Az endofenotípus definíciója és alkalmazása

Az a felismerés, hogy a pszichiátriai kórképek rendkívül összetettek, és a leíró jellegű diagnosztikus kategóriák mögött nem sikerül egyértelmű biológiai folyamatokat és genetikai rizikó faktorokat feltárni, vezetett oda, hogy a diagnózisokon átívelő, szubklinikusan is jelen lévő vonások tanulmányozása vált elsődlegessé a kutatók számára (Leboyer et al., 1998). A

pszichiátriai betegségek patomechanizmusának vizsgálatára alkalmas vonások kiválasztása azonban nem egyszerű feladat. Az alapvető cél olyan folyamatos skálán mérhető változók azonosítása, melyek jelen vannak azokban a betegségre hajlamos, de még egészséges személyekben is, akik a betegségre (esetünkben a depresszióra) hajlamosító genetikai rizikóvariánsokat hordoznak. Mivel ezek a vonások egyénen belüli jellemzők, melyek speciális módszerekkel válnak megfigyelhetővé, e változókat endofenotípusnak nevezték (Gottesman

& Gould, 2003), melynek több definíciója is született (2. táblázat).

Az endofenotípus elmélet hátterében meghatározó elgondolás volt, hogy a pszichiátriai betegségek több endofenotípus együttes hatása révén alakulnak ki (Cannon & Keller, 2006).

Az endofenotípusok ennek megfelelően egyértelműbb és szűkebb fenotípusokat jelölnek, melyek egyszerűbb, jobban azonosítható genetikai háttérrel rendelkeznek, és okozati kapcsolatban állnak a betegséggel (2. ábra).

2. ábra. Az endofenotípus klasszikus modellje

Az endofenotípusok esetén a buborék színe jelzi, hogy az adott mérhető biológiai változó milyen közel helyezkedik el a génhez, illetve a vizsgálni kívánt betegséghez.

2. táblázat: Néhány példa az endofenotípus definíciók evolúciójára és különbségeire

(Leboyer et al., 1998) (Gottesman & Gould, 2003) (Bearden & Freimer, 2006) (Walters & Owen, 2007) Betegséggel kapcsolatot

mutató vonás

A populációban kapcsolatot mutat a betegséggel

A populációban jelen lévő mérhető vonás (ideális esetben normál eloszlású), mely a betegséggel kapcsolatot mutat

A populációban kapcsolatot mutat a betegséggel

Örökletes Örökletes Legalább közepesen örökletes Örökletes

A betegség megjelenése előtt jelen kell legyen

Állapot független (a betegség aktivitásától függetlenül jelen van)

A betegség okával mutat kapcsolatot (nem a betegség következménye), tehát

Endofenotípusként alkalmazhatók biokémiai (pl. plazma koleszterinszint), endokrinológiai (pl. szérum kortizolszint), neurofiziológiai (pl. EEG-vel (elektroenkefalográfia) mérhető REM (Rapid Eye Movement) fázis időtartama), neuroanatómiai (pl. a hippokampusz mérete), kognitív (pl. munkamemória) vagy neuropszichológiai (pl. neuroticizmus) változók (Leboyer et al., 1998). Az endofenotípusok az eredeti elgondolás szerint segítik a betegségek biológiai, genetikai alapjainak megismerését, hozzásegítenek hasznos állatmodellek kidolgozásához, összesítve elsősorban kutatási célokat szolgálnak, melyek azonban hosszútávon a pszichiátriai betegségek megértését és így optimálisabb diagnosztizálását és kezelését segítik elő.

A klasszikus endofenotípus kritériumoknak azonban számos betegséggel kapcsolatos változó nem felel meg (Bearden & Freimer, 2006). Így például a betegség során jelentős állapotfüggést mutató változók, vagy a környezeti hatásokat tükröző, bizonytalan örökletességet mutató változók nem illenek az eredeti endofenotípus koncepcióba (Kendler &

Neale, 2010, Walters & Owen, 2007). A betegség és ezen nem típusos endofenotípusok lehetséges kapcsolatát foglalja össze a 3. táblázat.

3. táblázat: Nem típusos endofenotípusok és következményeik (Walters & Owen, 2007) alapján

Alternatív modell Következmény

1. gén  betegség  endofenotípus tünet- és állapotfüggő 2. környezet  endofenotípus  betegség nem örökletes

3.

gén

 endofenotípus nem a gén-betegség útvonalon helyezkedik el (epifenomén, genetikai pleiotrópia)

 betegség 4.

gén 1  betegség gén 2  endofenotípus

nem öröklődik együtt a betegséggel és nem gyakoribb az egészséges hozzátartozókban (kivétel lehet, ha a két gén kapcsoltan öröklődik)

