1. Irodalmi összefoglaló
2.1. Célkitűzés 39
Az előbb leírt megfigyeléseket követően kapcsolódtam be a kutatásba. Elsőként azt vizsgáltam, hogy a jód-ferrocén aminokarbonilezési reakciójában alkalmazhatók-e aminosav-észterek mint nukleofil reagensek. Majd az 1,1’-dijód-ferrocén hasonló típusú átalakítását tanulmányoztam mind aminok, mind aminosav-észterek jelenlétében, különös tekintettel az 1,1’-heterodiszubsztituált származékok előállítására.
2.2. Jód-ferrocén aminokarbonilezése aminosav-észterek jelenlétében
A kísérleteim során alkalmazott jód-ferrocént (1) Watanabe és munkatársai módszere szerint ferrocénből állítottam elő a 2.1 reakcióegyenletnek megfelelően [82]
Fe Fe Az előkísérletek során megállapítottam, hogy a szabad aminosav mint nukleofil reagens nem alkalmazható a karbonilezés során. Ezért a továbbiakban a könnyen előállítható metil-észterek reakcióit vizsgáltam. A nukleofil reagensként alkalmazott aminosav-metil-metil-észtereket a szabad aminosavból tionil-klorid és metanol reakciójában nyertem [83].
Először a jód-ferrocén (1) és glicin-metil-észter reakcióját vizsgáltam (2.2 egyenlet).
Fe
A reakciókörülmények kiválasztásánál a korábbi karbonilezési eredményeket vettem alapul (ld. 1.5.2.2. fejezet): az optimálisnak talált 40 bar CO nyomáson dolgoztam, katalizátor prekurzorként a korábbi jód-ferrocén karbonilezési kísérletekhez hasonlóan Pd(OAc)2 és 2 ekvivalens PPh3 elegyét használtam, a katalizátor/szubsztrátum arány 1/20 volt.
Az alkalmazott katalizátor óriási előnye az egyéb palládium-tartalmú katalizátorrendszerekkel szemben, hogy sem a Pd-só, sem a ligandum nem igényel különleges tárolási feltételeket, nem érzékeny oxigénre és a levegő nedvességtartalmára, továbbá viszonylag olcsó.
A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával, illetve gázkromatográfiás módszerrel követtem.
A glicin-metil-észter (Gly-OMe) mint nukleofil reakciópartner esetében kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja be. A korábbi karbonilezési kísérletek alapján a jód-ferrocén (1) karbonilezése amid (2a), illetve -ketoamid (3a) típusú termékekhez vezethet (2.2 egyenlet).
1. táblázat Jód-ferrocén (1) karbonilezése glicin-metil-észter jelenlétébena
Hozamb (%) Sorsz. Bázis Bázis/1
(mol/mol)
Oldószer Hőm.
(oC)
R.idő (h)
Konv.b
(%) 2a 3a
1 Et3N 6 toluol 100 8 100 96 0
2 Et3N 6 THF 100 8 100 100 0
3 Et3N 6 toluol 60 8 71 58 5
4 Et3N 6 THF 60 8 82 73 9
5 DBU 6 THF 100 8 100 58 4
6 DBU 8 THF 100 8 96 9 32
7 DBU 8 THF 60 12 100 8 13
8c DBU 8 THF 100 8 99 1 89
9 DBU 10 THF 100 2 100 4 12
aReakciókörülmény: jód-ferrocén (1) (0,5 mmol), glicin-metil-észter hidroklorid (2,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,025 mmol), PPh3 (0,05 mmol), 12,5 ml oldószer, 40 bar CO. bGC alapján (belső
standard: eikozán) Konv.=([FcI]0-[FcI] / [FcI]0)100; Hozam=([termék]/[FcI]0)100.
ca reakcióelegy feldolgozása és a DBU eltávolítása inert körülmények között történt
Toluol oldószerben trietil-amin bázis jelenlétében bár teljes átalakulást tapasztaltam, a gázkromatográfiás elemzés szerint a 2a amidszármazék csak 96 %-os hozammal keletkezett. A
3a ketoamid képződését nem tudtam kimutatni (1. táblázat 1. sor). Mivel azt tapasztaltam, hogy az aminosav-észter hidroklorid rosszul oldódik toluolban, ezért a továbbiakban THF-ben dolgoztam. Ekkor 100 oC-on teljes átalakulással, jó szelektivitással játszódott le a karbonilezés (1. táblázat 2. sor).
