav-észter lúgos hidrolízise (1.13 egyenlet 2.lépés) után az előzővel megegyező módon alakították át a másik karboxilcsoportot 3-amino-propánsavval (1.13 egyenlet 3.lépés) (hozam: 62%) [22].

Fe Fe

1.4. N-Ferrocenoil-aminosavak és –peptidek előállítása

A ferrocénkarbonsav amidszármazékai között különösen fontosak a N-ferrocenoil-aminosavak és –peptidek. Szolgálhatnak bioszenzorként (ld. 1.2.2. fejezet), de alkalmasak lehetnek a fehérjék bizonyos szerkezeti elemeinek modellezésére is.

Az első ferrocéntartalmú aminosav- és dipeptid származékokat (Gly-OMe, Fc-CO-Gly-OH, és Fc-CO-Gly-Leu-OEt) Schlögl állította elő 1957-ben [23]. Ahhoz, hogy a peptidkötést

enyhe körülmények között ki lehessen alakítani, a savat aktiválni kell. A ferrocenoil-aminosavak szintézise során a ferrocénkarbonsav aktiválására több megoldást is alkalmaztak (1.5 ábra).

Az aminosavak acilezésére alkalmas vegyület a karbonsav-klorid, melynek kialakítása történhet oxaloil-kloriddal, vagy tionil-kloriddal (1.5 ábra „a” reakcióút) [23, 24].

További lehetőség a karbonsav átalakítása szukcinimiddé (1.5 ábra „b” reakcióút), vagy benzotriazol-észterré (1.5 ábra „c” reakcióút). Reakcióidő 2 nap, a nyerstermék hozama 70-80%

[25].

1.5 ábra Ferrocénkarbonsav aktiválásának lehetőségei

A karbonsav aktiválása történhet HBTU-val, vagy TBTU-val is (1.5 ábra „d” reakcióút). Ez utóbbi megoldásnak több előnye is van: a kívánt kapcsolás rövid idő alatt végbemegy, nem szükséges vízmentes oldószerek használata, megfelelő extraktív feldolgozással a kapcsoló reagensek eltávolíthatóak, ezáltal kiváló hozammal, nagy tisztaságú terméket nyerhetünk (reakcióidő: 30 perc, hozam: 52-87%) [26].

Beck és munkatársai egy másik érdekes megoldást választottak az N-ferrocenoil-aminosav-észter előállítására. A karbonsavat EDC-vel aktiválták és ezzel egyidőben hozzáadták az aminosav-észtert, emellett katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), valamint bázisként N-metil-morfolint használtak. A reakció hátránya a hosszú reakcióidő (1-3 nap) (hozam 73-78%) (1.14 egyenlet) [27].

Fe

OH O

CH₂Cl₂ ClH₃NCHR¹COOR² EDC N-Metil-morfolin

[DMAP]

, Fe

O NH

R¹ OR² O

(1.14) Az előző fejezetben tárgyalt lítium-ciklopentadienid és izocianát reakcióján alapuló módszert alkalmazva szintén állítottak elő ferrocenoil-aminosav-észtereket. Aminosav-észter-hidrokloridot feleslegben lévő difoszgénnel reagáltattak, hogy megkapják a kívánt izocianátot, majd a karboxamidok előállításánál leírt módon jutottak a mono-, illetve 1,1’-dikarbamoil-ferrocénhez [17].

Természetesen az itt tárgyalt módszerek mindegyike alkalmas 1,1’-diszubsztituált ferrocenoil-aminosav-észterek előállítására is, a megfelelő dikarbonsavból kiindulva.

Olyan 1,1’-heterodiszubsztituált ferrocenoil-aminosav származékok szintézisére, amikor két különböző aminosav, vagy peptid kapcsolódik a ferrocén két Cp gyűrűjéhez — a hasonló szerkezetű amidokhoz hasonlóan — jóval kevesebb példát találunk az irodalomban. Az általunk közzétett eredményeken kívül (melyeket a kísérleti részben ismertetek) mindössze három olyan publikáció született, amely a nem szimmetrikusan helyettesített 1,1’-ferrocén-dikarbonsav aminosav-, vagy peptid-származékait tárgyalja. Az egyiket Kimura és munkatársai tették közzé, akik sajnos a szintézis részleteit nem közölték [28]. A másik két közlemény Kraatz, illetve Metzler-Nolte nevéhez fűződik.

Kraatz az 1,1’-ferrocén-dikarbonsavat reagáltatta egyidejűleg Pro₃-OBzl-rel és hidroxi-benzotriazollal (HOBt). Az így kapott termékelegyből oszlopkromatográfiával elkülönítette a Fe[C5H4-CO-Pro³-OBzl][C5H4-CO-OBt]-t (hozam: 45- 55%). Majd következő lépésként az OBt-csoportot cserélte a másik peptidre (Val-Val-Sta-Ala-Sta-OEt) (hozam: 55- 59%) [29].

