Depresszió-szerű viselkedés

A depresszió a HHM tengely krónikus hiperaktivitásával jár együtt [564] és humán mintákban is egyes agyterületeken emelkedett AVP szintek figyelhetőek meg [565, 566]. Saját eredményeink is egyértelműen alátámasztják, hogy az AVP-hiányos állatok (mind a hímek: 47 és 48. ábra B és C, [335] mind az anyák [277]) aktívabb megküzdési stratégiát választanak az FST teszt során, azaz kevésbé tűnnek depressziósnak kontroll társaikhoz képest. Ez megerősíti számos, hím állatokkal végzett kísérlet eredményét. Az AVP veleszületett hiánya, a centralis AVP receptorok blokkolása, a szisztémásan beadott specifikus V1b antagonista, a specifikusan a PVN-be juttatott V1 vagy a bilateralis, intraszeptalis V1b receptor blokkoló bejuttatása szintén csökkentik a lebegés gyakoriságát [256, 275, 294, 335, 555].

Saját adataink némi variabilitást mutatnak az egyes FST paraméterek tekintetében. Míg a hím állatokban egyértelműen csökkent a lebegés, addig az anyákban inkább a küzdés nőtt meg. Míg közvetlenül az amigdalába juttatott V1 antagonista hatására a lebegés idejének csökkenése mellett a küzdéssel töltött idő is szignifikánsan nő [562]. Az eltérő hatásmechanizmusú antidepresszánsok különböző módon hatnak az FST paramétereire [567]. Elképzelhető, hogy az AVP-hiány a két nemben is eltérő módon befolyásolja az egyes neurotranszmitterek termelődését, ezáltal finomabb magatartási alterációkhoz vezetve.

Mindenesetre a perifériás AVP pótlás ezt a paramétert sem befolyásolta (48. ábra B), azaz egyértelműen egy centrális hatásról van szó, aminek az irodalmi megítélése is egységes. Érdekes megfigyelés volt, hogy a nem túl jól automatizálható teszt esetén az egyszerűen detektálható fécesz darabszám nagyon jól korrelált a lebegéssel.

A depresszió stresszel való szoros kapcsolata miatt logikusnak tűnt feltételezni, hogy az AVP a depresszió-szerű magatartásra a HHM tengely befolyásolása révén hat. Ennek ellenére

60. ábra Motoros impulzivitás hím és nőstény Brattleboro patkányokban. Az A rész megegyezik a 52. ábra B részével.

(n=10) (Aliczki és mtsai, 2014, Fodor és mtsai, 2014)

nem tapasztaltunk direkt összefüggést a stesszhormonok akut plazmaszint emelkedései és az állatok magatartása között (vs 33. és 47. ábra). Ezzel összhangban hipofízis irtott állatokon is (ahol a HHM tengely szerepe nem szól bele a hatásba) hatékony volt a V1b antagonista az FST paraméterekre [294]. A centrális hatást erősítik c-Fos eredményeink is (30. ábra). Azaz bizonyos agyterületek alacsonyabb stressz-reaktivitása hozzájárulhat a csökkent depresszió-szerű tünetek megjelenéséhez.

Mindezek alapján az AVP jó terápiás célpontnak tűnt depressziós magatartási zavarok kezelésére [191, 192, 568]. Ennek a megállapításnak azt sem mond ellent, hogy a klinikai fázisba került V1b antagonista SSR149415 humán vizsgálatokban nem volt hatékony [273], hiszen ezek a receptorok elsősorban a hipofízisen találhatók és a HHM tengely működését befolyásolják [185], míg vizsgálataink inkább más agyi támadáspontra utalnak.

6.6. Impulzivitás

Némileg ellentmondva az AVP memóriában betöltött szerepének, mely kiterjedt irodalommal rendelkezik (pl. [260, 309], az operáns kondícionálás során a tanulási fázisban az AVP hiány nem befolyásolta a nagy jutalom preferenciájának megtanulását sem hím, sem anyaállatokban. Ez alátámasztja az AVP összetett szerepét a memóriafolyamatok szabályozásában.