Mivel a korábbi eredmények alapján a hőmérséklet csökkentése az -ketoamidok képződésének kedvez [81], további kísérleteket végeztem a 3a vegyület előállítása érdekében.
Trietil-amin bázis jelenlétében lejátszódó reakcióban 60°C-on ugyan mind toluol, mind THF oldószerben sikerült 3a képződését kimutatnom, de a fő termék továbbra is az amid (2a) maradt (1. táblázat 3-4.sor).
Mivel úgy tűnt, hogy a hőmérséklet csökkentésével döntően nem befolyásolható a reakció szelektivitása, a további kísérletekhez az irodalom alapján egy másik bázist, a DBU-t választottam. Inoue és munkatársai jód-benzol dietil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezésénél ugyanis megfigyelték, hogy míg piridin, vagy dietil-amin bázis hozzáadásával közepes szelektivitást értek el, addig DBU jelenlétében jó hozammal keletkezett a megfelelő -ketoamid [77].
Tekintve, hogy a nukleofil reakciópartner, a glicin-metil-észter hidroklorid a szubsztrátumhoz képest ötszörös feleslegben volt jelen, a jód-ferrocénre nézve 6, majd 8, végül 10 ekvivalens mennyiségű DBU-val dolgoztam (1. táblázat 5-9. sor).
Míg 6 ekvivalens DBU esetén az -ketoamid/amid arány a korábbi, 60 oC-on végzett kísérletekhez képest nem növekedett (1. táblázat 5. sor), a DBU mennyiségét 8 ekvivalensre emelve e tekintetben jelentős javulást figyeltem meg (1. táblázat 6. sor). A termékek hozama azonban a gázkromatográfiás eredmények alapján nagyon alacsony volt.
A termékelegy részletesebb vizsgálata azt mutatta, hogy ez többféle okra vezethető vissza.
Egyrészt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a termékek DBU jelenlétében nem inert körülmények között már szobahőmérsékleten is bomlást szenvedtek. Megfigyeltem viszont, hogy 2a és 3a THF-es oldata órákon át stabil maradt. Kipróbáltam, hogy mi történik, ha a feldolgozás első lépését, a DBU eltávolítását inert körülmények között végzem el.
Megismételtem a jódferrocén aminokarbonilezési reakcióját 8 ekvivalens DBU-t alkalmazva.
100°C-os reakcióhőmérsékleten 8 órás reakcióidő elteltével a reakcióelegyet argon atmoszférában dolgoztam fel így a bomlást sikerült elkerülnöm (1. táblázat 8. sor) és a gázkromatográfiás vizsgálat alapján 89%-os hozammal jutottam az -ketoamid termékhez (3a).
DBU jelenlétében a két termék a gázkromatográfiás vizsgálat körülményei között is bomlott, ez magyarázza azt is, hogy a bázis növelésével párhuzamosan miért csökkent a hozam.
Látható, hogy hat ekvivalens DBU esetén a termékek GC segítségével megállapított hozama 62%
(1. táblázat 5.sor), nyolc ekvivalens DBU alkalmazásakor 41% (1. táblázat 6.sor), míg 10 ekvivalens DBU használata mellett a termékek hozama 16% GC alapján (1. táblázat 9. sor).
Ugyanakkor a DBU inert körülmények közötti eltávolítását követően elvégzett gázkromatográfiás elemzés 90%-os hozamot eredményezett (1. táblázat 8. sor).
Megjegyzem, a kiindulási vegyület, a jód-ferrocén DBU jelenlétében is stabil maradt.
A 2a és 3a termékek alacsony hozamát azonban nem csupán a DBU jelenlétében tapasztalható bomlás okozta. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés 2a és 3a mellett még további két, egy sárga és egy piros színű termék képződését is mutatta.
A két mellékterméket egy újabb, EtOAc/MeOH 10/1 eluenssel történő oszlopkromatográfiás elválasztással különítettem el, majd különböző analitikai vizsgálatoknak (1H- és 13C-NMR, valamint 1H- 1H és 1H- 13C korrelációs vizsgálatok) vetettem alá őket.