Metzler-Nolte az 1,1’-ferrocén-dikarbonsavat HBTU és HOBt 1:1 arányú elegyével aktiválta, bázisként diizopropil-etil-amint használt. Ehhez adta a kétféle aminosavészter hidrokloridjának (OMe.HCl és L-Phe-OMe.HCl, illetve D-Phe-OMe.HCl és L-Ala-OMe.HCl) a ferrocén-dikarbonsavra nézve fél ekvivalens, 1-1 arányú elegyét. Hat óra elteltével megismételte az aktivációs lépést, majd újabb adag aminosavészter hidroklorid elegy hozzáadását követően egy teljes éjszakán át kevertetve, 29% és 23%-os hozammal állította elő a megfelelő heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat. [30]

1.5. Palládium-katalizált reakciók

Az elmúlt évtizedekben az átmenetifém-organikus kémia fejlődése a szerves szintézisutak forradalmi változását idézte elő. Az ismert átmenetifém-organikus vegyületek közül a palládiumkomplexek váltak a legfontosabb katalizátorokká akár az alapvető nyersanyagok, a finomvegyszerek, vagy bonyolultabb, a természetben is előforduló anyagok előállítását vesszük figyelembe. A palládiumkatalizátorok jelenlétében lejátszódó átalakulások sokfélesége, a reakciók kitűnő kemo-, regio- és sztereoszelektivitása lehetővé teszi olyan rendkívül összetett molekulák szintézisének megvalósítását, amely a klasszikus szerves kémia módszereivel nem, vagy csak nagyon nehezen oldható meg.

A palládiumkatalizátorok többek között lehetővé teszik, hogy egy molekula telítetlen szénatomján új szén-szén kötést hozzunk létre (Heck reakció-, vagy különböző fémorganikus reakciópartnerekkel lejátszódó kapcsolási reakciók segítségével), vagy C-heteroatom (C-N, C-P, C-S, C-O stb) kötést alakítsunk ki a palládiumkomplex jelenlétében lejátszódó nukleofil szubsztitúció révén [31^a,b,c]. További előnyük, hogy képesek különböző kis molekulák, köztük a szén-monoxid aktiválására, mely így közvetlenül beépíthető valamely szerves molekulába. Az utóbbi folyamat karbonilvegyületek- vagy karbonsavszármazékok képződéséhez vezet.

A fenti reakciók kiindulási vegyületei a legtöbb esetben aril- vagy alkenil-halogenidek, illetve aril- vagy enol-triflátok, melyek a katalitikusan aktív palládiumkomplexszel reakcióba lépve szén—palládium kötést tartalmazó aril- vagy alkenil-palládium komplexek képződéséhez vezetnek. A központi palládiumatomhoz kapcsolódó telítetlen szénatomok a palládium

„közvetítésével” reakcióba léphetnek különböző nukleofil reakciópartnerekkel (alkénekkel, fémorganikus reagensekkel, aminokkal, stb.). A halogénszármazékok közül — bár ezek a

legdrágábbak — kitűnő reakciókészségük miatt a jódvegyületeket alkalmazzák elsősorban.

Számos példa található azonban a brómszármazékok átalakítására is, az utóbbi időben pedig egyre többen foglalkoznak a legkönnyebben hozzáférhető aril-kloridok reakcióival [32, 33].

A bevezetésben említett reakciók esetében — legyenek azok egy elektrofil és nukleofil reakciópartner között végbemenő kapcsolási reakciók, vagy szén-monoxid jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakciók — az aktív katalizátor valamilyen Pd(0)-komplex. Az aktív részecske a reakcióelegyben alakul ki, a fő kérdés általában az, milyen palládiumvegyületek hozzáadásával érhetjük el a legjobb eredményt. A leggyakrabban használt katalizátorrendszerek vagy már eleve 0-oxidációfokú palládium komplexet tartalmaznak, ilyen például a Pd(0)(PPh3)4

vagy a Pd(0)(dba)2 + nL rendszer, vagy olyan Pd(II)komplexek vagy Pd(II) sók, amelyekből a reakcióelegyben „in situ” alakul ki az aktív részecske valamilyen redukálószer (pl. egy amin (1.15 egyenlet), vagy a ligandumként használt foszfán (1.16 egyenlet)) hatására [34, 35].

Redukció Et3N-al:

A fejezet további részében a karbonilezési reakciókon kívül kizárólag azoknak a palládium-katalizált homogénkatalitikus reakcióknak a bemutatására szorítkozom, melyeket már alkalmaztak az általam is kiindulási anyagnak választott jód-, illetve 1,1’-dijód-ferrocén átalakítására. Jód-ferrocén és 1,1’-dijód-ferrocén karbonilezését kutatócsoportunk valósította meg első ízben. A munkám jelentős részét képező karbonilezéssel kapcsolatos általános tudnivalókat az 1.5.2. fejezetben tárgyalom.

