ACTH extraadrenális szerepe

A HHM tengely véghormonja a kortikoszteron, így alapvetően elfogadott tény, hogy a stresszhez való alkalmazkodás legfontosabb paramétereként a HHM tengely egyéb hormonjainak szintjei is az ő szabályozásának céljából változnak [443]. Az AVP-hiányos állatokban az ACTH-kortikoszteron disszociáció azon eseteit láthattuk, mely során alacsony ACTH szintek mellett relative magas kortikoszteron szintek figyelhetők meg. Ezzel szemben perinatálisan, az SHRP során ennek ellenkezője tapasztalható: stressz hatására jelentős ACTH szint emelkedés mellett alig jelentkezik kortikoszteron emelkedés. Így felmerül a kérdés, hogy az ACTH milyen más funkciót tölthet be a GC elválasztás szabályozásán túl (53. ábra).

53. ábra Az ACTH hatásainak összefoglalása (Zelena és Makara, 2011 5. ábrája alapján).

A nyugalmi ACTH szint nem csak a mellékvese működésének fenntartásában, hanem annak fejlődése szempontjából is kiemelt fontossággal bír. Hatással van a szteroidok szintézisében résztvevő enzimeket kódoló gének működésére, így az MC-k (aldoszteron) révén közvetve részt vesz a só-vízháztartás szabályozásban. A szexuálszteroidok (mellékvese: DHEA, DHEAS) elválasztásának befolyásolásával pedig a nemi érésben is fontos szerepet játszik [444].

A szteroid hormon szintézis fokozására a mellékvesén kívül más szteroidogén szövetekben is képes [445, 446].

Ezzel összefüggésben intézetünkben folyó kutatások már a 60-as években igazolták, hogy az ACTH a petefészkek vérellátásának szabályozásában is jelentős szerepet vállal [447]. Szív és érrendszeri hatásai közé tartozik még a vérnyomás növelő hatás [448], a lokális véráramlás fokozása [447], és a só- és vízháztartás szabályozása a nátriurézisen keresztül [449].

Egyes vizsgálatok az ACTH-t mint lehetséges immunmodulátort tartják számon [450].

A GC-khoz hasonlóan rendelkezik direkt gyulladásgátló hatással. Mind a keringő limfociták, mind a csecsemőmirigy működését képes befolyásolni [451-453].

A szénhidrát és lipid anyagcserére gyakorolt hatásait agyban, májban, hasnyálmirigyben és barna zsírszövetben is tanulmányozták [454-456]. Az ACTH direkt szerepet játszik a hőszabályozásban, és szintje a táplálékfelvételre is hatással van [457]. Ezen kívül enyhe hatást gyakorol az izomműködésre, és a csontképződésre is, és az α- MSH-hoz hasonlóan a bőr pigmentáltságára is hatással van. Utóbbi háttere, hogy az α-MSH az ACTH első 13 aminosava.

Exogén melanokortinok erős hatást gyakorolnak a viselkedésre, bár endogén hatásuk kevésbé bizonyított [458]. A direkt hatásokon túl receptorait megtalálták a szimpatikus ganglionokban is [459], így kiterjedt indirekt hatással is bírnak.

Az ACTH fent bemutatott mellékvesén kívüli hatásai nem csak kutatási, hanem diagnosztikai és terápiás használat szempontjából is érdekesnek ígérkeznek pl. csecsemőkori görcsökben [460], epilepsziában [461], és lipid csökkentő hatása miatt [462].

6.2.2. Mikrodialízis vizsgálatok

Egy német kollaboráció irányította figyelmünket a szomato-dendritikus AVP elválasztás felé, melyet mikrodialízis vizsgálatok segítségével tanulmányoztunk.

Ebben a kísérletsorozatban a veleszületett AVP hiány nem csökkentette a 10 perces FST hatására bekövetkező ACTH és kortikoszteron elválasztást a kezdeti időpontokban (33. ábra).

Viszont míg a +/+ genotípusú állatokban 105 perccel az úszás teszt megkezdése után a plazma

54. ábra A vízmélység hatása az FST tesztben mutatott magatartásra és a stresszhormon-szintekre. (n=8-9)

*p<0,05, **p<0,01 vs 15 cm; #p<0,05 vs 30cm (Pintér és mtsai 2011, 3. ábra alapján)

kortikoszteron (33. ábra B) (és OT, 35. ábra F) szintjei az alap értékekhez tértek vissza, a di/di állatokban ezen hormonok szintje emelkedett maradt. Szintetikus AVP PVN-be történő retrodialízise elősegítette a plazma szintek hamarabbi lecsengését (34. ábra).

Némileg meglepő volt, hogy ebben a kísérletben az FST alatt, illetve röviddel utána az ACTH és kortikoszteron szintekben nem volt különbség a két genotípus között. Az előző (lásd Akut stressz) kísérletsorozatban alkalmazott FST esetén a víz hőmérséklete és mélysége is eltérő volt, ami erőteljesen befolyásolhatja nemcsak az állat magatartását [364], hanem akár a stresszreaktivitását is (54. ábra).