Az NMR spektrumok két nagyon hasonló szerkezetű ferrocénvázas vegyület képződését mutatták. Az 1H-NMR spektrumokban a ferrocénvázhoz tartozó jeleken kívül az 1,4-3,6 ppm tartományban összesen 16 protonnak megfelelő több multiplett, valamint a piros vegyület esetében 8,00; a sárga vegyületnél pedig 7,38 ppm-nél egy széles szingulett található. Az 1H-13C korrelációs spektrum alapján megállapítható, hogy mindkét vegyület esetében a 16 proton 8 metiléncsoportnak felel meg, melyekhez tartozó eltolódások nem különböznek jelentősen a DBU jeleitől. A 8,00 illetve 7,38 ppm-nél levő széles szingulettek a korrelációs spektrumon nem adnak keresztcsúcsot, ezek a protonok tehát feltehetően nem szénatomhoz kapcsolódnak.
A 13C-NMR spektrumok a 8 metilén-jelen és a ferrocénvázhoz tartozó jeleken kívül a piros terméknél 3 (190,9; 176,5 és 162,1 ppm-nél), a sárga terméknél két további jelet (177,2 ppm-nél és 170,2 ppm-nél) tartalmaznak. Az aminok, mint nukleofil reagensek jelenlétében korábban a tanszéken előállított amidok és ketoamidok spektrumait alapul véve [81], a sárga színű vegyület esetén a 170,2 ppm-nél jelentkező jel a ferrocénvázas amidok C=O eltolódásával, míg a piros színű termék esetén 162,1 ppm-es jel a ferrocénvázas ketoamidok amidocsoportjának, 190,9 ppm-nél pedig ketocsoportjának C=O eltolódásával egyezik meg.
Mindezek alapján feltételezhetjük, hogy a két vegyület a ferrocén és DBU reakciójából származó amid-, illetve ketoamid típusú termék.
Az irodalmi adatok alapján a DBU dimetil-karbonát [84], vagy dibenzil-karbonát [85]
jelenlétében acilezhető, illetve alkil-halogenidekkel alkilezhető [86]. A termékek a megfelelő sók.
Az alkilezésnél vízzel lejátszódó reakcióban egy, a két gyűrűt összekötő híd felnyílásával képződő terméket is kimutattak. Leírtak egy ruténium-komplex jelenlétében lejátszódó acilezési reakciót is, melyben az elsődlegesen képződő só hidroxidion hatására alakul át a végtermékké
2.1. ábra A jód-ferrocén és a DBU karbonilezési körülmények között lejátszódó reakciójának feltételezett lépései
A jód-ferrocén és DBU reakciójában az irodalomban leírt acilezési reakciók alapján a 4a,b só képződését feltételezhetjük, amely utána 5a,b vagy 6a,b termékekké bomolhat, a Ru-komplex jelenlétében lejátszódó, illetve az alkilezési reakcióban tapasztaltak analógiájára (2.1. ábra).
Az NMR spektrumok az 5a,b termékek képződését valószínűsítik. Ekkor a 8,00; illetve 7,38 ppm-nél található jelek az NH protonok jelei, melyek az 1H-1H korrelációs spektrumok alapján valóban csatolnak a szomszédos metilén-protonokkal. Az NH protonok nagy eltolódása valószínűleg azzal magyarázható, hogy az eredetileg kétgyűrűs vegyület hídja ugyan felnyílik, de hidrogénhíd kötés alakul ki a karbonilcsoport és az aminocsoport H-atomja között.
A termékek szerkezetét a vegyületekről készített tömegspektrumok is bizonyítják, a molekulaion tömege 5a esetében 382-nek, míg 5b-nél 410-nek adódott.
Érdekes megjegyezni, hogy a jód-ferrocén aminokarbonilezése DBU mint nukleofil reagens jelenlétében 5a képződését eredményezte jó szelektivitással, 5b pedig csak nyomokban volt jelen a reakcióelegyben. Ezzel ellentétben a glicin-metil-észter és jód-ferrocén reakciójában DBU
jelenlétében kapott melléktermékek fő alkotóeleme 5b volt.
A fenti eredmények alapján elvégeztem a jód-ferrocén karbonilezését a glicin-metil-észter (2.2 egyenlet) mellett további négy aminosav-észter (2.3 egyenlet) jelenlétében az 1. táblázat 2., 6., valamint 8. sorának megfelelő reakciókörülmények között.
Fe 2. táblázat Jód-ferrocén (1) karbonilezése különféle aminosav-észterek jelenlétébena
Izolált hozam (%)
aReakciókörülmény: jód-ferrocén (0,5 mmol), aminosav-metil-észter hidroklorid (2,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,025mmol), PPh3 (0,05 mmol), 12,5 ml THF, 40 bar CO, 100°C, 8h. bGC alapján (belső standard: eikozán).
cEt3N/1=6. d DBU/1=8. e DBU/1=8, a feldolgozás során a DBU eltávolítása inert körülmények között történt.