1.5.1. A jód-ferrocén és a dijód-ferrocén palládium-katalizált reakciói

Bár a ferrocén reakcióiban az aromás vegyületekhez hasonló módon viselkedik, és az aril-halogenidek palládium-komplexek jelenlétében lejátszódó homogénkatalitikus reakcióit szívesen alkalmazzák aromás származékok szintézisére, a jód-ferrocén és dijód-ferrocén hasonló átalakítására viszonylag kevés példát találunk az irodalomban. A ferrocénszármazékok szintézisének legelterjedtebb kiindulási anyaga még mindig a ferrocénkarbonsav, illetve annak aktivált származékai.

1.5.1.1. Kapcsolás fémorganikus reakciópartnerekkel

Új szén-szén kötés kialakítása minden időben a szintetikus szerves kémia meghatározó átalakításai közé tartozott. A klasszikus C-C kötést létrehozó módszerek (pl. Grignard reakció, Wittig reakció, cikloaddíció stb.) mellett az elmúlt 30 évben az átmenetifémek (Pd, Ni, Cu) által katalizált keresztkapcsolási (cross-coupling) reakciók jelentősen kiterjesztették a szintetikus lehetőségeket.

A fémorganikus reagensek jelenlétében lejátszódó kapcsolási reakciók általában palládium(0) vagy nikkel(0) katalizálta reakciók. A kapcsolási reakció mechanizmusát leegyszerűsítve az 1.6 ábra mutatja be.

Pd(0)L₂

1.6 ábra A fémorganikus reakciópartnerek jelenlétében lejátszódó kapcsolás általános mechanizmusa

A folyamat nyitó lépése egy szerves (általában halogén-) vegyület oxidatív addíciója az alacsony oxidációs állapotú átmenetifémre (1.16 ábra 1. lépés). A kapcsolni kívánt másik szerves

molekularészlet a keletkező intermedierről ún. transzmetallálási lépéssel kerül az átmenetifémre (1.16 ábra 2. lépés). Általában ez a reakció a folyamat sebesség-meghatározó lépése. A transz elhelyezkedésű csoportok egy gyors izomerizációs lépés eredményeként cisz-helyzetbe kerülnek (1.16 ábra 3. lépés), majd a záró reduktív eliminációs lépés (1.16 ábra 4. lépés) eredményeképpen kialakul a kapcsolt termék és a katalitikus ciklus bezárul az alacsony oxidációs állapotú átmenetifém újraképződésével.

Az elektrofil reakciópartner, amelynek oxidatív addíciójával a folyamat elindul, elsősorban aril/alkenil-halogenid, vagy -triflát. A fémorganikus reakciópartnerek között találunk ón- (Stille kapcsolás) [36], bór- (Suzuki kapcsolás) [37-41], cink-, alumínium- és cirkónium- (Negishi kapcsolás) [42, 43], szilícium- és germánium- [44, 45] lítium- és magnézium- [46], valamint indiumvegyületeket [47].

A keresztkapcsolási eljárások legelterjedtebb és részleteiben is ismert képviselője a Stille nevével fémjelzett reakció. A folyamatban a ligandumcsere az ónorganikus vegyület és a palládiumkomplex között játszódik le (1.17 egyenlet).

X + R²SnR³₃

R¹ R¹ R² + R³₃SnX

R¹ = alkenil, aril

R² = alkenil, alkinil, allil, aril, benzil R³ = alkil

X = I, Br, OTf [Pd]

(1.17) A kapcsolási reakcióban az ónatomon lévő csoportok közül csak az egyik vesz részt.

Szerencsére az ónról a legkülönbözőbb csoportok vihetők át szelektíven, hiszen az alkil-transzfer sebessége jóval kisebb, mint a telítetlen csoportoké. Így az általánosan alkalmazott ónreagensek nem szimmetrikusak, három alkilcsoportot (metil-, vagy butil-) negyedikként pedig alkinil-, alkenil-, aril-, benzil- vagy allilcsoportot tartalmaznak. A módszernek számos előnye van: a

Szerencsére az ónról a legkülönbözőbb csoportok vihetők át szelektíven, hiszen az alkil-transzfer sebessége jóval kisebb, mint a telítetlen csoportoké. Így az általánosan alkalmazott ónreagensek nem szimmetrikusak, három alkilcsoportot (metil-, vagy butil-) negyedikként pedig alkinil-, alkenil-, aril-, benzil- vagy allilcsoportot tartalmaznak. A módszernek számos előnye van: a

In document Homogénkatalitikus aminokarbonilezés: új módszer kidolgozása N-ferrocenoil-aminosav-észterek ferrocénglioxamidok és diszubsztituált ferrocénszármazékok szintézisére (Pldal 10-40)