HOMOGÉNKATALITIKUS KARBONILEZÉSI REAKCIÓK VIZSGÁLATA NITROGÉNBÁZISOK JELENLÉTÉBEN
III. ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK
1. Elsőként alkalmaztam szubsztituált hidrazinokat mint nukleofil reakciópartnereket homogénkatalitikus aminokarbonilezés során. Megállapítottam, hogy az általam vizsgált szteránvázas vegyületek (17-jód-, ill. 17-bróm-alkenil-, 3-enol-triflát- és 3-aril-triflát-származékok) szelektíven, melléktermék képződése nélkül karbonilezhetőek mono- és diszubsztituált hidrazinok jelenlétében egyszerű Pd-foszfin katalizátor rendszer alkalmazásával. A reakció során új szteránvázas hidrazidok keletkeztek. A termékeket izoláltam és analitikai módszerekkel (NMR, IR, MS) azonosítottam.
2. A hidrazinokarbonilezési reakciókban összehasonlítottam a hidrazin reagensek reakciókészségét és a reakció regioszelektivitására gyakorolt befolyását. Azt tapasztaltam, hogy ezeket a kapcsolódó funkciós csoportok száma, valamint azok sztérikus és elektronikus paraméterei együttesen határozzák meg:
(a) N,N-diszubsztituált hidrazinok (N,N-difenil-, N,N-dimetil-hidrazin) kizárólag a nem szubsztituált nitrogénatomon acilezhetőek. A megállapítás jelentősége abban rejlik, hogy az irodalmi hivatkozások alapján tercier aminok Pd-katalizátorok jelenlétében szolgáltathatnak karbonsavamidokat. A diszubsztituált vegyületek kisebb reakciókészséget mutattak, mint a monoszubsztituált származékok.
(b) Negatív rezonancia effektussal rendelkező szubsztituensek (fenil-, acetil-, benzoilcsoport) csökkentik a nukleofil erőt, ezáltal a nem szubsztituált nitrogén vesz részt a katalitikus reakcióban. Tapasztalataim alapján az előbb említett funkciós csoportok jelenléte
eredményezi a vegyület kis reakciókészségét. A szubsztituens nagy térigénye a hatást erősíti.
(c) A kis méretű, elektronküldő metilcsoport növeli a szubsztituált nitrogénatom nukleofil erejét. Ennek következményeként kitűnő szelektivitást és nagy reakciókészséget figyeltem meg.
3. Megállapítottam, hogy a vizsgált szteránvázas kiindulási vegyületek reakciókészségét döntő mértékben a távozó csoport minősége határozza meg, a szteránváz egyéb funkciós csoportjai kevéssé befolyásolják.
4. Vizsgálataim szerint monoalkil-, illetve monoaril-hidrazin reakciópartnerek alkalmazásakor diacilezés nem játszódik le. Két szteránvázat tartalmazó diacil-vegyületet csak két egymást követő homogénkatalitikus karbonilezési folyamaton keresztül, a reagensek mennyiségének megfelelő megválasztásával sikerült szintetizálnom.
5. A hidrazinokarbonilezési reakcióval előállított (N’-acetil-karbohidrazid) és 17-(N’-benzoil-karbohidrazid)-szteroidok intramolekuláris gyűrűzárási reakciója foszforil-(tri)klorid jelenlétében jó konverzióval játszódik le. A képződött 2'-metil- és 2'-fenil-1',3',4'-oxa-diazol-származékokat tisztán kinyertem és spektroszkópiai eljárásokkal (NMR, IR, MS) azonosítottam.
6. Az előbbi eljárás analógiájára megkíséreltem kéntartalmú reagensek alkalmazásával a 17-(N’-acetil-karbohidrazid)-származékokból a megfelelő 1’,3’,4’-tia-diazol előállítását. A várt termék mellett, konkurens reakcióban 2’-metil-1’,3’,4’-oxa-diazol képződését tapasztaltam.
(a) Difoszfor-pentaszulfid reagens jelenlétében N-etil-pirrolidon és xilol oldószerek, illetve ecetsav és p-toluol-szulfonsav segédanyag alkalmazásával az 1',3',4'-tia-diazol képződésének aránya növelhető (25%, 30%), azonban a reakcióelegyben nagyobb mennyiségben az 1',3',4'-oxa-diazol termék van jelen.