A DBU bázis hozzáadásával kivitelezett reakciók esetén a termékelegy feldolgozását inert körülmények között is végrehajtottam (2.táblázat 3., 6., 9., 12., és 15. sora). DBU jelenlétében változó mennyiségű 5a+5b terméket tudtam elkülöníteni. E kísérletek során csak ezek együttes mennyiségét határoztam meg, mert elválasztásuk csak egy további oszlopkromatográfiás eljárással volt lehetséges.
A Et3N bázis jelenlétében lejátszódó reakciókban minden esetben kitűnő hozammal sikerült izolálnom a ferrocenoil-aminosav-észtereket. DBU alkalmazásakor 3a-t szintén jó, a többi -ketoamidot közepes hozammal tudtam elkülöníteni. Míg az amidok közül 2a-c már ismert vegyületek, a 2d,e és 3a-e származékokat korábban még nem állították elő.
2.3. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése különböző szekunder aminok jelenlétében
A jód-ferrocén aminokarbonilezési kísérleteket követően vizsgáltam az 1,1’-dijód-ferrocén (7) karbonilezését is, először különböző szekunder aminok jelenlétében. Ez a reakció a korábbihoz képest bonyolultabb, hiszen míg az előző esetben kétféle termék keletkezésével kellett számolni, addig 7 aminokarbonilezése elvileg ötféle vegyület (2.4 egyenlet 8-12) képződéséhez vezethet.
katalizátor jelenlétében reagáltattam különböző szekunder aminokkal. A korábbi jód-ferrocén aminokarbonilezési vizsgálatok alapján [82] azt vártam, hogy a ketoamid típusú termékek (9, 11, és 12) ezen a hőmérsékleten nem, vagy kis mennyiségben keletkeznek. Kettős karbonilezés
lejátszódását valóban nem tudtam kimutatni, de dietil-amin, dibutil-amin és piperidin alkalmazása esetén (3. táblázat 1., 4. táblázat 1., 6. sor) meglepetésemre a dijód-ferrocén részleges átalakulása mellett is csak szelektíven a megfelelő ferrocén-1,1’-dikarboxamid (10a, 10b és 10d) keletkezett, 8 jelenlétét nem tudtam kimutatni. Ez azt jelenti, hogy 100°C-on a második jód szubsztitúciója gyorsabb az elsőnél, ezáltal a 8 vegyület nem tud feldúsulni a termékelegyben, mert rögtön átalakul a 10 diamiddá. Különösen szembetűnő ez a dibutil-amin esetén (4. táblázat 1. sor) ahol 8 óra elteltével a dijód-ferrocén 75%-os átalakulása mellett kizárólag az N,N,N’,N’-tetrabutil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid (10b) jelenlétét tudtam a reakcióelegyben kimutatni. Morfolin nukleofil reagensként való használatakor 8 óra elteltével a ferrocén-dikarboxamid (10c) mellett, mintegy 1/10 részben 1’-jód-morfolino-ferrocénkarboxamid (8c) is jelen volt (4. táblázat 4.sor).
Ezek után azt vizsgáltam, hogy a hőmérséklet csökkentése milyen változásokat okoz a termékelegy összetételében. Az alacsonyabb hőmérsékleten kivitelezett reakció, a vélhető reakciósebesség csökkenések miatt, az 1,1’-dijód-ferrocén részleges szubsztitúciójából eredő termékek (8, 9) arányának növekedését vetíti előre, illetve a korábbi jód-ferrocén aminokarbonilezési tapasztalatok alapján, kettős karbonilezett termékek (9, 11, 12) megjelenése is várható. Az esetlegesen így kapott termékek egyrészt újszerűek, másrészt 8, illetve 9 1’-jód-ferrocén származékok feltételezhetően jó kiindulási anyagai lehetnek egy újabb aminokarbonilezési lépésnek, vagy egyéb heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat eredményező homogénkatalitikus kapcsolásnak. Ezen megfontolások mentén haladva az 1,1’-dijód-ferrocén dietil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakcióit vizsgáltam változó körülmények között (3. táblázat).
A hőmérsékletcsökkentéssel az volt a szándékom, hogy 1’-jód-ferrocén származékokat minél nagyobb mennyiségben szintetizáljak. Mivel így a helyettesítendő jódatomok mennyisége felére csökkent, a katalizátor és a bázis mennyiségét is felére csökkentettem.