Bár a hímek esetén nem találtunk különbséget az impulzivitásukban sem, de az anyaállatokban a normálisan fokozódott döntési (kis jutalom preferencia; 49. ábra C) és motoros (inadekvát válaszok száma; 49. ábra D) impulzivitás növekedése az AVP hiányában elmaradt.

Jentsch és Taylor a nemek közötti különbséget vizsgálta. Eredményeik szerint a gonádok eltávolításával, vagyis a nemre jellemző hormonális háttér megszűntetésével a hímek impulzivitása csökken, míg a nőstényeké

nő [569]. Ha meta-analízisnek vetjük alá a hím és szűz nőstény Brattleboro patkányokon végzett kísérleteink eredményeit [570, 571] (60. ábra) láthatjuk, hogy az alacsonyabb inadekvát válaszok száma alapján a nőstények

alacsonyabb impulzivitást mutatnak, mint a hímek, függetlenül a genotípustól. Vagyis a nem

63. ábra Anyai magatartás 7 napon át napi 3-szor (8:30, 14:30, 30:30) vizsgálva (összesen 420 megfigyelés). (n=10)

##p<0,01 vs+/+ (Fodor és mtsai 2012, 2-3.

ábrák alapján)

AVP független módon befolyásolja az impulzivitást. Ugyanakkor laktáló patkányok esetében már az AVP is szerephez juthat, hiszen csak AVP jelenlétében emelkedik meg az anyák impulzivitása (49. ábra C és D rész), míg AVP hiányában az a szüzekhez hasonló szinten marad. Ezek alapján elmondható, hogy a laktáció alatti impulzivitás emelkedéshez AVP szükséges, mely változás az anya számára előnyös lehet, ha az még a funkcionális impulzivitás szintjén belül marad.

Az impulzivitás és HHM-tengely összefüggését is felfedezhetjük, hiszen a szűz nőstényekben ugyan nem volt különbség a genotípusok közt, de a laktáló állatokban fokozottabb CRH mRNS szintek, valamint nyugalmi kortikoszteron szint emelkedés és mellékvesesúly növekedés az AVP hiányában elmaradt (29. ábra). Valóban, a GC szint más szerzők szerint is befolyásolja az impulzivitást, bár a hatás némileg ellentmondásos: pubertáskorban patkányoknak adott krónikus kortikoszteron kezelés a motoros impulzivitást csökkentette, míg a döntési impulzivitást növelte [572].

6.7. Agresszió

Az AVP agresszióban betöltött ellentmondásos szerepét (2.4.2.5.2.2.) azzal próbáltuk feloldani, hogy egyetlen paradigmában (a Brattleboro állatokban) vizsgáltuk a nem és a reproduktív állapot befolyásoló hatását [570]. AVP hiányában nem csak az anyai gondoskodó magatartás (61. ábra), hanem a kölykök védelmezését szolgáló anyai agresszió is csökkenést mutatott (51. ábra). Míg az idősebb, szexuálisan

tapasztalt hímekben nem volt különbség a genotípusok közt (50. ábra B), addig a „normál”

felnőtt hím állatok is csökkent minőségi agressziót mutattak (50. ábra A): bennük ugyan a harapások száma nem változott, de AVP-hiányában a durva harapás mennyisége alacsonyabb volt.

Bár elképzelhető lenne, hogy az AVP-hiányos állatok megváltozott só-víz háztartása befolyásolja a kapott eredményeket, de ozmotikus dehidratációnak kitett patkányok, akiknek a plazma nátrium szintje az AVP-hiányos állatokhoz hasonlóan emelkedett (10. táblázat), nem mutattak eltérő agresszivitást [573].

Ugyan az agresszivitás alapszintje az alábbi sorrendben nőtt: felnőtt hím<késői laktáló<reproduktív tapasztalattal rendelkező hím< kora laktáló; de az AVP befolyása nem volt párhuzamos az agresszió fokozódásával és a következő sorrendet követte: reproduktív tapasztalattal rendelkező hím (hatástalan)<felnőtt hím (minőségi hatás)<kora laktáló (mennyiségi hatás)<késői laktáló (minőségi és mennyiségi hatás). Azaz az AVP agressziót moduláló hatása független volt az alapaktivitástól.