(b) Lawesson reagens hatására oldószerben az 1',3',4'-tia-diazol termék aránya tovább javítható (54 %).
(c) Megállapítottam, hogy Lawesson-reagens hozzáadásával, olvadékfázisú reakcióban mikrohullámú energiaközlés hatására a reakcióidő töredékére csökkenthető, a kívánt termék aránya tovább növelhető (65 %).
N
7. Az eddigiekben is alkalmazott szteránvázas kiindulási vegyületeket palládium katalizált karbonilezési reakcióban reagáltattam O-szubsztituált hidroxil-amin-származékokkal (O-trimetil-szilil-, O-benzil-, O-metil-hidroxil-amin). Az eljárás alkalmas új szteránvázas hidroxamátok hatékony és szelektív előállítására. A szintetizált, várhatóan kedvező biológiai aktivitással rendelkező vegyületek szerkezetét analitikai módszerekkel (NMR, IR, MS) vizsgáltam.
8. Összehasonlítottam a kiindulási vegyületek és a reagensek reakciókészségét a fent ismertetett előállítási reakcióban:
(a) Az O-szubsztituált hidroxil-amin-származékok reakciókészségét a kapcsolódó funkciós csoportok sztérikus és elektronikus effektusai együttesen határozzák meg.
(b) A szteránvázas vegyületek reaktivitása a távozó csoport jellegétől függ.
X = I, OTf R = SiMe3, CH2Ph, Me
9. Vizsgáltam az N-szubsztituált hidroxil-aminok (N-acetil-, N-t-butil-, N-metil-hidroxil-amin) és a kiindulási szteroidok reakcióit az előzőekben alkalmazott katalitikus körülmények között. A folyamat során a hidroxil-aminok N-acil- és O-acil- származékai keletkeztek különböző arányban. Módszert dolgoztam ki kromatográfiás úton történő elválasztásukra. Az izolált vegyületeket spektroszkópiai eljárások segítségével (NMR, IR, MS) azonosítottam.
10. A szelektivitást és a reakciókészséget a reagens oldaláról a kapcsolódó funkciós csoport paraméterei (sztérikus, elektronikus) közösen határozzák meg:
(a) Elektronküldő, kis térigényű funkciós csoportot tartalmazó N-szubsztituált hidroxil-amin (N-metil-hidroxil-amin) esetében a hidroxámsav képződése a kedvezményezett.
(b) Negatív rezonancia és/vagy nagy sztérikus effektussal rendelkező szubsztituensek (benzoil, t-butilcsoport) jelenlétében az O-acil-származék keletkezik nagyobb mennyiségben.
11. A kiindulási anyagok reakciókészségének vizsgálata alapján állítható, hogy a "jó távozó csoporttal" rendelkező jódszármazékok a legreaktívabbak. A triflátok reaktivitása kisebb, a bromidok nem lépnek reakcióba.
12. Megállapítottam, hogy a szubsztrátum szerkezete is hatással van a karbonilezési reakció regioszelektivitására.
(a) A laktám-gyűrűt tartalmazó szteroidok reakcióiban nagyobb szelektivitással az O-acil termék képződését tapasztaltam, ami lényegesen különbözik a többi vizsgált kiindulási szteránvázas vegyület reakcióiban észlelt szelektivitási viszonyoktól.
(b) Bizonyítottam, hogy az eltérő szelektivitás oka nem egy másik vegyület karboxamidocsoportjának esetleges koordinációja, hanem feltételezhetően a különböző funkciós csoportokat tartalmazó szteránvázas vegyületekre jellemző "long-range"-effektus.
13. Az alkalmazott oldószernek szintén meghatározó szerepe van a keletkezett termékek arányában. Dimetil-formamid oldószerben a szteránváz jellegétől függően szelektíven képződik az N-acil vagy O-acil-származék, azonban toluol oldószer
alkalmazásával a termékarány kiegyenlítődik. Az oldószer megfelelő megválasztásával sikerült mind az N-acil, mind az O-acil terméket jó hozammal előállítanom.
14. Az N-metil-hidroxil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakciók szelektivitását tovább vizsgáltam. Az irodalomban tárgyalt klasszikus acilezési reakciókban tapasztaltakkal ellentétben, az a feltételezés kizárható a kísérletek alapján, hogy a szteroidok katalitikus reakciójában az O-acil-származék N-acil vegyületté alakul át.