A 60°C-on elvégzett kísérlet eredménye igazolta várakozásom helyességét. Nyolc órás reakcióidőt követően ugyan még mindig az N,N,N’,N’-tetraetil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid (10a) dominált, de mellette további három termék (8a, 9a, 11a) jelenlétét is ki tudtam mutatni a termékelegy vizsgálata során (3. táblázat 2. sor). N,N,N’,N’-tetraetil-ferrocén-1,1’-diglioxilamid (12a) keletkezését még nyomokban sem tapasztaltam. A kísérletet 50 bar CO nyomáson megismételve 8a és 9a termékek arányának további növekedése figyelhető meg (3. táblázat
táblázat 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezési reakciója dietil-amin jelenlétébena Hőmérséklet Nyomás Reakció időKonverzióa Szelektivitása (%) Izolált hozam Sorsz. R1 R2 NH (°C) (bar) (h) (%) 8a9a10a11a(%) (termék) 1bc Et2NH (a) 10040895- - 100- 92 (10a) 2cd Et2NH (a) 60408881856413 3cd Et2NH (a) 60508832216501211 (9a) 4cd Et2NH (a) 50408522420488 5cd Et2NH (a) 40408228416- - 6cd Et2NH (a) 40401651681121- 7cd Et2NH (a) 40402475459406 8cd Et2NH (a) 404032803810448 9cd Et2NH (a) 40404087297559 10cd Et2NH (a) 4040489123105711 11ce Et2NH (a) 40402458665281 12ce Et2NH (a) 4040326862531235 (8a) 13ce Et2NH (a) 40404881496432 C alapján., Reakciókörülmények: 1,1’-dijód-ferrocén (7) (1mmol), szekunder amind,e , b Et3N (1mL), Pd(OAc)2(0,1mmol), PPh3(0,2 ol), toluolban, c Et3N (0,5 mL), Pd(OAc)2 (0,05 mmol), PPh3 (0,1 mmol), d mmol R1 R2 NH/mmol 7 = 10/1, e mmol R1 R2 NH /mmol 7 = 3/1
3.sor). Ez egyrészt írható a magasabb CO nyomás okozta reakciósebesség csökkenés számlájára (1.5.2.2. fejezet), másrészt a magasabb CO koncentrációból eredően nőhet 9a kettős karbonilezett termék mennyisége. 12a keletkezését továbbra sem tudtam kimutatni. Itt jegyzem meg, hogy a 12 vegyület keletkezését semmilyen más, általam kipróbált körülmény, illetve nukleofil reagens esetén sem tapasztaltam.
Visszatérve az általánosan használt 40 bar CO nyomásra tovább csökkentettem a reakció hőmérsékletét. 40°C-on a 8a 1’-jód-ferrocénkarboxamid már tekintélyes arányban van jelen a termékelegyben (3. táblázat 5-10sor), igaz a reakcióidő előrehaladtával ez az arány számottevően csökken az 1,1’-ferrocén-dikarboxamid keletkezésének köszönhetően, de mennyiségét tekintve a 16-ik óráig növekedés tapasztalható, ahol 34%-os elméleti hozammal számolhatunk.
8a hozamának további növelése érdekében az alkalmazott dietil-amin nukleofil reagens arányát csökkentettem. Az 1,1’dijód-ferrocénhez képest tízszeres mennyiségű nukleofil reagens helyett csupán háromszoros felesleget alkalmazva sikerült növelnem 8a mennyiségét. A maximális hozamot 32 óra elteltével értem el (3.táblázat 12.sor), ami a gázkromatográfiás adatok alapján számolva elméletileg 42%-nak adódott. Az oszlopkromatográfiás elválasztás után 35%-os kitermeléssel jutottam a termékhez.
Ezen tapasztalatokra alapozva, egyéb szekunder aminok alkalmazásával igyekeztem további 1’-jód-ferrocénkarboxamidokat, vagy -glioxamidokat előállítani, melyeket egy következő homogénkatalitikus átalakítás során kiindulási anyagként felhasználhatok. A dietil-amin esetén alkalmazott stratégia a legtöbb esetben hatékonynak bizonyult, azonban a szelektivitás területén jelentős eltérések is adódtak. Ezeket az eredményeket a 4. táblázatban foglaltam össze. A dibutil-amin használata során kapott eredmény nem okozott különösebb meglepetést, ugyanis az alacsony hőmérséklet és a csökkentett nukleofil reagens arány mellett megvalósított reakció nagyon hasonló hozamokhoz vezetett (4. táblázat 3.sor), mint azt a dietil-amin esetében tapasztaltam. Morfolin és piperidin alkalmazásakor azonban már jelentős eltérések mutatkoztak.
