ββββ -Laktám szintézisek etil-diazoacetát iminek jelenlétében megvalósított kobalt-katalizált karbonilezésével

Az elızı alfejezetekben bemutattam, hogy az etil-diazoacetát etanol jelenlétében szá-mos kobalt-karbonil komplex katalizáló hatására az in situ képzıdı etoxikarbonil-ketén inter-medieren keresztül kiváló hozamokkal dietil-malonáttá alakítható (például a 2.4, a 2.8 és a 2.10 sémák szerinti katalitikus ciklusokban). β-Laktámokat a legegyszerőbb ketének és iminek reak-ciójával (Staudinger reakció) elıállítani. Mivel az etoxikarbonil-ketén extrém reakciókészsége miatt nem izolálható, ezért az ilyen építıelemet tartalmazó β-laktámok csak más, valószínüleg bonyolultabb, esetleg többlépéses szintézisekkel állíthatók elı.

További munkám arra irányult, hogy megvizsgáljam a dietil-malonát elıállítására be-vált etil-diazoacetát karbonilezı kobalt-karbonil katalizátorok vajon alkalmasak-e a β-laktámok egyszerő egy reakció edényben megvalósítható katalitikus elıállítására.

A munka gerincét az oktakarbonil-dikobalt katalizátor prekurzorral és N-terc-butil-benzaldiminnel végzett részletes CO nyomás alatti vizsgálatok képezik. Kitekintésként meg-vizsgáltam néhány más imin reakcióját is a legjobbnak bizonyult reakciókörülménynél, vala-mint néhány esetben demonstráltam, hogy foszfánokkal módosított kobalt-karbonil katalizáto-rokkal akár közönséges körülmények között (légköri szén-monoxid nyomáson, szobahı mérsék-let körül) egyszerő laboratóriumi üvegeszközökben is megvalósítható ez a fajta szintézis.

2.2.1. Az N-terc-butil-transz- αααα -etoxikarbonil- ββββ -fenil- ββββ -laktám katalitikus szintézise etil-diazoacetátból Co

2

(CO)

8

katalizátor prekurzorral

Azt tapasztaltam, hogy ekvimoláris mennyiségő etil-diazoacetát (EDA) és N-terc-butil-benzaldimin (BTB) metilén-kloridos oldatában szobahımérsékleten 75 bar CO nyomáson kata-litikus mennyiségő oktakarbonil-dikobalt jelenlétében mennyiségi infravörös és gázkromatog-ráfiás vizsgálat alapján <95 %-os hozammal N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) képzıdik (2.26 reakció).

EtO₂CCHNN₂ + CO +

5 mol% Co2(CO)8

25 °C; 75 bar; 24 ó

+ N₂ PhCH=N^tBu

N Ph

O EtO₂C

tBu

(2.26)

N-ter c-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám

TBL BTB

A reakcióelegyrıl a 2.22 ábrán látható - 2200 és 1600 cm⁻¹ tartományban készült - inravörös spektrumban a TBL termék képzıdése jól követhetı az 1756 és 1728 cm⁻¹ hullám-számoknál jelentkezı jellemzı abszorpciós sávjai alapján. Az infravörös spektrumban felis-merhetıek az átalakulatlan N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jellemzı sávjai 1640, ill. 1580 cm⁻¹-nél, valamint a kiindulási etil-diazoacetátra jellemzı 2114 cm⁻¹ hullámszámú sáv. Ezen kívül kis intenzitással megjelennek az oktakarbonil-dikobaltra jellemzı 2071, 2040 és 2021 cm⁻¹-hullámszámú elnyelési sávok is. Nyomnyi mennyiségben felismerhetı még 2144 cm⁻¹-nél az EtO2CCH=C=O és EtO2CCHN2 reakciójában keletkezı EtO2CCH2C(=O)C(N2)CO2Et egyik jellemzı sávja [45].

A reakcióelegybıl oszlopkromatográfiás elválasztással kapott frakciók vákuum-bepárlásával, majd n-pentánban való átkristályosítással fehér kristályos terméket nyertem, amelynek olvadáspontja 82°C. Az így izolált termék moláris abszorbancia megállapítását szol-gáló infravörös spektruma a 2.23 ábrán látható.