Illetve az előző kísérletben 5 perces mintavétel történt, míg itt 2. és 15. perckor vettünk mintákat. Valamint ott di/+, itt +/+

(agyi műtéten is átesett) állatok szolgáltak kontrollként. Az anya genotípusának befolyásoló hatását kizárhatjuk [326], mivel mindkét kísérletben a di/di tesztállatok di/+

anyáktól származtak.

Az elhúzódóan magas kortikoszteron szintek vonatkozásában előző vizsgálatok arra utaltak, hogy a stressz hatására a PVN-ben felszabaduló és az extracelluláris térbe jutó AVP autokrin és parakrin szabályozó faktor is lehet. Több, mint 10 éve feltételezték, hogy gátló hatással bír a HHM tengely működésére [463] (55. ábra). Feltehetőleg a parvocelluláris sejtek CRH termelését szabályozza, s ezáltal a HHM tengely centrális komponensét befolyásolja [463].

Feltételezhetjük, hogy a di/di állatok PVN-jében mérhető magasabb OT szint az AVP parakrin szerepének kompenzálására alakul ki. Valóban, a hipotalamusz szintjén az OT is gátolja a HHM tengely működését [464, 465]. Továbbá nagy koncentrációjú OT a PVN-ben megtalálható V1a [466] és V1b receptorokhoz [467] is képes kötődni, legalábbis in vitro körülmények között. Azaz a PVN megemelkedett OT szintje hozzájárulhat ahhoz, hogy nem találtunk különbséget az FST hatására megemelkedő kezdeti ACTH és kortikoszteron szintekben. Retrodialízis kísérleteink alapján az FST során a PVN intracelluláris terébe jutó AVP segíti az OT plazma-szintek gyorsabb „lecsengését” is. Ezek az eredmények azért is különösen érdekesek, mert a retrodialízis csak az egyik oldali PVN-be történt, így feltételezhetjük, hogy a kétoldali kezelésnek még

55. ábra Az AVP eltérő hatása a HHM tengely különböző szintjeire. Kék: gátlás, Piros: serkentés (Zelena és Jain, 2008 1 ábra alapján)

nagyobb hatása lett volna. A felnőtt Brattleboro állatokban nem kompenzálódik teljes mértékig az AVP hiánya, s ez vezethet a 105. percben megfigyelhető magas OT szintekhez. Ez a magas plazma OT szint lehet a felelős az ugyanazon vérmintában mérhető magasabb kortikoszteron szintekért. Bár van néhány adat arra vonatkozóan, hogy az OT-nak közvetlen hatása van a mellékvesék kortikoszteron termelésére [468], további vizsgálatok szükségesek annak bizonyítására, hogy ezek az útvonalak a Brattleboro patkányokban is működnek, azaz kielégítően magyarázzák a kapott eredményeket.

Jelentős megfigyelésünk volt, hogy a

centrális és perifériás OT szintek markánsan disszociáltak (emelkedett mRNS és fehérje szintek vs normális plazmaszintek a di/di vs +/+ állatokban; 35. ábra C,D vs F), illetve a di/di állatok SON-ének extracelluláris terébe praktikusan nem ürült OT annak ellenére, hogy az ott lévő sejtek OT tartalma magasabb volt (35. ábra C, D vs E). Az SON-be direkt alkalmazott ozmótikus stimulus hatására a di/di állatok ugyanolyan mértékű intranukleáris OT válasszal reagáltak, mint kontroll társaik [435], ami arra utal, hogy a sejtek képesek az extracelluláris térbe OT elválasztásra, csak épp ez AVP-hiányban akut stresszorok hatására nem következik be.

Kimutatták, hogy a második posztnatális héten az SON-be extracellulárisan ürülő AVP és OT nemcsak a magnocelluláris sejtek dendrit-differenciációjához szükségesek, hanem a megfelelő szinaptogenezishez is [469, 470]. Azaz nem csoda, hogy az AVP kongenitális hiánya megváltoztatta az SON neuronok szabályozását.

Összegzésként megállapíthatjuk, hogy a PVN-ben felszabaduló AVP parakrin szignálként befolyásolja nemcsak a CRH termelő parvocelluláris, hanem az OT termelő magnocelluláris sejtek működését is és ezáltal elősegíti a plazma kortikoszteron és OT szintek normalizálódását akut stresszt követően. Az AVP hiányos állatokban a magasabb OT szintek részben kompenzálhatják az AVP HHM tengelyre gyakorolt hatását. Valószínűleg általános szabály,

hogy az mRNS és fehérje változások nem jelzik egyértelműen egy adot molekulának centrális, vagy perifériás ürülését, így csak az adott lokális kompartment vonatkozásában értelmezhetők.

6.3. Perinatális stressz