A 60°C-on kivitelezett reakcióban, az eddigiektől eltérően már az 1’-jód-ferrocénglioxamid (9c, 9d) a főtermék, de mellette jelentős mennyiségben jelen van az 1’-jód-ferrocénkarboxamid (8c, 8d) is (4. táblázat 5. és 7. sor). Ez utóbbi két esetben közepes hozammal sikerült elkülönítenem az említett kettős karbonilezett származékokat.
Alacsonyabb hőmérsékleten, illetve a nukleofil reakciópartnerként alkalmazott szekunder amin feleslegének csökkentésével sikerült a következő 1’-jód-ferrocénkarboxamidokat, illetve –
glioxamidokat közepes hozammal előállítanom: jód-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (8a), 1’-jód-N,N-dibutil-ferrocénkarboxamid (8b), 1’-jód-morfolino-ferrocénglioxamid (9c), 1’-jód- piperidino-ferrocénglioxamid (9d). A továbbiakban ezek további homogénkatalitikus reakcióit vizsgáltam. (A 9b és 11a termékeket nem különítettem el, ezeket a vegyületeket a reakcióelegyek GC-MS vizsgálatával azonosítottam. 11b-d képződését nem tapasztaltam.)
2.4. 1’-jód-ferrocénkarboxamid és 1’-jód-ferrocénglioxamid származékok karbonilezése és egyéb kapcsolási reakciói
A 1’-jód-ferrocénszármazékok előállításának célja volt, hogy újabb homogénkatalitikus reakciók segítségével heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat szintetizáljak. Az előző fejezetben ismertetett karbonilezési reakciókban legjobb hozammal nyert 1’-jód-származékokat:
8a-t, valamint 9c-t és 9d-t különböző palládium-katalizált reakciók: aminokarbonilezés, NaBPh4 jelenlétében lejátszódó karbonilatív kapcsolás és Stille-kapcsolás segítségével alakítottam tovább.
A két homogénkatalitikus lépés viszonylag egyszerű lehetőséget biztosít a két különböző szubsztituenssel helyettesített ferrocénszármazékok, pl. 1,1’-diamidok előállítására szemben az eddig alkalmazott, bonyolultabb módszerekkel (ld. 1.3. fejezet).
Elsőként a 8a amidot reagáltattam karbonilezési reakcióban különböző szekunder aminokkal (2.5 egyenlet). 40 bar CO nyomáson 100°C-on 8 óra alatt teljes átalakulással megkaptam a megfelelő „vegyes” diamidokat ( 10ab, 10ac, 10ad) (izolált hozam: 92%, 86%, 77%). Kettős karbonilezett termék keletkezését még alacsonyabb hőmérsékleten (40-60°C) sem tudtam kimutatni.
Fe
CONEt2
CO HNR1R2 Pd(OAc)2+ 2PPh3
Et3N, toluol, 100°C ,
8a I
Fe
CONEt2
CONR1R2
NR1R2: NBu2 N O N
10ab 10ac 10ad
(2.5)
A 8a, 9c és 9d származékok Stille-kapcsolásával vinil-ferrocén származékokat (13a, 14c, 14d) állítottam elő vinil-tributil-sztannán reakciópartner segítségével Pd(PPh3)4 jelenlétében (2.6 egyenlet). A reakciókörülményeket a Szerves Kémia Tanszéken, szteránvázas alkenil-jodidok átalakítása során nyert tapasztalatok alapján [88] választottam meg. A reakció könnyedén lejátszódott, az átalakulás már 3 óra elteltével minden esetben teljes volt.
Fe (2.7 egyenlet). 8a-t reagáltattam ekvimoláris mennyiségű NaBPh4-al szén-monoxid atmoszférában Pd(PPh3)4 jelenlétében. A reakció előrehaladását gázkromatográfiás úton követtem. 6 óra reakcióidőt követően az átalakulás számottevően már nem változott, ekkor az átalakulás 82% volt. A terméket 78%-os hozammal sikerült elkülönítenem.