2.22 ábra. Etil-diazoacetát (EDA) és N-terc-butil-benzaldimin (BTB) 75 bar CO nyomáson, szobahımérsékleten 5 mol% Co2(CO)8 katalizátort tartalmazó reakcióelegyének 24 óra reakció-idı után készült IR spektruma

2.23 ábra. A 0.05 mol/dm³ koncentrációjú N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) metilén-kloridos oldatának infravörös spektruma. A katalitikus kísérletek reakcióelegye-ibıl a TBL mennyiségi meghatározása az infravörös spektrumban jelentkezı jellegzetes ν(C=O) elnyelések intenzitása alapján (εM (1756 cm⁻¹) = 1295 cm²/mmol, és εM (1728 cm⁻¹) = 645 cm²/mmol) történt

Az irodalomban Zhang és munkatársai azt írták le, hogy a transz izomer (α-etoxikarbonil, β-fenil) szobahımérsékleten színtelen olaj [113]. Bár a CDCl3-ban felvett ¹ H-NMR spektrum (2.24 ábra) egyértelmően igazolja, hogy a transz izomer képzıdött (JHH = 2.2 Hz transz metin protonok), röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is alátámasztottam, hogy az izo-lált β-laktám valóban transz szerkezetet mutat (2.25 ábra).

2.24 ábra. Az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) ¹H NMR spektrum részlete CDCl₃-os oldatban

2.25 ábra. Az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) röntgen-diffrakciós szerkezete ORTEP ábrázolásban. Jellemzı torziós szög: C13-N1-C1-O1: 4.2 ° és jellemzı kö-téstávolság N1-C1: 1.350(2) Å

A legérdekesebb szerkezeti felismerés az, hogy a C13-N1-C1-O1 közti torziós szög igen kicsi (4.2°), amelybıl arra lehet következtetni, hogy a β-laktámban lévı nitrogén atom inkább sp² mint sp³ hibridizációjú. Emiatt erıs átfedés figyelhetı meg N1 és C1 között, amely az N1-C1 közt megfigyelt kis kötéstávolságban is megnyilvánul (1.350(2) Å). Az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β−laktám számított szerkezetének H3-C3-C2-H2 diéderes szög értéke:

137.5°. A számított csatolási állandó: 2.28 Hz, amely jó egyezést mutat a kísérleti értékkel (JHH

= 2.2 Hz). A Karplus-egyenletbıl számítható diéderes szög érték 120.7°, az elméletileg megha-tározott értékkel jó egyezést mutat.

A Co₂(CO)₈-katalizált etil-diazoacetát (EDA) karbonilezési reakcióját N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jelenlétében 10°C-on 50 CO nyomáson vizsgáltam különbözı reakció idıkkel. A képzıdı TBL mennyiségét ábrázolva az idı függvényében látható (2.26 ábra), hogy a karbonilezési reakció egy rövid indukciós periódust (30 perc) követıen indul be. Az 1-3 óra reakcióidı között felvett pontok ábrázolásával meghatároztam a TBL-képzıdés kezdeti sebes-ségét, amely rTBL (1h-3h; 10 °C; P(CO) = 50 bar) = 0.47×10⁻⁵ mol/dm³ s értéknek adódott.

(% ) T BL hoza m

reakció idõ (óra ) 5

1 2 3

10 15

+

+

+

+

+

+

2.26 ábra. A képzıdı N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) mennyiségé-nek (%) ábrázolása az idı függvényében etil-diazoacetát (EDA) Co₂(CO)₈-katalizált karbonilezési reakciójában N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jelenlétében 10°C-on 50 bar CO nyomáson. Kiindulási koncentrációk: [Co2(CO)8]0 = 0.025 mol/dm³ és [EDA]0 = [BTB]0 = 0.25 mol/dm³

Annak érdekében, hogy további információt nyerjek a reakció mechanizmusát illetıen, megvizsgáltam, hogy milyen hatással van a Co₂(CO)₈ az EDA és a BTB, valamint a CO kon-centrációjának megváltoztatása a reakcióban képzıdı TBL képzıdésének mennyiségére. EDA és BTB reakcióját Co2(CO)8 jelenlétében 10°C-on 50 bar CO nyomáson 3 órás reakcióidıkkel hajtottam végre különbözı kezdeti koncentrációk alkalmazásával. A kísérlet sorozat eredmé-nyeit a 2.13 táblázatban foglaltam össze.

