Az allergiás megbetegedések kialakulásának patomechanizmusa

1.1.4. Az allergiás megbetegedések kialakulásának patomechanizmusa 1.1.4.1. Az adaptív immunrendszer működése

Az allergiás betegségek patomechanizmusának könnyebb megértése érdekében első lépésben az adaptív immunrendszer normál működését szemléltetem az 2. ábra segítségével.

2. ábra: Az antigén prezentáció, CD4+ T sejtek aktivációjának és Th sejtekké történő differenciálódásának folyamata. Forrás: Alexandre-Silva et al 2018.

Az adaptív immunrendszer aktiválódásának első lépése az antigénnel (rendszerint fehérjék, esetleg szénhidrátok) való találkozás, mely történhet táplálkozás útján, inhalatív módon, a bőrön keresztül, vagy a felszíni nyálkahártyákon megtapadva. A degradálódott antigéneket az antigén prezentáló sejtek (makrofágok, CD1+ dendritikus sejtek, B limfociták, epitheliális sejtek) felszínén expresszálódó mintázat felismerő receptorok, toll-like receptorok (TLR) segítségével felismerik és a peptid fragmentumokat MHC-II molekulák segítségével felszínükön prezentálják. Az antigén prezentáló sejtek a regionális nyirokcsomókba migrálnak, ahol a CD4+ natív T sejtek receptoraikkal felismerik a peptid-MHC-II komplexumot. Ezen kapcsolódás, továbbá a két sejt típus koreceptorainak stimulációja és citokinek hatására a natív T sejtek TH1, TH2, Treg, TH17 és TH22 sejtekké differenciálódnak (2. ábra). A TH1 sejtek

12

szabályozása a T-bet transzkripciós faktor és IL-12 által történik, a sejtek IFN-ℽ-t termelnek és az intra- és extracelluláris patogének elleni immunválaszért felelnek. A TH2 sejteket a GATA3 transzkripciós faktor és 4 szabályozza, az általuk termelt IL-4 és IL-13 hatására a B sejtek IgE típusú antitest-termelő plazmasejtekké differenciálódnak. Az allergénekkel és parazitákkal szembeni immunválaszért felelnek.

A Treg sejtek a Foxp3 transzkripciós faktor, IL-2 és TGF-β szabályozása alatt állnak, nagy mennyiségben termelnek IL-10 citokint, elsődleges szerepük az autoimmun betegségek megelőzésében van az autoreaktív sejtek eliminálásával. A TH17 sejtek aktiválódásáért a RORγT transzkripciós faktor felel, differenciálódásában az IL-6 és TGF-β a meghatározó, a TH22 az AHR transzkripciós faktor és TGF-β szabályozása alatt áll.

1.1.4.2. Az allergiás betegségek patomechanizmusa

Az allergiás betegségek kialakulásának hátterében a natív CD4+T sejtek TH2 irányba történő differenciálódás útvonala dominál. A TH1 fenotípusról TH2 fenotípusú immunválaszra való váltás az allergiás szenzibilizáció döntő korai eseménye, mely kulcsfontosságú a későbbi allergiás betegségek kialakulásában. Az allergiás gyulladás két fő TH2 sejt közvetített útvonalból származik. Az egyik útvonal az IL-4 és IL-13 termelése, mely a B sejtek izotípus váltását és IgE termelő plazmasejtekké differenciálódását eredményezi, a másik útvonal az eozinofil növekedési faktor és IL-5 termelése. A B limfociták izotípus váltásához két szignál szükséges: első körben az IL-4 vagy IL-13 stimulálja a Ce lókusz helyén a transzkripciót, ahol az IgE molekulák nehézláncának konstans régióját kódoló exonok vannak. A második szignál a B sejtek felszínén lévő CD40 és a T sejt felszínen lévő CD40 ligand interakciója során keletkezik. Az IL-4 és IL-13 elősegíti továbbá az endothel sejtek felszínén a vaszkuláris sejt adhéziós molekula 1 (VCAM-1) kifejeződését, így a gyulladásos sejtek adhézióját és migrációját a gyulladásos terület belsejébe. A plazmasejtek által termelt allergén-specifikus IgE a vérkeringés útján eljut a különböző szövetekhez, a bőrbe, a légúti és gasztrointestinális traktus epiteliális rétegébe. Az IgE a nagy affinitású Fc (Fc-epsilon-RI) receptorokhoz kapcsolódik, mely szöveti hízósejteken, keringő basofil sejteken expresszálódik. Ismételt specifikus allergén expozíció a sejtfelszínhez kötött IgE molekulák keresztkötését hozza létre, mely a hízósejtek, bazofilek aktiválódásához és

13

nagymennyiségű, a sejtek granulumaiban preformáltan jelen lévő, valamint a sejtekben újonnan szintetizálódó gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin, prosztaglandin, leukotriének, trombocita-aktiváló faktor, neutrofil és eozinofil kemotaktikus faktorok) felszabadulásához vezet, tipikus allergiás tünetek kialakulását eredményezve (3. ábra).

3. ábra: A szenzibilizáció, allergén-specifikus IgE termelődés kialakulásának folyamata az első allergén ingert követően, majd ismételt antigén expozíció során felamplifikálódó folyamat révén létrejövő degranuláció után kialakul a gyulladásos reakció. Forrás: Falus 2009.

A hízósejtekből és bazofilekből felszabaduló hisztamin hatására fokozódó mirigyszekréció és posztkapilláris venulák területén létrejövő vazodilatáció hatására az orrjáratokban orrdugulás jön létre, a megnövekedett vaszkuláris permeabilitás szöveti ödémához vezet, míg a szenzoros idegvégek stimulációja viszketést és tüsszögést idéz elő. A sejtfelszínen létrejövő IgE molekulák keresztkötésének hatására aktiválódik a foszfolipáz A2, mely a sejtmembránból arachidonsav felszabadulását eredményezi. A hízósejtekben az arachidonsav metabolizmusa a ciklooxigenáz útvonalon keresztül prosztaglandinok és tromboxán, a lipoxigenáz útvonalon keresztül leukotriének képződéséhez vezet. A prosztaglandin D2 a hízósejtekben szintetizálódik, bazofilekben nem, és az orrdugulás kialakulásában kutatási eredmények alapján sokkal nagyobb szerepe van, mint a hisztaminnak. Az allergén expozíciótól számítva másodperceken, perceken belül megindul az allergiás válaszreakció, mely csúcsát körülbelül 15-30 perc alatt éri el. A korai válaszreakcióban a hízósejtek és az általuk termelt hisztamin,

14

triptáz és prosztaglandin D2 játsszák a fő szerepet. 30 perc elteltével a prosztaglandin D2 és a hisztamin szintek visszacsökkennek az alapszintre. A szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegek közel 50%-ában fejlődik ki késői fázisú allergiás reakció, mely csúcspontját az allergén expozíciót követően 6-12 óra múlva éri el. Ez a másodlagos gyulladásos válasz a betegség krónikussá válását jelezheti. Ebben a későbbi fázisban a tünetek ismét megjelennek a hízósejt-mediátorok felszabadulásának második fázisa következtében, ami a citokin termelés maximumát jelenti. A késői fázisú allergiás reakcióban a prosztaglandin D2-t kivéve ugyanazon mediátorok vesznek részt, mint az azonnali típusúban (deShazo et al 2017).