Fe Az eredmények alapján elmondható, hogy a kidolgozott módszer jól alkalmazható változatos szerkezetű ferrocénvegyületek előállítására. Bár az 1’-jód-ferrocénkarboxamid (8a-d) és 1’-jód-ferrocénglioxamid (9a, c, d) származékok csak közepes hozammal izolálhatóak az 1,1’-dijód-ferrocén (7) aminokarbonilezésének termékeiből, a második homogénkatalitikus lépés rendkívül szelektíven és jó hozammal szolgáltatja a kívánt termékeket.
2.5. Nem szimmetrikusan helyettesített 1,n’-ferrocén-dikarboxamidok előállítása 1,1’-dijód-ferrocénből egy lépésben
Az előző fejezetben bemutattam, hogyan állítottam elő különböző heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat, köztük a 10ab, 10ac, 10ad diamidokat két lépésben.
Felmerült a kérdés, ilyen típusú vegyületeket nem lehet-e 1,1’-dijód-ferrocénből egy szintetikus lépésben, két különböző nukleofil reagens együttes jelenlétében szintetizálni. A reakciót a kettős karbonilezés elkerülése érdekében 100°C-on kiviteleztem. Egyébként a jód-ferrocén aminokarbonilezésénél optimálisnak talált körülmények között dolgoztam. Ekkor a korábbi tapasztalatok alapján csupán a 2.8 egyenletben feltüntetett három termék — két A karbonilezés előrehaladását gázkromatográfiás úton követtem. Az eredmények azt mutatták, hogy a reakció kimenetele erősen függ a nukleofil reagensként használt aminok természetétől (5. táblázat).
Amikor a kétféle nukleofil reagenst azonos mennyiségben alkalmaztam, a hasonló sztérikus és elektronikus tulajdonságokkal rendelkező aminok esetén, amilyen a dietil-amin — dibutil-aminpár (5. táblázat 1. sor), a termékek a statisztikailag várható 10ab/10a/10b = 2/1/1 arányban keletkeztek. Ilyen esetekben a vegyes amidok (10xy) aránya nem növelhető. A többi vizsgált aminpár hasonló körülmények között lejátszódó reakciójában általában a nem szimmetrikusan szubsztituált vegyület (10xy) mellett csak az egyik szimmetrikus diamid képződött (5. táblázat 2., 6., 8., 11. és 13. sor). Kivételt képez a dietil-amin és a piperidin közös reakciója, ahol a piperidin
olyan sikeresen verseng a dietil-aminnal (5. táblázat 3.sor), hogy kizárólag 10d jelenlétét figyeltem meg. Külön ki kell emelnem a dietil-amin morfolin jelenlétében lejátszódó aminokarbonilezést (5. táblázat 2.), ahol a két amin 1/1 arányú elegyének alkalmazásakor is 5. táblázat 1,1’-dijód-ferrocén karbonilezése két különböző amin együttes jelenlétében
R1R2NH / Reakcióidő szelektivitás(%) (izolált hozam) (%)
Sorsz. R1R2NH (x)
R3R4NH
(y) R3R4NH (h) Konv.(%)
10xy 10x 10y
1 HNEt2 (a) HNBu2 (b) 1/1 8 95 53 (45) 24 23
2 HNEt2 (a) morfolin (c) 1/1 8 99 90 (85) 10 -
3 HNEt2 (a) piperidin (d) 1/1 8 82 - - 100
4 HNEt2 (a) piperidin (d) 2/1 12 92 31 33 36
5 HNEt2 (a) piperidin (d) 3/1 12 99 65 (58) 32 3
6 HNEt2 (a) H2NBu (e) 1/1 8 89 24 - 76
7 HNEt2 (a) H2NBu (e) 3/1 12 87 80 (68) - 20
8 HNBu2 (b) H2NBu (e) 1/1 8 92 44 - 56
9 HNBu2 (b) H2NBu (e) 2/1 8 89 63 (47) 9 28
10 HNBu2 (b) H2NBu (e) 3/1 8 91 45 50 5
11 morfolin (c) piperidin (d) 1/1 8 95 56 - 44
12 morfolin (c) piperidin (d) 3/1 8 82 70 (51) - 30
13 morfolin (c) H2NBu (e) 1/1 8 100 55 - 45
14 morfolin (c) H2NBu (e) 2/1 16 88 65 - 35
15 morfolin (c) H2NBu (e) 3/1 16 83 71 (52) 16 13
aGC alapján; Reakciókörülmény: 1,1’-dijód-ferrocén (7) (1 mmol), R1R2NH + R3R4NH (10mmol), Et3N (1 mL), Pd(OAc)2 (0,1 mmol), PPh3 (0,2 mmol), 100°C, 40 bár CO, toluolban
90%-os szelektivitással képződött a heterodiszubsztituált vegyület (10ac). A többi esetben a dietil-amin dibutil-amin reagenspár kivételével a kevésbé reakcióképes amin arányának növelésével sikerült a nem szimmetrikusan szubsztituált származékok képződését növelni (5.
táblázat 2.-15. sor).
