A vazopresszin fő hatásai

Az AVP hatásaink összefoglalását lásd a következő cikkeimben: [191, 192]

2.4.1.1. Szomatikus hatások

Röviden összefoglalva főbb funkciói a vízvisszatartás a vesében, nagy dózisban a simaizmok kontrakciója [193, 194], a sejtproliferáció fokozódása [195], metabolikus folyamatok szabályozása [196], csontfelépítés [197], direkt immunszabályozás [198, 199], lázcsillapító [200]

és fájdalomcsillapító [201, 202] hatás.

Meg kell jegyeznünk, hogy a V1a receptorokon keresztül megvalósuló érösszehúzó hatás mellett a V2 receptorok ingerlése vazodilatációt is képes létrehozni [192].

13. ábra A vazopresszin hatása a HHM tengelyre. (Varga és Zelena, 2013, 2. ábra)

A cirkadián ritmus szabályozásában alapvető jelentőségű. Az első hormon, amit az endogén órának is tartott SCN-ben nagy mennyiségben azonosítottak az AVP volt [203-205].

2.4.1.2. A vazopresszin hatása stresszben

Az AVP ugyan önmagában meglehetősen gyenge ACTH szekretagóg, és hatása viszonylag rövid ideig tart [206], ugyanakkor a CRH ACTH elválasztást fokozó hatását jelentősen növeli nemcsak patkányokban [207], hanem emberben is [206]. Ezt in vivo és in vitro kísérletek is bizonyítják [208, 209]. Míg a CRH az ACTH raktárak gyors ürülését és a POMC génjének átíródását is fokozza, addig az AVP önmagában a POMC átíródására nincsen hatással. Egyes fajokban azonban (például birkában) az AVP tekinthető az ACTH elválasztás fő szabályozójának [210].

Kiemelkedő jelentősége van a stresszfolyamatok szabályozása szempontjából annak, hogy a magnocelluláris neuronokon kívül a parvocelluláris neuronokban is kimutatható az AVP jelenléte (13. ábra, 1-es). Nyugalmi körülmények között emberben a parvocelluláris neuronok AVP termelése rendkívül alacsony, de a patkányoknál a CRH termelő sejtek mintegy fele AVP-t koexpresszál. Elhelyezkedésük is sajátos a magon belül. A CRH+/AVP+ sejteket laterálisan és dorzálisan

találhatunk, míg a CRH+/AVP- sejtek ventrálisan és mediálisan helyezkednek el. Megemlítendő az is, hogy a két neuropeptid egyazon szekréciós granulumban található meg [211]. Az egyes fajok esetében a kolokalizáció mértéke eltérő lehet, illetve egy fajon belül a CRH+/AVP+ sejtek arányát az állat aktuális stressz állapota és kortikoszteron szintje dinamikusan befolyásolják.

Például a CRH+ axon AVP+ is lesz, ha az állat mellékveséjét kiirtják (adrenalectomia, ADX) és ez a folyamat visszafordítható, ha a GC-kat pótoljuk [212]. Akut, illetve krónikus stressz hatására szintén megváltozik a CRH/AVP kolokalizációjának mértéke [213]. Akut stressz esetében gyors CRH és AVP ürülés figyelhető meg az axonterminálisokból a hipofízis portális keringésébe az ME-ZE területén. Krónikus stressz esetében azonban a CRH felszabadulásban nem tapasztalható változás, viszont emelkedik az AVP és az AVP mRNS mennyisége a PVN-ben [214], a

CRH/AVP termelődés aránya az AVP javára tolódik el. Egyes szerzők szerint a parvocelluláris eredetű AVP kevésbé érzékeny a GC-k gátló hatására, mint a CRH [22, 24]. Vagyis a megemelkedett AVP szint funkciója, hogy a HHM tengely működőképességét a krónikus stressz körülményei között is fenntartsa. Tartósan magas GC szintek mellett is létre kell jönnie az egyed túlélése szempontjából elengedhetetlen hatásoknak [22]. Érdemes megjegyezni, hogy az öregedés során emberben is fokozódik a CRH termelő sejtek AVP kolokalizációja, amit a CRH idegsejtek fokozott aktivitásával hoztak összefüggésbe [215].