2.13 táblázat. A képzıdı N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) %-os mennyisége az etil-diazoacetát (EDA) 10°C-on 50 CO nyomáson 3 órás reakcióidıkkel megva-lósított Co2(CO)8-katalizált karbonilezési reakciójában N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jelen-létében különbözı kiindulási koncentrációk esetén

Sorszám [Co2(CO)8]0 [EDA]0 [BTB]0 TBL^[a]

(mol/dm³) (mol/dm³) (mol/dm³) (%)

1 0.003 0.25 0.25 2.4

2 0.006 0.25 0.25 4.3

3 0.013 0.25 0.25 10.8

4 0.025 0.25 0.25 19.7

5 0.050 0.25 0.25 25.0

6 0.025 0.13 0.25 3.0

7 0.025 0.25 0.25 16.6

8 0.025 0.50 0.25 37.9

9 0.025 0.75 0.25 52.1

10 0.025 0.25 0.12 15.2

11 0.025 0.25 0.25 16.6

12 0.025 0.25 0.50 16.1

[a] Mennyiségi infravörös spektroszkópiával meghatározva

A 2.13 táblázat adatiból látható, hogy a reakció a Co₂(CO)₈-ra és EDA-ra nézve gyakor-latilag elsı rendet mutat és független a kiindulási N-terc-butil-benzaldimin (BTB) koncentráci-ójától.

A szén-monoxid nyomás TBL-képzıdésre gyakorolt hatását 10°C-on 3 órás reakció-idıkkel megvalósított reakciókban vizsgáltam különbözı szén-monoxid nyomásokon (1 és 170 bar CO között) a következı kiindulási koncentrációkat alkalmazva: [EDA]0 = [BTB]0 = 0.50 mol/dm³ and [Co2(CO)8]0 = 0.025 mol/dm³. A kísérletsorozat eredményeit a 2.27 ábrán szem-léltetve mutatom be.

5 10 15 20

50 10 0 15 0 P (C O ) (b ar)

(% )

+ +

+ + +

+ +

+ + + +

T B L h o zam

2.27 ábra. A CO nyomás hatása az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) képzıdésére. Kísérleti körülmények: [EDA]₀ = [BTB]₀ = 0.50 mol/dm³ és [Co₂(CO)₈]₀ = 0.025 mol/dm³; reakcióidı 3 óra; 10°C

A különbözı CO nyomáson mért kísérletek adataiból a 2.27 ábrán látható, hogy a TBL képzıdés 85 bar CO nyomás körül mutat maximumot, elıtte pedig 10 és 75 bar CO nyomás között gyakorlatilag lineáris a CO-függés. A maximum elérése után a szén-monoxid nyomás növelése kissé negatív hatással van a TBL képzıdésére.

A reakcióelegy 3 óra után felvett infravörös spektruma szerint három különbözı kobalt-komplex van jelen a reakcióelegyben: Co₂(CO)₈, Co₂(CO)₇(CHCO₂Et) (1), és Co2(CO)6(CHCO2Et)2 (2) komplex, amelyet az infravörös spektrumban a rájuk jellemzı elnye-lési sávjaik alapján állapítottam meg, melyek rendre 2021, 2070, illetve 2080 cm⁻¹ hullámszá-moknál jelentkeznek. Arányuk a kísérletekben alkalmazott CO nyomástól függ a következı -képpen:

1 bar CO nyomáson a 2 komplex jelenléte dominál a reakcióelegyben >90%, az 1 komplex csak kevesebb, mint 10%-ban van jelen ilyen reakciókörülmények között.