Úgy tűnik azonban, hogy nem kizárólag az aminok reakciókészsége, vagy bázicitása befolyásolja az aminokarbonilezés szelektivitását. Jól szemlélteti ezt a következő kísérlet. Jód-ferrocént reagáltattam ekvimoláris mennyiségű, jód-ferrocénre nézve egyenként ötszörös feleslegben lévő morfolin és dietil-amin elegyével aminokarbonilezési körülmények között 100°C-on (2.9 egyenlet). A két termék: az N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (16a) és a morfolino-ferrocénkarboxamid (16c) 1/7 arányban keletkezett. Ez alapján úgy tűnik, hogy annak ellenére, hogy a morfolin bázicitása kisebb, mint a dietil-aminé, mégis nagyobb a reakciókészsége. Ha azonban ugyanezen amin pár szintén 1/1 arányú elegyét 1,1’-dijód-ferrocénnel reagáltatjuk, azt tapasztaljuk, hogy 10c nem keletkezik (5. táblázat 2. sor) annak ellenére, hogy az előző reakció alapján a morfolin tűnt reakcióképesebbnek. Valamilyen oknál fogva a morfolinnal képződő szimmetrikus diamid keletkezése kedvezőtlen. Némileg egybevág ezzel a megfigyeléssel a 2.3. fejezetben leírt tapasztalat, melyben azt láthatjuk (4. táblázat), hogy az 1,1’-dijód-ferrocén szekunder aminok jelenlétében lejátszódó aminokarbonilezési reakcióiban 100°C-on kizárólag a megfelelő ferrocén-diamid keletkezik, kivéve a morfolin esetében, ahol ugyanannyi idő elteltével 1’-jód-ferrocén-karboxamid jelenléte is megfigyelhető volt (4. táblázat 4. sor).
Más aminok morfolinnal egyidejű alkalmazásakor is hasonló eredményt tapasztaltam, mint dietil-amin esetén, ami szintén azt mutatja, hogy a morfolinnal képződő szimmetrikus diamid keletkezése némileg gátolt (5. táblázat 11.-15. sor. ).
Nagyon sok reakcióban tehát a két amin arányának megfelelő megválasztásával elérhető, hogy a nem szimmetrikus 1,n’-ferrocéndikarboxamidok aránya messze a legmagasabb legyen.
Így ez az eljárás egy meglehetősen egyszerű és hatékony alternatívát kínál e vegyületek szintézisére (vö. 1.10 egyenlet).
2.6. 1,n’-ferrocéndikarboxamidok szerkezetének vizsgálata
Mint azt a 1.2. fejezetben láthattuk, a ferrocén amidokat előszeretettel alkalmazzák különböző kémiai szenzorokként, molekula- és ionreceptorokként. Ezen alkalmazásoknál nagyon sokszor kulcsszerepet játszik a receptor (ferrocén származék) és a „vendég”molekula, vagy ion között kialakuló hidrogénkötés. Megfelelő szubsztituensek esetén magán a ferrocén származékon belül is kialakulhatnak hidrogénkötések, melyek döntően befolyásolják a molekula szerkezetét, viselkedését. Ezen hidrogénhidak jelentőségét tekintve nem meglepő, hogy számos kutatócsoport írta le megfigyeléseit ezzel kapcsolatban [26, 24, 89, 90].
Az előzőekben bemutatott módszerek segítségével előállított diamidok (2.2 ábra) 1 H-NMR spektrumainak vizsgálatakor magam is számos érdekes megfigyelésre jutottam. Az egy N-szubsztituált és egy N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó (10ae, 10be, 10ce), illetve a két N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó diamidok (10ac, 10ab, 10ad, 10cd, 10a, 10b,
Az előzőekben bemutatott módszerek segítségével előállított diamidok (2.2 ábra) 1 H-NMR spektrumainak vizsgálatakor magam is számos érdekes megfigyelésre jutottam. Az egy N-szubsztituált és egy N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó (10ae, 10be, 10ce), illetve a két N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó diamidok (10ac, 10ab, 10ad, 10cd, 10a, 10b,