A parvocelluláris mellett a magnocelluláris eredetű AVP is képes lehet az ACTH felszabadulás kiváltására. Kimutatták, hogy az ME belső zónájában az AVP axonok varikozitásaiból (Herring testek) hormon szabadul fel [216] (13. ábra, 2-es, hosszú portalis erek, long portal vessels, LPV). A portális vérben jelentős mennyiségű AVP van jelen akkor is, amikor a parvocelluláris sejtekben az AVP expresszió nem mutatható ki [217]. Ugyanakkor megemlítendő, hogy a parvocelluláris CRH és AVP választ kiváltó stresszorok nincsenek hatással a magnocelluláris AVP sejtekre, az ADX-es állatok esetében a hiányzó negatív GC feedback a magnocelluláris sejtek AVP expresszióját nem befolyásolja. Az is elgondolkodtató adat, hogy a GC receptor szám a parvocelluláris sejtekben magas, míg a magnocelluláris sejtek esetében elenyésző [218].

Német kollaborátorunk, Mario Engelmann szerint a magnocelluláris rendszerből származó AVP a NL-ből a rövid portális ereken (short portal vessels, SPV) is eljuthat az AL-ba (13. ábra, 3-as) [25]. Az sem kizárt azonban, hogy a szisztémás keringésbe ürülő AVP a nagyvérkörrel éri el az AL kortikotrop sejtjeit (13. ábra, 4-es). Meg kell azonban említeni, hogy mikrodialízis vizsgálatok eredményei alapján az AVP (de az OT is) nemcsak a sejtek axonterminálisaiból ürül, hanem a sejttestjükből (szóma) és dendritekből is (13. ábra, 5-ös [219]). Az így lokálisan felszabaduló neuropeptid részt vehet az autofeedbackben részben direkten (autoreceptorok ugyanazon a sejten), de áttételesen befolyásolhatja az afferenseket, a vérátáramlást, vagy más, koexpresszáló neuropeptidek szintjét (pl. saját munka: [34]). Erőteljes, elhúzódó stresszorok alkalmazása esetén egy további szintet is feltételezhetünk: a HHM tengely hiperaktivitása a magnocelluláris PVN sejtek sejttestjéből és dendritjeiből hosszantartó AVP felszabadulást okoz (13. ábra, 6-os). Ez az AVP részben kidiffundálhat a PVN-ből és elérhet limbikus területeket, például a szeptumot is, ahol a stresszor „értelmezését” is megváltoztathatja, ezáltal befolyásolhatja az egész stressz-tengely működését.

Az egyes stresszorok vonatkozásában immunneutralizálás bizonyította az AVP szabályozó szerepét mozgáskorlátozás (restraint stressz), éter belélegzés és formalin injekció stresszben, a nyugalmi szintekre gyakorolt befolyás nélkül [220, 221]. A V1b receptor KO egerekben az egyik törzs esetén csökkentette az alapszinteket [222], míg egy másik esetben nem volt hatással a reggeli és esti nyugalmi ACTH és kortikoszteron szintekre sem [6]. 30 perc mozgáskorlátozás vagy agresszív kontaktus hatására kialakult HHM tengely aktiváció nem különbözött a vad és V1b KO egerekben, míg a hipoglikémia, LPS, FST és alkohol intoxikáció hatására szignifikánsan kisebb emelkedések jöttek létre a KO állatokban [6, 222, 223]. Az akut hatásokkal ellentétben nem találtak különbséget a krónikus mozgáskorlátozás [6], vagy az ismételt LPS injekciók hatására aktiválódott HHM tengely működésében a vad és V1b KO állatok között [223]. V1b receptor szelektív antagonista (SSR149415, Sanofi) kb. 50%-kal csökkentette a mozgáskorlátozás hatására megemelkedő ACTH szinteket [224] és gátolta az éter belélegzés hatását. Ugyanakkor az FST hatására aktiválódó HHM tengelyre hatástalan volt [225].

Összességében megállapíthatjuk, hogy munkánk kezdetekor az AVP stresszre gyakorolt hatásáról ellentmondó adatok álltak rendelkezésre [226] és fiziológiás szerepéről nem alakult ki egyöntetű kép.

2.4.2. A vazopresszin szerepe betegségekben