50 bar CO nyomáson a komplexek összetétele teljesen megváltozik: a 2 komplex meny-nyisége kevesebb, mint 2%, míg az 1 komplex 80%-ban van jelen és a Co₂(CO)₈ mennyisége

<20%.

150 bar CO nyomáson a kobalt több mint 90%-a Co₂(CO)₈ formájában van jelen, a ma-radék 10% pedig 1 komplex. Ezért a TBL képzıdése a reakciókörülményektıl függıen a 2.11 séma szerint kétféle ciklusban játszódhat le, mivel az intermedier etoxikarbonil-ketén az 1 és 2 komplexekbıl egyaránt képzıdhet.

N₂

Az etil-diazoacetát N-terc-butil-benzaldimin (PhCH=N^tBu) jelenlétében megvalósított kobalt-katalizált karbonilezésének feltételezett mechanizmusa

Korábbi méréseinkkel [106] és újabb részletes reakciókinetikai vizsgálatainkkal [104]

megállapítottuk, hogy a 2 komplex 66-szor reakcióképesebb szén-monoxiddal szemben, mint az 1 komplex. A sebességi állandók számértékeit a 2.4 sémában tüntettem fel. Ezt a reakció-készségben tapasztalt különbséget és a reakcióelegy komplexeinek infravörös spektrumokból megállapított összetételét alapul véve következtethetı, hogy a TBL termék nagy szén-monoxid

lusban képzıdik. Továbbá a TBL képzıdés kísérletileg megállapított CO-függése alapján felté-telezhetı, hogy kis CO nyomáson az intermedier 2 komplex és szén-monoxid reakciója, míg nagy nyomáson az intermedier 1 komplex képzıdése a katalízis szők keresztmetszete.

Megvizsgáltam, hogy mi történik 100 bar CO nyomáson 10°C-on az 1 komplex BTB je-lenlétében zajló reakciójában. Ekvimoláris mennyiségő 1 komplex és BTB esetében a reakció-elegy infravörös spektruma alapján mértem az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) képzıdését különbözı reakcióidıkkel megvalósított kísérletekben. A kísérletso-rozat eredményeit a 2.28 ábrán szemléltetve mutatom be. Meglepetésemre a képzıdı TBL mennyiségét ábrázolva az idı függvényében itt is azt tapasztaltam, mint a Co2(CO)8-katalizált β-laktám szintézis esetén, hogy a reakció egy rövid indukciós periódust (60 perc) követıen indul be. Az 1-5 óra reakcióidı között felvett pontok ábrázolásával meghatároztam a TBL-képzıdés kezdeti sebességét, amely rTBL (1h-5h; 10 °C; P(CO) = 100 bar) = 0.075×10⁻⁵ mol/dm³ s értéknek adódott.

0 2 4 6 8 10 12 14 16

0 1 2 3 4 5 6

reakcióidı (óra)

TBL (%)

2.28 ábra. A képzıdı N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) mennyiségé-nek (%) ábrázolása az idı függvényében a Co2(CO)7(CHCO2Et) (1) komplex karbonilezési reakciójában N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jelenlétében 10°C-on 100 bar CO nyomáson.

Kiindulási koncentrációk: [Co₂(CO)₇(CHCO₂Et)]₀ = [BTB]₀ = 0.077 mol/dm³

Azt tapasztaltam, hogy nemcsak az N-terc-butil-benzaldimin PhCH=N^tBu (BTB), ha-nem más szubsztituált iminek PhCH=NR (R = Me és CH₂Ph) is alkalmasak arra, hogy [2+2]

cikloaddíciós reakcióban reagáljanak az in situ elıállított keténnel β-laktám képzıdése közben (2.27 és 2.28 reakciók).