Azonban még az endofenotípus kritériumoknak megfelelő vonások esetén is sokszor hiányoznak azok az utánkövetéses és intervenciós vizsgálatok, melyek egyértelműen igazolnák a betegség és az endofenotípus oksági kapcsolatát (Kendler & Neale, 2010, Walters

& Owen, 2007). Ezen kívül egyre több vizsgálat utal arra, hogy a pszichiátriában

endofenotípusként alkalmazott mérhető változók ugyanolyan mértékben rendelkeznek komplex genetikai háttérrel, mint maguk a pszichiátriai betegségek (Flint & Munafo, 2007, Flint et al., 2014). Azonban a gondosan mért, validált nem típusos endofenotípusok segíthetik a betegség patomechanizmusának megértését, akkor is, ha epifenoménként jelennek meg, vagy szintén komplex genetikai háttérrel bírnak (Walters & Owen, 2007), vagy esetleg környezeti hatásokat közvetítenek (Kendler & Neale, 2010). Így ismereteink bővülésével a (típusos vagy nem típusos) endofenotípusok használatától várt eredmények is új értelmet nyertek. Nevezetesen háttérbe szorult az az elvárás, hogy egy-egy betegség eddig nem ismert genetikai hátterére világítsanak rá, ehelyett a humán genetikai vizsgálatok és állatmodellek által azonosított rizikó génvariánsok és környezeti hatások adott betegségben betöltött szerepének megértését szolgálják (Flint et al., 2014, Kendler & Neale, 2010, Walters & Owen, 2007).

A fentiek alapján a szigorú definícióval bíró endofenotípus helyett hasonló, de kissé átértelmezett jelentéssel bíró fogalmak is megjelentek, így egyre gyakrabban az intermedier fenotípus, vagy a biomarker megnevezésekkel találkozhatunk (Gottesman & Gould, 2003, Walters & Owen, 2007). A képalkotó genetikai vizsgálatok elterjedésével egyidőben Meyer-Lindenberg és Weinberger (Meyer-Meyer-Lindenberg & Weinberger, 2006) hangsúlyozta, hogy az intermedier fenotípus megnevezés jobban jellemzi azokat a mérhető biológiai vonásokat, melyek a gén és a vizsgált viselkedés között feltételezhető útvonalon helyezkednek el és elsődleges szerepet játszanak a betegségek kialakulásában. A biomarker fogalom lényegesen tágabb, minden olyan molekuláris vagy sejtszintű mérhető indikátort magába foglal, mely normál vagy patológiás biológiai folyamatot vagy gyógyszerválaszt jellemez és egy betegséggel kapcsolatba hozható, így nem feltétlenül helyezkedik el a gén–fenotípus útvonalon (pl. a vér karboxihemoglobin koncentrációja szén-monoxid mérgezés során) (Lenzenweger, 2013a, Lenzenweger, 2013b).

A nevezéktan vonatkozásában azonban az álláspontok több okból nem egységesek (Lenzenweger, 2013a, Lenzenweger, 2013b): 1. az intermedier fenotípus elnevezés a klasszikus biológiában a két szülő jellege közötti (köztes, közbenső) fenotípust (pl. a piros és fehér csodatölcsér keresztezéséből származó rózsaszín virágzatot), illetve a kodomináns öröklésmenetből származó fenotípust jelöli, 2. az endofenotípus definíciójától nem különíthető el egyértelműen az intermedier fenotípus meghatározása, és sok esetben szinonimaként használják a kutatók. Mindemellett azok a kutatócsoportok, akik az intermedier fenotípus megnevezést részesítik előnyben kiemelt jelentőséget tulajdonítanak annak, hogy a mért vonás közvetíti a genetikai hatást a vizsgált betegségre (mediációs modell) (Meyer-Lindenberg

& Weinberger, 2006, Preston & Weinberger, 2005), és genetikai háttere nem egyszerűbb, mint a vizsgált betegségé (más szóval maga is komplex fenotípus) (Flint et al., 2014). Más

vélemény szerint az intermedier fenotípus elnevezés csupán azt jelzi, hogy a mért vonás nem elégíti ki teljes mértékben az endofenotípus kritériumokat. Ilyenek például a terápiás hatékonyságot előrejelző fenotípusok, melyeknek állapotfüggőnek kell lenniük, hogy szerepüket betölthessék (Leuchter et al., 2014).

Az intermedier fenotípus elnevezés félreérthetősége és a depresszióval kapcsolatba hozható, mérhető vonásokra vonatkozó jelenlegi ismereteink alapján a dolgozat további részében az endofenotípus elnevezést alkalmazom, szem előtt tartva, hogy bár az endofenotípus koncepció jól definiált és a pszichiátriai kutatásban széles körben elfogadott, a rendelkezésre álló pszichiátriai endofenotípusok nem felelnek meg teljes mértékben az eredeti kritériumoknak.