Az amygdala szerepe a depresszióban

A depresszióban szintén sokat tanulmányozott képalkotó endofenotípus az amygdala-aktiváció mértéke negatív érzelmek feldolgozása során (Meyer-Lindenberg & Weinberger, 2006, Savitz & Drevets, 2009). Az amygdala fontos szerepet játszik a szervezetet fenyegető ingerek monitorozásában (Harmer et al., 2009a). Különösen fontos szerepe van a különböző érzelmeket mutató arcok felismerésében, a negatív érzelmi információk feldolgozásában, az érzelmi töltetű ismeretek tanulásában, és a memória érzelmi torzításának kialakulásában (Elliott et al., 2011).

Depressziós betegekben fokozott amygdala-aktivációt észleltek nyugalomban, valamint szomorúságot és félelmet mutató arcok nézésekor, mely remisszióban is észlelhető volt (Hasler et al., 2004, Savitz & Drevets, 2009, Stuhrmann et al., 2011). Hasonlóan a depresszióban észleltekhez, a depresszió szempontjából magas családi rizikójú, de depresszióban soha nem szenvedett fiatalok és felnőttek szintén fokozott limbikus, elsősorban amygdala-aktivációval reagálnak a negatív érzelmek feldolgozására. Mindez jelzi, hogy már a betegség tüneteinek kialakulása előtt a negatív érzelmi torzításra jellegzetes agyi információfeldolgozás jellemző ezekre a személyekre (Gotlib et al., 2014, Stuhrmann et al., 2011).

Genetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy az amygdala fokozott aktivációja, illetve az amygdala kapcsolata a cinguláris-prefrontális kéreggel genetikailag meghatározott, melyet elsősorban a szerotonerg gének szabályoznak (Meyer-Lindenberg & Weinberger, 2006, Murphy et al., 2013). Például Hariri és munkatársai (Hariri et al., 2002) kimutatták, hogy a szerotonintranszporter gén (SLC6A4) hosszúság polimorfizmusának (5HTTLPR) S allélját hordozó személyek fokozott amygdala-aktivációval reagáltak félelmet mutató arcok nézésekor az LL genotípusúakkal szemben (Hariri et al., 2002). További vizsgálatok szerint az S allélt hordozók amygdalája szorosabb kapcsolatot mutat a ventromediális prefrontális kéreggel, míg gyengébb kapcsolatot a szubgenuális cinguláris kéreggel averzív vagy félelmet mutató képek nézésekor. Ezek az eltérések a limbikus rendszer elégtelen felülről-lefelé irányuló kérgi gátlása révén hozzájárulhatnak a depresszió kialakulásához (Heinz et al., 2005, Pezawas et al., 2005).

Ugyanakkor az antidepresszív kezelés hatékonyságának egyik legkorábbi markere az amygdala-aktiváció csökkenése negatív érzelmek feldolgozása során még egészségesekben is (Harmer et al., 2006). Ennek megfelelően depressziós betegek tartós antidepresszív kezelése számos agyterületen normalizálta a negatív érzelmekre jelentkező fokozott amygdala-aktivációt és a pozitív érzelmeket kísérő csökkent aktivitást (Édes et al., 2014, Harmer et al., 2009a). Tehát az amygdala aktivitása a depressziós állapot súlyosságával párhuzamosan is mutat eltéréseket.

3.3.3.1 Eredmények és következtetések

3.3.3.1.1 Akut citalopram-kezelés hatása az amygdala aktivációra érzelemfeldolgozás során

A 7,5 mg i.v. adott citalopram injekció Arc érzelemfelismerés feladatra gyakorolt hatását vizsgálva a 14 tünetmentes depressziós és 12 kontroll személy képadatainak összehasonlítása során nem találtunk szignifikáns gyógyszerhatást, vagy gyógyszer x diagnózis interakciót az amygdalában a boldog-semleges és a szomorú-semleges arcok nézésekor (Anderson et al., 2011a). Ezzel szemben az akut citalopram-kezelés félelemteli-semleges arcok nézésekor szignifikánsan csökkentette az amygdala aktivitását diagnózistól függetlenül (gyógyszer hatás: jobb: MNI koordináták: x=32 y=0 z=-15, Z=2,81, amygdalára korrigált pFWE<0,05; bal: MNI koordináták: x=-21 y=-7 z=-15, Z=2,77 amygdalára korrigált pFWE<0,05; 24. ábra).

24. ábra Az akut citalopram-kezelés hatása félelemteli arcok nézése során a kétoldali amygdalában

Mindkét oldali amygdalában BOLD jel csökkenést okozott az akut citalopram-kezelés (félelemteli – semleges arcok nézése), melyet mind a kontroll csoportban, mind a

tünetmentes depressziósokban észleltünk.

Eredményeink alapján az akut SSRI hatás a félelemmel kapcsolatos információfeldolgozás csökkenéséhez vezet az amygdalában, mely eredményünk megerősíti a korábbi megfigyeléseket, és alátámasztja, hogy az amygdala-aktiváció csökkenése fenyegető érzelmi helyzetben a korai antidepresszív hatás potenciális képalkotó endofenotípusa (Harmer et al., 2009a, Harmer et al., 2006).