(2.27)

EtO₂CCH=C=O + PhCH=NCH₂Ph

N Ph

O EtO₂C

CH₂Ph

(2.28)

EtO₂CCH=C=O + PhCH=NMe

N Ph

O EtO₂C

Me

Benzofenon-imin Ph₂C=NH esetében azonban nem a várt β-laktám képzıdött, hanem N−H savas karaktere miatt etoxikarbonil-keténnel való reakciójában közel 100%-os hozammal a megfelelı malonészter származékot, etil-3-(difenil-metilén-amino)-3-oxo-propanoátot (EtO₂CCH₂C(=O)N=CPh₂) izoláltam (2.29 reakció).

(2.29) EtO₂CCH=C=O + Ph₂C=NH EtO₂CCH₂C(=O)N=CPh₂

Azon célból, hogy megértsük a TBL hányad része képzıdik a 2.11 séma szerint az egyik, illetve a másik ciklusban, különbözı körülmények között megvalósított további részletes kinetikai vizsgálatokra van még szükség.

2.2.2. Az N-terc-butil-transz- αααα -etoxikarbonil- ββββ -fenil- ββββ -laktám szintézise etil-diazoacetátból trifenil-foszfánnal módosított kobalt katalizátor jelen-létében

A 2.7 és 2.12 táblázatokban bemutattam, hogy a trifenil-foszfánt tartalmazó különféle kobalt komplexek, többek között a Co₂(CO)₇(PPh₃), a Co₂(CO)₆(CHCO₂Et)(PPh₃) (3), és a [Co(CO)3(PPh3)2][Co(CO)4] etanol jelenlétében atmoszférikus nyomású szén-monoxid alatt is katalizálják az etil-diazoacetát (EDA) karbonilezését dietil-malonáttá. Megvizsgáltam, hogy az etanolt N-terc-butil-benzaldiminnel (BTB) helyettesítve, vajon képzıdik-e az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL). A 2.14 táblázatba foglalt eredmények azt mu-tatják, hogy a vizsgált komplexek az alkalmazott enyhe reakciókörülmények között katalizálják a TBL képzıdését. Figyelemre méltó az, hogy a difenil-foszfanált sztirol polimerrel készült heterogenizált kobalt komplex is hasonló aktivitást mutat, amely megnyithatja a gyakorlati al-kalmazás útját.

2.14 táblázat. Az N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-fenil-β-laktám (TBL) képzıdésének kezdeti sebessége (rTBL) és a számított látszólagos sebességi állandó (klátsz = rTBL/[Kat]0) etil-diazoacetát (EDA) foszfán-módosított kobalt katalizátorokkal végzett karbonilezésénél N-terc-butil-benzaldimin (BTB) jelenlétében atmoszférikus nyomású szén-monoxid alatt metilén-kloridos oldatban 10°C-on. [EDA]0 = [BTB]0 = 0.25 mol/dm³ analóg PPh3-szubsztituált komplexek sáv-intenzitásait alapul véve

[h] [BTB]0 = [EDA]0 = 0.125 mol/dm³

[i] 366 nm hullámhossznál besugározva szobahımérsékleten

A [Co(CO)₃(PPh₃)₂][Co(CO)₄] komplex sóval végzett kísérletekben különbözı hosszú-ságú indukciós idık után indult meg a TBL képzıdése. A kísérlet egész idıtartama alatt a reak-cióelegy infravörös spektrumában a komplex só jellemzı elnyelési sávjain (2010 és 1889 cm⁻¹) kívül más fajta kobalt-karbonil jelenlétére utaló sáv nem jelentkezett. A komplex só koncentrá-ciója a kísérlet alatt változatlan maradt. A reprodukálhatósághoz szükségesnek bizonyult a komplex sóval végzett kísérleteket alu-fóliával becsomagolt üvegreaktorban kivitelezni. Ha ezt nem tettem, valószínőleg a laboratóriumban változó erısségő szórt fény hatására több kísérlet-ben sok óra után sem indult el a reakció. A 2.7, 2.12, és 2.14 táblázatokban bemutatott eredmé-nyek csak egy ígéretes terület kezdeti feltáró elıkísérleteinek tekintendık. Az összefüggések megismerése szisztematikus további vizsgálatokat igényel.

In document β-laktámok kobalt-katalizált szintézisének és katalizátor komplexeinek vizsgálata (Pldal 77-90)