Habár a kor itt is szerepet játszhat, hiszen a reproduktív tapasztalattal rendelkező hímek egyben idősebbek is voltak és az agresszió korfüggő változásokat mutat [574]. Az agresszió időbeli változása az anyákon is megfigyelhető (vs 51. ábra A és B). Az irodalmi adatoknak megfelelően mindkét genotípus agressziójának szintje csökkent a laktáció előrehaladtával [383], de a di/di csoportnak még így is alacsonyabb maradt az agresszivitása a későbbi időpontban is, mint a +/+

anyáknak.

A felnőtt és reproduktív tapasztalattal rendelkező hímek közötti különbség arra utal, hogy az AVP interakcióba léphet a tesztoszteronnal. Bár az AVP-nek nincs direkt hatása a tesztoszteron termelésre [575], de mindkettő erőteljesen befolyásolja az agressziót [576-578].

Feltételezhetjük, hogy a reproduktív tapasztalattal rendelkező hímek magas tesztoszteron szintje érzéketlenebbé teszi őket az AVP moduláló hatásával szemben. Az is elképzelhető, hogy az egyes agyterületeken eltérő AVP hatások kioltják egymást, ami a tapasztalt hímekben fokozottabban jelentkezik.

A laktáló anyákban megfigyelhető fontosabb szerep összefügghet azzal, hogy bennük az AVP rendszer igen aktív és az anyai magatartás szabályozásában is erőteljes szerepet játszik [290, 579, 580]. Az AVP hiányában elmaradt az anyai magatartások előfordulásának növekedése (61. ábra), ami az anyai agresszió szintjét is befolyásolhatja, hiszen a kölykök gondozása közben az anyát érő taktilis ingereknek agressziót fokozó hatása van [581].

Bosch az AVP szerepét az anyai agresszió szabályozásában is megvizsgálta a HAB/LAB törzsön [582]. Azt találta, hogy a centrális amigdala AVP tartalma az agresszívabb HAB csoportnak mind a nyugalmi értékeknél, mind a LAB csoporténál szignifikánsan magasabb volt az agresszió teszt alatt. V1a receptor antagonista beadása csökkentette ennek a csoportnak az agresszivitását, míg a LAB állatoknak AVP adása növelte azt. Összességében ennek a munkának az eredményét megerősítettük, ugyanis az AVP-hiányos állatainkhoz hasonló, csökkent AVP szintű LAB anyák kevésbé agresszívek, és rosszabb anyák, mint a normál AVP-jű HAB egyedek. Cordero szintén

pozitív korrelációt talált laktáló patkányok agresszivitása és AVP szintje között a 7. postpartum napon [285]. V1b antagonista icv akut beadása a laktáló patkányok gondoskodó magatartását csökkentette, viszont az agressziójukra nem volt hatással [583], míg V1a antagonista meglepően növelte azt [584].

Kísérleteink érdekes eredménye az agresszió mennyiségi és minőségi paramétereire gyakorolt hatások disszociációja. Míg a felnőtt AVP-hiányos hímekben a harapások összmennyisége nem, csak a durva harapások száma csökkent, addig az anyákban mindkét időpontban csökkent az agresszió mennyiségi mérőszáma (harapás), míg a sérülékeny területre való támadás mennyisége csak a laktáció késői szakaszában változott. Ezek az eredmények relevánsak lehetnek az abnormális agresszió állatmodelljeiben, ahol a minőségi változók állnak előtérben [282, 585]. Bár vizsgálati állataink mindegyike természetes agressziót mutatott, de az AVP erőteljesen hatott a patológiásnak számító minőségi változókra. Valóban, humán vizsgálatok szerint is van összefüggés az AVP és a személyiségzavarokban megfigyelhető agresszió között [283, 285, 300].

Összefoglalva kísérleteink az AVP agressziót növelő szerepét támasztják alá, ami erőteljesen függ a nemtől és a reproduktív állapottól.