3.3.3.1.2 A szomorú arcok által kiváltott amygdala-aktivitás változása a depressziós tünetek és azok tartós citalopram kezelésének függvényében

A depresszió súlyosságának és a tartós (8 hétig tartó) citalopram kezelésnek (20-40 mg/nap) hatását vizsgáltuk az Arc érzelemfelismerés feladat által aktivált amygdalára depressziós epizódban lévő és egészséges személyek utánkövetéses vizsgálata során (REMEDI) Az eredményeket összehasonlítottuk a NewMood kutatás egészséges kontroll és tünetmentes depressziós betegeinek eredményeivel. Ezekből az elemzésekből kizártuk azokat a depressziós személyeket, akik szorongásos betegségben is szenvedtek (részletes módszertant lásd a 6.1.4 fejezetben).

25. ábra Az amygdala BOLD jel változás különbségei az egészséges önkéntesek, a tünetmentes depressziósok és a depressziós epizódban szenvedők között szomorú–

semleges arcok nézésekor

% BOLD Signal Change% BOLD Signal Change

z-Value

Szignifikáns ANOVA csoporthatás a szomorú – semleges arcok nézésekor mindkét oldali amygdalában (jobb: MNI koordináták: x=32 y=0 z=–15, Z=2,99, pFWE=0,02; bal: MNI koordináták: x=–28 y=0 z=–25, Z=2,81; pFWE =0,03). A grafikonok az átlagos BOLD jel

változást mutatják a csoportokban, a hibasávok a szórást jelölik.

A keresztmetszeti eredmények kombinált elemzése során szignifikáns interakciót mutattunk ki a különböző érzelmek és a depresszió súlyossága között (Arnone et al., 2012b).

Nevezetesen, post hoc tesztek igazolták, hogy az aktuális depressziós epizódban szenvedő személyek jobban aktiválták mindkét amygdalájukat a szomorú–semleges arcok nézésekor tünetmentes depressziósokkal (jobb: MNI koordináták: x=32 y=0 z=–15, Z=3,60, pFWE=0,002;

bal: MNI koordináták: x=–28 y=0 z=–25, Z=3,36; pFWE =0,006) ,és egészséges önkéntesekkel (jobb: MNI koordináták: x=21 y=0 z=–20, Z=2,83, pFWE=0.03; bal: MNI koordináták: x=–28 y=0 z=–25, Z=2,73; pFWE =0,03; 25. ábra) összehasonlítva. A boldog vagy félelemteli arcok nézésekor nem volt szignifikáns különbség a csoportok között.

A 8 hetes után követés során megismételt fMRI vizsgálat kimutatta, hogy a különböző érzelmeket ábrázoló arcok nézésekor az amygdala-aktiváció nem változott az egészségesekben az első vizsgálathoz képest, míg a szomorú arcok gyengébben aktiválták a citaloprammal kezelt depressziósok amygdaláját (14. táblázat). Ez a hatás szignifikáns volt a klinikai remissziót mutató depressziósokban (n=23) és kisebb mértékben a teljes betegcsoportban is (2 személy a vérvizsgálat szerint nem szedte a citalopramot, 5 személy javult, de nem került remisszióba). Érdekes módon azonban az amygdala-aktiváció csökkenése nem korrelált szignifikánsan a depressziós tünetek vagy a szorongásos tünetek csökkenésével. A félelemteli arcok nézésekor nem találtunk szignifikáns hatást egyik csoportban sem.

14. táblázat Az utánkövetéses vizsgálat során szignifikánsan csökkent amygdala-aktiváció a szomorú–semleges arcok nézésekor a depressziós epizódban szenvedő önkéntesekben

Contrast Sad-Neutral R/L p(FWE) MNI (x y z in mm) z-score All Repeaters (N=30)

Currently depressed (V1-V2)

R 0.028 32 -4 -20 2.87 L 0.054 -28 0 -25 2.61 Remitted (N=23)

Full remitters currently depressed (V1-V2)

R 0.003 32 -4 -20 3.59 L 0.018 -28 0 -25 3.03 További post hoc elemzés kimutatta, hogy a tünetmentes, tartósan remisszióban lévő depressziós személyek fokozottan aktiválják a jobb amygdalájukat (MNI koordináták: x=32 y=0 z=–30, pFWE<0,05) a boldog–semleges arcok nézésekor a citalopram kezelés mellett remisszióba került személyekkel összehasonlítva (második vizsgálat). A szomorú vagy félelemteli arcok nézésekor nem volt szignifikáns különbség a két csoportban.

Összefoglalva, míg az akut SSRI kezelés egészségesekben és tünetmentes depressziósokban egyaránt csökkenti a félelemteli arcok okozta aktivációt, addig a depressziós epizódra a szomorú arcok által fokozott amygdala-aktiváció jellemző, melyet normalizál a 8 hetes citalopram kezelés remisszióba kerülő betegekben. A depressziós epizód

alatt nem láttunk a félelemteli arcok nézésekor szignifikánsan fokozott amygdala-aktivációt, mely felveti, hogy a fokozott amygdala-aktiváció a félelemteli arcok nézésekor inkább a szorongásra jellemző endofenotípus. A tartós remisszióban lévő depressziósok amygdala-aktivitása nem tér el az egészségesekétől egyik érzelem esetén sem, azonban a boldog arcok nézésekor fokozottan aktiválják a jobb amygdalát a gyógyszeres kezelés hatására remisszióba került depressziósokhoz képest, mely a tartós remisszió endofenotípusa lehet.

Fontos azonban kiemelni, hogy bár kandidáns gén vizsgálatok alapján az amygdala-aktiváció az érzelem feldolgozás során genetikailag meghatározott, az amygdalára kifejtett antidepresszív hatás genetikai háttere szisztematikus család, iker és megfelelő elemszámú eset – kontroll vizsgálatok hiányában nem ismert.